細(xì)胞外基質(zhì)與腫瘤細(xì)胞侵蝕

1、細(xì)胞外基質(zhì)與腫瘤細(xì)胞侵蝕細(xì)胞外基質(zhì)與腫瘤細(xì)胞侵蝕王思遠(yuǎn) 3701140204細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)p細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc,ECM),是由動(dòng)物細(xì)胞合成并分泌到胞外、分布在細(xì)胞表面或細(xì)胞之間的大分子， 主要是一些多糖和蛋白， 或蛋白聚糖。這些物質(zhì)構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，支持并連接組織結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)組織的發(fā)生和細(xì)胞的生理活動(dòng)。細(xì)胞外基質(zhì)是動(dòng)物組織的一部分,不屬于任何細(xì)胞。它決定結(jié)締組織的特性，為細(xì)胞的生存及活動(dòng)提供適宜的場(chǎng)所，并通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)影響細(xì)胞的形狀、代謝、功能、遷移、增殖和分化。細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)p細(xì)胞外基質(zhì)的分類：細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白：如膠原、彈性蛋白等專一蛋白：

2、如纖維蛋白等蛋白聚糖細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)p細(xì)胞外基質(zhì)的生物作用：p1影響細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)與死亡p不同的細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)細(xì)胞增殖的影響不同。例如，成纖維細(xì)胞在纖粘連蛋白基質(zhì)上增殖加快，在層粘連蛋白基質(zhì)上增殖減慢；而上皮細(xì)胞對(duì)纖粘連蛋白及層粘連蛋白的增殖反應(yīng)則相反。腫瘤細(xì)胞的增殖喪失了定著依賴性，可在半懸浮狀態(tài)增殖。p2決定細(xì)胞的形狀p3控制細(xì)胞的分化細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)p4參與細(xì)胞的遷移p細(xì)胞外基質(zhì)可以控制細(xì)胞遷移的速度與方向，并為細(xì)胞遷移提供“腳手架”。例如，纖粘連蛋白可促進(jìn)成纖維細(xì)胞及角膜上皮細(xì)胞的遷移；層粘連蛋白可促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的遷移。細(xì)胞的趨化性與趨觸性遷移皆依賴于細(xì)胞外基質(zhì)。這在胚胎發(fā)育

3、及創(chuàng)傷愈合中具有重要意義。細(xì)胞的遷移依賴于細(xì)胞的粘附與細(xì)胞骨架的組裝。細(xì)胞粘附于一定的細(xì)胞外基質(zhì)時(shí)誘導(dǎo)粘著斑的形成，粘著斑是聯(lián)系細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞骨架“鉚釘”。腫瘤侵蝕腫瘤侵蝕p腫瘤細(xì)胞的侵蝕分為三階段p1.腫瘤細(xì)胞之間的解黏附和腫瘤細(xì)胞與ECM之間的黏附p2.ECM的降解:腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞分泌的蛋白水解酶 , 使腫瘤細(xì)胞周圍的 ECM發(fā)生降解p3.運(yùn)動(dòng):腫瘤細(xì)胞被生長(zhǎng)因子及趨化因子誘導(dǎo), 向縱深運(yùn)動(dòng)細(xì)胞之間的相互作用和黏著細(xì)胞之間的相互作用和黏著轉(zhuǎn)移過(guò)程中首先是細(xì)胞黏著特性的改變 ,細(xì)胞間黏著分子改變了腫瘤細(xì)胞和ECM以及間質(zhì)細(xì)胞之間的結(jié)合腫瘤微環(huán)境的調(diào)整以及腫瘤微環(huán)境的調(diào)整以及ECM的水解

4、的水解 腫瘤周圍微環(huán)境包括纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞及ECMp腫瘤細(xì)胞降解基質(zhì)蛋白是局部侵襲和轉(zhuǎn)移的必需步驟, 而降解的基質(zhì)蛋白對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖有幫助。腫瘤侵蝕腫瘤侵蝕p降解ECM和細(xì)胞之間黏著蛋白的酶主要有：p1.基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrixmetaloproteinase, MMP)p2.組織絲氨酸蛋白水解酶 , 包括尿激酶型纖溶酶原激活系統(tǒng) (urokinase-typeplasminogenacti-vatorsystem, u-PA)、纖溶酶 、凝血酶等p3.ADAM (adamalysin-relatedmembraneproteases)家族分子p4.骨形態(tài)發(fā)生蛋白1型金

5、屬蛋白酶 (BMP-1 - typemetaloproteinase)p5.乙酰肝素酶 (heparanase)p6.組織蛋白酶 (cathepsin)腫瘤侵蝕腫瘤侵蝕p 1.在腫瘤侵襲過(guò)程中, 腫瘤細(xì)胞首先與基底膜表面受體如纖連蛋白(FN)和層粘連蛋白 (LN)結(jié)合 ,然后分泌 MMP等降解酶或誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞分泌酶類, 降解基底膜和基質(zhì) ,最終腫瘤細(xì)胞沿基底膜缺損和基質(zhì)空隙向周圍生長(zhǎng)p2.尿激酶型纖溶酶原激活系統(tǒng)已經(jīng)證明在許多腫瘤中 , u-PA和它的調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與了腫瘤的轉(zhuǎn)移。 p3.乙酰肝素酶和硫酸乙酰肝素聚糖硫酸乙酰肝素聚糖(heparansulfateproteoglycan, HSPG

6、)是在機(jī)體中廣泛存在的生物大分子,在維持組織的屏障、維持 ECM及許多生物分子穩(wěn)定性中發(fā)揮作用。 它也是許多生物分子與細(xì)胞表面以及ECM結(jié)合的橋梁。乙酰肝素酶對(duì)硫酸乙酰肝素的剪切影響了組織的完整性和功能 ,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在變化的微環(huán)境中發(fā)生遷移p4.組織蛋白酶分布在腫瘤細(xì)胞外圍 ,且可以激活能夠降解 ECM 的尿激酶型纖溶酶原激活物、MMP等。因此認(rèn)為 組織蛋白酶 B在腫瘤細(xì)胞向深部組織浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處 轉(zhuǎn)移的過(guò)程中起重要作用腫瘤血管腫瘤血管 、淋巴管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移、淋巴管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移p侵襲和轉(zhuǎn)移雖然是惡性腫瘤最基本的特征,但脈管系統(tǒng)在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移方面有著重要的作用。血管生成血管生成p腫瘤血管生

7、成是指從已存在的血管床中產(chǎn)生出新生血管系統(tǒng) ,包括血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、繼續(xù)增 殖提供充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) ,受控于多種血管生 成因子。正常的血管生成被嚴(yán)格控制于某些暫定 的、特定的生理過(guò)程, 如生殖過(guò)程、發(fā)育過(guò)程和傷口 愈合過(guò)程,而持續(xù)的血管生成是某些病理改變?nèi)缒[ 瘤生長(zhǎng)的特性。事實(shí)上,血管生成不但是腫瘤生長(zhǎng) 所必需的,而且腫瘤細(xì)胞與新生血管系統(tǒng)的接觸還是導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原因。血管生成血管生成p腫瘤血管生成是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程 ,其主要步驟如下:p腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放出多種血管生成因子;p血管內(nèi)皮細(xì)胞 (EC)因血管生成因子的作用而出現(xiàn)形態(tài)改變, 包括各種細(xì)胞器數(shù)目和大小的增加以及偽足的出現(xiàn);pEC和

8、腫瘤細(xì)胞釋放蛋白酶以降解毛細(xì)血管基底膜和周圍ECM, 繼而引起 ECM重塑;pEC從毛細(xì)血管后微靜脈遷徙出來(lái)形成血管新芽;pEC增殖 ;p腫瘤微血管分化和成型。淋巴管生成淋巴管生成p淋巴管作為血管系統(tǒng)的補(bǔ)充, 形成了一個(gè)循環(huán) 網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng);淋巴管網(wǎng)由樹(shù)樣結(jié)構(gòu)的脈管構(gòu)成 , 它收 集組織液、代謝產(chǎn)物、從毛細(xì)血管中漏出的大分子 以及細(xì)胞成分, 并將其轉(zhuǎn)運(yùn)回血液循環(huán)。淋巴管不 但起著維持正常組織液的平衡和機(jī)體的免疫監(jiān)視 作用 ,而且為許多惡性腫瘤提供了轉(zhuǎn)移的通道。細(xì)胞黏著分子細(xì)胞黏著分子p1.鈣黏著蛋白家族(cadherins)p鈣黏著蛋白由多個(gè)家族成員組成,根據(jù)組織分 布的不同分為 E、P、N、V、M

9、等多種亞型 ,利用其胞外結(jié)構(gòu)序列來(lái)識(shí)別和介導(dǎo)同種細(xì)胞間的黏著反應(yīng)。 p2.整聯(lián)蛋白(integrins)家族p整聯(lián)蛋白及其家族在人體各組織中表達(dá) ,它介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)之間的反應(yīng), 參與細(xì)胞信號(hào)傳遞、細(xì)胞黏著、遷移 ,控制細(xì)胞分化、增殖以及凋亡等各種生理過(guò)程p3.免疫球蛋白大家族 (immunoglobulinsuperfamily)p免疫球蛋白大家族的 CAM 介導(dǎo)非離子依賴的同嗜性和異嗜性相互作用 ,同時(shí) 也是整聯(lián)蛋白及ECM蛋白的受體細(xì)胞黏著分子細(xì)胞黏著分子p4.選擇蛋白家族和透明質(zhì)酸受體家族p透明質(zhì)酸受體是一種多功能的細(xì)胞表面跨膜蛋白質(zhì), 主要與 ECM中的透明質(zhì)酸結(jié)合 ,也能

10、與膠原蛋白、層粘連 蛋白、纖連蛋白等結(jié)合,參與細(xì)胞和基質(zhì)的黏著。MMP促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制p1)蛋白酶作用使得腫瘤細(xì)胞周圍由基質(zhì)分 子如膠原、LN、FN等形成的物理屏障被破壞p2) MMP可以重塑細(xì)胞間黏附力, 以便腫瘤細(xì)胞向周圍生長(zhǎng)p3)MMP作用于基質(zhì)成分后 , 激發(fā)其他一些潛在的生物活動(dòng), 如 MMP-2分解 LN-5后可產(chǎn)生具催化作用的可溶性片段 ,參與腫瘤的免疫過(guò)程u-PApu-PA主要通過(guò)結(jié)合位于細(xì)胞表面的 u-PA受體發(fā)揮作用 ,兩者結(jié)合后, u-PA能夠水解剪切無(wú)活性的絲氨酸纖溶酶原,將其轉(zhuǎn)變成有活性的纖溶酶 ,纖溶酶能降解 ECM蛋白 ,包括纖連蛋白、 透明玻連蛋白 (vitronectin), 層粘連蛋白、纖維蛋 白、纖溶酶原激活膠原酶前體。 u-PA和纖溶酶還 能激活許多生長(zhǎng)因子前體分子 ,包括 SF/HGF、bF-GF、TGF-等乙酰肝素酶乙酰肝素酶p乙酰肝素酶是哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的 第一個(gè)能降解硫酸乙酰肝素分子的酶,主要表達(dá)于 腫瘤細(xì)胞和腫瘤病灶中, 并且與許多腫瘤的轉(zhuǎn)移表 型密切相關(guān) ,這些腫瘤包括前列腺癌、膽囊癌、胰腺 癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌等。乙酰肝素酶的另一個(gè)功能是促進(jìn)血管生成因子釋放進(jìn) ECM, 加速腫瘤內(nèi)血管的生成。無(wú)轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞株轉(zhuǎn)化 乙酰肝素酶后能獲得轉(zhuǎn)移能力 ,而抑制乙酰肝素酶的活性就能減少實(shí)