藥物化學(xué)人衛(wèi)版 第八章 抗生素

1、藥物化學(xué)藥物化學(xué)第八章抗生素第八章抗生素Antibiotics藥物化學(xué)藥物化學(xué)1 1、抗生素、抗生素定義定義 某些微生物的次生代謝產(chǎn)物或合成的某些微生物的次生代謝產(chǎn)物或合成的類類似物似物 在在小劑量的情況下能抑制微生物的生長(zhǎng)小劑量的情況下能抑制微生物的生長(zhǎng)和和存活存活 對(duì)對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用 . .藥物化學(xué)藥物化學(xué)抑制病原菌的生長(zhǎng)抑制病原菌的生長(zhǎng)用于治療細(xì)菌感染性疾病用于治療細(xì)菌感染性疾病具有抗腫瘤活性具有抗腫瘤活性用于腫瘤的化學(xué)治療用于腫瘤的化學(xué)治療免疫抑制和刺激植物生長(zhǎng)作用免疫抑制和刺激植物生長(zhǎng)作用抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、抗生素不僅用于醫(yī)療，

2、而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面畜牧和食品工業(yè)方面2、應(yīng)用、應(yīng)用藥物化學(xué)藥物化學(xué)3、抗生素、抗生素來源來源 生物合成（發(fā)酵）生物合成（發(fā)酵） 青霉素、紅霉素青霉素、紅霉素 化學(xué)全合成化學(xué)全合成 氯霉素氯霉素 半合成方法半合成方法 氨芐西林、羅紅霉素氨芐西林、羅紅霉素藥物化學(xué)藥物化學(xué)半合成抗生素半合成抗生素 通過結(jié)構(gòu)改造通過結(jié)構(gòu)改造增加穩(wěn)定性，降低毒副作用增加穩(wěn)定性，降低毒副作用擴(kuò)大抗菌譜，減少耐藥性擴(kuò)大抗菌譜，減少耐藥性改善生物利用度，改善生物利用度，提高治療效力提高治療效力或?yàn)榱烁淖冇盟幫緩交驗(yàn)榱烁淖冇盟幫緩剿幬锘瘜W(xué)藥物化學(xué)4、分類（按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類）、分類（按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類）l -內(nèi)酰胺類

3、內(nèi)酰胺類l 四環(huán)素類四環(huán)素類l 氨基糖苷類氨基糖苷類l 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類l 氯霉素類氯霉素類藥物化學(xué)藥物化學(xué)（1）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類（2）與細(xì)胞膜相互作用：多粘菌素、短桿菌素）與細(xì)胞膜相互作用：多粘菌素、短桿菌素（3）干擾蛋白質(zhì)合成：大環(huán)內(nèi)酯類、）干擾蛋白質(zhì)合成：大環(huán)內(nèi)酯類、 氨基糖苷氨基糖苷類類 、四環(huán)素類、氯霉素類、四環(huán)素類、氯霉素類 （4）抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：利福平）抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：利福平5、抗生素殺菌作用的主要機(jī)制、抗生素殺菌作用的主要機(jī)制藥物化學(xué)藥物化學(xué)6、細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)制、細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)制 使抗生素分解或失去活性（水

4、解酶或鈍使抗生素分解或失去活性（水解酶或鈍化酶）化酶） 使靶點(diǎn)發(fā)生改變使靶點(diǎn)發(fā)生改變 （自身突變或產(chǎn)生某種（自身突變或產(chǎn)生某種酶的修飾）酶的修飾） 細(xì)胞特性的改變細(xì)胞特性的改變 細(xì)菌產(chǎn)生藥泵細(xì)菌產(chǎn)生藥泵 將進(jìn)入細(xì)胞的抗菌素泵出將進(jìn)入細(xì)胞的抗菌素泵出細(xì)胞細(xì)胞藥物化學(xué)藥物化學(xué)第一節(jié)第一節(jié)-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素-Lactam Antibiotics藥物化學(xué)藥物化學(xué)1、-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺抗生素抗生素 含四元含四元-內(nèi)酰胺環(huán)（必需內(nèi)酰胺環(huán)（必需基團(tuán)）抗生素基團(tuán)）抗生素 -內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生酰化作用，抑制細(xì)菌的生?；饔茫种萍?xì)菌的生長(zhǎng)生長(zhǎng) 四個(gè)原子組成，分子張力四個(gè)原子組成，分子

5、張力比較大，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，比較大，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)，導(dǎo)致失活易發(fā)生開環(huán)，導(dǎo)致失活 藥物化學(xué)藥物化學(xué)青霉素（西林）類（青霉素（西林）類（Penicillins）頭孢菌素類（頭孢菌素類（Cephalosporins）-非非經(jīng)典經(jīng)典2、-內(nèi)酰胺抗生素的分類內(nèi)酰胺抗生素的分類青霉素青霉素頭孢菌素類頭孢菌素類NSCOOHARCONHOXHNSOCOOHXHRCONH藥物化學(xué)藥物化學(xué)碳青霉烯（碳青霉烯（Carbapenem）青霉烯（青霉烯（Penem）氧青霉烷（氧青霉烷（Oxypenam）單環(huán)的單環(huán)的-內(nèi)酰胺（內(nèi)酰胺（Monobactam）非經(jīng)典的非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素青霉烯青霉烯

6、氧青霉烷氧青霉烷單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺碳青霉烯碳青霉烯NSONONOONO藥物化學(xué)藥物化學(xué)NSCOOHARCONHOXH81235673、共同的結(jié)構(gòu)特征、共同的結(jié)構(gòu)特征-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)：都有一個(gè)四元都有一個(gè)四元-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)羧基羧基：除諾卡霉素為單環(huán)外，通過碳、氮與雜環(huán)稠除諾卡霉素為單環(huán)外，通過碳、氮與雜環(huán)稠合與合與N相連的碳原子上有羧基相連的碳原子上有羧基酰胺基側(cè)鏈酰胺基側(cè)鏈： 6（7）位有酰胺側(cè)鏈）位有酰胺側(cè)鏈NSOCOOHXHRCONH124567藥物化學(xué)藥物化學(xué)4、立體化學(xué)、立體化學(xué) 稠合環(huán)不共平面稠合環(huán)不共平面 沿著沿著C-5和和N-1（或（或C-6和和N-1）軸折）軸折疊疊

7、取代基的立體化學(xué)用取代基的立體化學(xué)用和和表示表示 青霉素類青霉素類 2S、5R、6R 頭孢類頭孢類 6R、7R 藥物化學(xué)藥物化學(xué)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容主要學(xué)習(xí)內(nèi)容 一、青霉素類一、青霉素類 二、頭孢菌素類二、頭孢菌素類 三、非經(jīng)典的三、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素及內(nèi)酰胺抗生素及-內(nèi)內(nèi)酰胺酶抑制劑酰胺酶抑制劑藥物化學(xué)藥物化學(xué)一、青霉素類一、青霉素類 天然青霉素用發(fā)酵的天然青霉素用發(fā)酵的方法進(jìn)行制備方法進(jìn)行制備 半合成青霉素在半合成青霉素在6-氨氨基青霉烷酸基青霉烷酸6APA上接上接上適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈，獲得上適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈，獲得穩(wěn)定性更好或抗菌譜穩(wěn)定性更好或抗菌譜更廣的、耐酸、耐酶更廣的、耐酸、耐酶的青霉素的青霉素NSO

8、COOHHHH2N藥物化學(xué)藥物化學(xué)青霉素青霉素 Benzylpenicillin 芐青霉素，青霉素芐青霉素，青霉素G（Penicillin G） 盤尼西林盤尼西林 NSOCOOHHHNHO藥物化學(xué)藥物化學(xué)1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名 （2S，5R，6R）-3，3-二甲基二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）苯乙酰氨基）-7-氧代氧代-4-硫雜硫雜-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸甲酸鈉鈉 monosodium（2S，5R，6R）-3，3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino -4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-ca

9、rboxylic acid NSOCOOHHHNHO藥物化學(xué)藥物化學(xué)由由-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成2、青霉素的結(jié)構(gòu)特征、青霉素的結(jié)構(gòu)特征 藥物化學(xué)藥物化學(xué)4、發(fā)現(xiàn)、發(fā)現(xiàn) 第一個(gè)用于臨床的抗生素第一個(gè)用于臨床的抗生素 由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得 藥物化學(xué)藥物化學(xué)藥物化學(xué)藥物化學(xué)5、理化性質(zhì)、理化性質(zhì) 有機(jī)酸（有機(jī)酸（pKa 2.652.70） 不溶于水，可溶于有不溶于水，可溶于有機(jī)溶媒（醋酸丁酯）機(jī)溶媒（醋酸丁酯） 常用鈉鹽或鉀鹽常用鈉鹽或鉀鹽 水溶液在室溫下易分水溶液在室溫下易分解解 -用用粉針粉針，注射前新鮮，注射前新鮮配

10、制配制 NSOCOOHHHNHO藥物化學(xué)藥物化學(xué)6、穩(wěn)定性、穩(wěn)定性 1）強(qiáng)酸性）強(qiáng)酸性 2）弱酸性）弱酸性 3）堿性或酶）堿性或酶 4）胺和醇）胺和醇藥物化學(xué)藥物化學(xué)1）強(qiáng)酸或）強(qiáng)酸或HgCl2 生成生成青霉酸青霉酸+青霉醛酸青霉醛酸 青霉醛青霉醛NSHHOCOOHNHHOHNSCOOHNHHOOOHNHOHOOHONHOO- CO2+青霉酸Penicilloic Acid青霉醛酸Penaldic Acid青霉醛PenilloaldehydeH+ or HgCl2藥物化學(xué)藥物化學(xué)2)弱酸性弱酸性(pH4.0)SHCOOHNOHONSCOOHN+HHOOHNSHHOCOOHNHHONNHOOHS

11、H NH2OOH青霉二酸Penillic Acid青霉醛Penilloaldehyde青霉胺Penicillamine+H+H+.pH = 4生成生成 青霉二酸青霉二酸 青霉醛青霉醛+青霉青霉藥物化學(xué)藥物化學(xué)3)堿性條件或酶堿性條件或酶+青霉胺Penicillamine青霉醛PenilloaldehydeHSH NH2OOHNHOOSHCOOHNHHOHNHgCl2青霉酸Penicilloic acid青霉噻唑酸Penilloic acidOH-SHHOCOOHNHHONSHHOCOOHNHHOHNOH-CO2生成生成 青霉醛青霉醛+青霉胺青霉胺藥物化學(xué)藥物化學(xué)4)胺和醇胺和醇胺和醇向胺和醇向

12、-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻 生成青霉酰胺生成青霉酰胺 和青霉酸酯和青霉酸酯SHHOCOOHNHHONSHHOCONHHOHNOHORRNH2or ROHor NHR藥物化學(xué)藥物化學(xué)7、注射給藥、注射給藥 不能經(jīng)口服給藥不能經(jīng)口服給藥 胃酸導(dǎo)致胃酸導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解 失去活性失去活性 只能注射給藥只能注射給藥NSOCOOHHHNHO藥物化學(xué)藥物化學(xué)藥物化學(xué)藥物化學(xué)細(xì)菌細(xì)胞壁成分細(xì)菌細(xì)胞壁成分主要成分主要成分 粘肽粘肽 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽 由由N-N-乙酰胞壁酸，乙酰胞壁酸，N-N-乙酰葡萄糖胺和多乙酰葡萄糖胺和多肽線型高聚物經(jīng)交聯(lián)而成肽線型高聚物

13、經(jīng)交聯(lián)而成藥物化學(xué)藥物化學(xué)細(xì)胞壁的生物合成細(xì)胞壁的生物合成藥物化學(xué)藥物化學(xué)8、作用機(jī)制、作用機(jī)制l抑制抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻止細(xì)菌細(xì)，阻止細(xì)菌細(xì) 胞壁胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡的合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡藥物化學(xué)藥物化學(xué)作用機(jī)制作用機(jī)制 青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似 取代粘肽的取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競(jìng)爭(zhēng)性地和酶活，競(jìng)爭(zhēng)性地和酶活性中心以共價(jià)鍵結(jié)合性中心以共價(jià)鍵結(jié)合 產(chǎn)生不可逆的抑制作用產(chǎn)生不可逆的抑制作用 藥物化學(xué)藥物化學(xué)選擇性選擇性 哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁 細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁，其作用具有較高的細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁，其作用具有較高的選擇性選擇性 G+

14、的細(xì)胞壁粘肽含量比的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高，高， 青霉素對(duì)青霉素對(duì)G+的活性比較高的活性比較高 抗菌譜比較窄抗菌譜比較窄藥物化學(xué)藥物化學(xué)9、青霉素類的過敏反應(yīng)青霉素類的過敏反應(yīng) 某些病人中易引起過敏反應(yīng)某些病人中易引起過敏反應(yīng) 嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡 在臨床應(yīng)用中需嚴(yán)格按要求進(jìn)行在臨床應(yīng)用中需嚴(yán)格按要求進(jìn)行皮試皮試后后再進(jìn)行使用再進(jìn)行使用 藥物化學(xué)藥物化學(xué)青霉素類的過敏原青霉素類的過敏原 外源性過敏原外源性過敏原-蛋白多肽類雜質(zhì)蛋白多肽類雜質(zhì) 生物合成時(shí)帶入（殘留量）生物合成時(shí)帶入（殘留量） 內(nèi)源性過敏原內(nèi)源性過敏原-高分子聚合物高分子聚合物 可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程中可能來自

15、于生產(chǎn)，貯存和使用過程中-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)、聚合內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)、聚合 藥物化學(xué)藥物化學(xué)青霉素類交叉過敏反應(yīng)青霉素類交叉過敏反應(yīng) 抗原決定簇是抗原決定簇是青霉噻唑基青霉噻唑基 不同側(cè)鏈的不同側(cè)鏈的Penicillins都能形成相同結(jié)構(gòu)的都能形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇抗原決定簇青霉噻唑基青霉噻唑基 青霉素類抗生素在臨床使用中常發(fā)生交叉過青霉素類抗生素在臨床使用中常發(fā)生交叉過敏反應(yīng)敏反應(yīng)NSOCOOHHHNHO藥物化學(xué)藥物化學(xué)10、青霉素的缺點(diǎn)青霉素的缺點(diǎn) 1、對(duì)酸不穩(wěn)定、對(duì)酸不穩(wěn)定 只能注射給藥，不能口服只能注射給藥，不能口服 2、抗菌譜比較狹窄、抗菌譜比較狹窄 對(duì)對(duì)G+效果比對(duì)效果比對(duì)G-的效果好的效果

16、好 3、耐藥性耐藥性-不耐酶不耐酶 4、有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)、有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng) 藥物化學(xué)藥物化學(xué)11、天然存在的青霉素天然存在的青霉素 NSOCOOHHHNHOHHOONH2青霉素青霉素NNSOCOOHHHNHOHO青霉素青霉素VNSOCOOHHHNHOHHO青霉素青霉素XNSOCOOHHHNHOHNSOCOOHHHNHOH青霉素青霉素G青霉素青霉素K藥物化學(xué)藥物化學(xué)12、半合成青霉素半合成青霉素自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計(jì)的半合成自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計(jì)的半合成Penicillins衍生物，取得重大進(jìn)展衍生物，取得重大進(jìn)展口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素 廣譜青霉素廣譜青霉素 G+，

17、G-耐酶青霉素耐酶青霉素改善口服效果，提高生物利用度改善口服效果，提高生物利用度藥物化學(xué)藥物化學(xué)1）耐酸青霉素）耐酸青霉素青霉素青霉素V 引入電負(fù)性的引入電負(fù)性的O，誘導(dǎo)效，誘導(dǎo)效應(yīng)，阻礙羰基電子向應(yīng)，阻礙羰基電子向-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移增加對(duì)酸的穩(wěn)定性，可移增加對(duì)酸的穩(wěn)定性，可口服口服。 V 的發(fā)現(xiàn)，使人們認(rèn)識(shí)耐酸青霉素的發(fā)現(xiàn)，使人們認(rèn)識(shí)耐酸青霉素的結(jié)構(gòu)特征：的結(jié)構(gòu)特征：6位酰胺側(cè)鏈羰基位酰胺側(cè)鏈羰基碳碳引入吸電性取代基引入吸電性取代基NSOCOOHHHNHOHO青霉素青霉素VNSOCOOHHHNHROH非奈西林R=-CH(CH3)OC6H5丙匹西林 R=-CH(C2H5)OC6H5阿度西

18、林 R=-CH(N3)C6H5藥物化學(xué)藥物化學(xué)2）耐酶青霉素）耐酶青霉素 出現(xiàn)了出現(xiàn)了benzylpenicillin不敏感的葡萄球菌，不敏感的葡萄球菌， -內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶胺酶或青霉素酶使其分解失活所致或青霉素酶使其分解失活所致 發(fā)現(xiàn)側(cè)鏈含三苯甲基，對(duì)青霉素穩(wěn)定發(fā)現(xiàn)側(cè)鏈含三苯甲基，對(duì)青霉素穩(wěn)定 設(shè)想三苯甲基有較大的空間位阻，阻止化合物與酶設(shè)想三苯甲基有較大的空間位阻，阻止化合物與酶活性中心結(jié)合活性中心結(jié)合 空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，降與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，降低分子與酶活性中心的適應(yīng)性，低分子與酶活性中心的適應(yīng)性，R比較靠近比較靠近-內(nèi)酰內(nèi)酰胺環(huán)，有保護(hù)作用胺環(huán)，

19、有保護(hù)作用 甲氧西林及其一批耐酶抗生素都是根據(jù)這一設(shè)想設(shè)甲氧西林及其一批耐酶抗生素都是根據(jù)這一設(shè)想設(shè)計(jì)、合成的計(jì)、合成的 NSOCOOHHHNHROH藥物化學(xué)藥物化學(xué)奈夫西林奈夫西林氯唑西林氯唑西林甲氧西林甲氧西林耐酶青霉素耐酶青霉素NONHNSOOCOONa.H2OHH苯唑西林鈉苯唑西林鈉NSOCOOHHHNHOOHNSOCOOHHHNHOOOHNSOCOOHHHNHONOCl不耐酸，不能口服，大劑量注射廣泛使用耐酶耐酸，作用強(qiáng)藥物化學(xué)藥物化學(xué)3）廣譜青霉素）廣譜青霉素 半合成的廣譜青霉素來源于對(duì)半合成的廣譜青霉素來源于對(duì)Penicillin N 的研究的研究 青霉素青霉素G對(duì)對(duì)G+的作用強(qiáng)

20、于對(duì)的作用強(qiáng)于對(duì)G-的作用的作用 從頭孢菌發(fā)酵液中分離到從頭孢菌發(fā)酵液中分離到Penicillin N ，它對(duì)，它對(duì)G+的作用的作用遠(yuǎn)低于遠(yuǎn)低于Penicillin G，但對(duì)，但對(duì)G-的的效用則優(yōu)于效用則優(yōu)于G 進(jìn)一步研究表明，進(jìn)一步研究表明，N的的側(cè)鏈氨側(cè)鏈氨基基是產(chǎn)生對(duì)是產(chǎn)生對(duì)G-活性的重要基團(tuán)活性的重要基團(tuán) 設(shè)計(jì)合成了一系列側(cè)鏈帶有氨設(shè)計(jì)合成了一系列側(cè)鏈帶有氨基的半合成青霉素基的半合成青霉素NSOCOOHHHNHOHHOONH2藥物化學(xué)藥物化學(xué)SNHHOCOOHNHOHNH2氨芐西林氨芐西林AmpicillinSNHHOCOOHNHOHNH2HO阿莫西林阿莫西林Amoxicillin藥物

21、化學(xué)藥物化學(xué)NHNSOHOHHCOOHNH2O3H2O青霉素青霉素阿莫西林阿莫西林Amoxicillin又名：又名： 羥氨芐青霉素羥氨芐青霉素 阿莫西林阿莫西林NSOCOOHHHNHO藥物化學(xué)藥物化學(xué)1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名NHNSOHOHHCOOHNH2O3H2O(2S,5R,6R)-3,3二甲基二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基氨基-2-(4-羥基苯基羥基苯基)乙酰氨基乙酰氨基-7-氧代氧代-4-硫雜硫雜-1-氮氮雜雙環(huán)雜雙環(huán)3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸三水合物甲酸三水合物藥物化學(xué)藥物化學(xué)2、臨床作用、臨床作用l Amoxicillin和和Ampicillion具有相同的抗菌具有相

22、同的抗菌譜譜l 對(duì)對(duì)G+的作用同的作用同Penicillin，對(duì)，對(duì)G-(淋球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等桿菌等)作用較強(qiáng)，但易產(chǎn)生耐藥性作用較強(qiáng)，但易產(chǎn)生耐藥性l 用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染藥物化學(xué)藥物化學(xué)Amoxicillin的聚合反應(yīng)的聚合反應(yīng) 聚合反應(yīng)聚合反應(yīng)Amoxicillin及其它側(cè)鏈含有氨基的半合成內(nèi)酰胺及其它側(cè)鏈含有氨基的半合成內(nèi)酰胺抗生素抗生素游離的氨基具有親核性，直接進(jìn)攻游離的氨基具有親核性，直接進(jìn)攻-內(nèi)酰胺環(huán)的內(nèi)酰胺環(huán)的羰基羰基速度隨結(jié)構(gòu)不同而不同速度隨結(jié)構(gòu)不同而

23、不同NHNSOHOHHCOOHNH2O3H2O藥物化學(xué)藥物化學(xué)SNHHOCOOHNHOHCOOHSNHHOCOOHNHOHSO3H 羧芐西林羧芐西林 磺芐西林磺芐西林l側(cè)鏈引入側(cè)鏈引入COOH, SO3H等極性較大基團(tuán)，等極性較大基團(tuán)，擴(kuò)大抗菌譜擴(kuò)大抗菌譜,對(duì)銅綠假單胞菌和變形桿菌作對(duì)銅綠假單胞菌和變形桿菌作用較強(qiáng)用較強(qiáng) 藥物化學(xué)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改造小結(jié)結(jié)構(gòu)改造小結(jié)在青霉素的側(cè)鏈上引入在青霉素的側(cè)鏈上引入吸電子基團(tuán)吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基電，阻止側(cè)鏈羰基電子向子向-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，得到一內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。系列耐酸青霉素。青霉素的青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈與酶活性中心的結(jié)合。又由于