獲得性血友病

1、2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院2013.122013.12臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院獲得性血友病診斷與治療獲得性血友病診斷與治療2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院病例病例u患者、女、76歲，因“左小腿腫脹伴疼痛20天，下肢瘀斑10天”于2014.7.7入院。u20天前患者出現(xiàn)左小腿腫脹伴疼痛，無(wú)服用特殊藥物，否認(rèn)誤食老鼠藥等毒藥，否認(rèn)蛇蟲(chóng)咬傷史。u當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查左小腿軟組織CT提示“左小腿后中上段肌群挫傷伴血腫”，凝血因子活性比率：1%；u診

2、斷：左小腿血腫伴感染、獲得性凝血因子缺乏癥u予血漿輸注、維生素K1、補(bǔ)充凝血因子等治療 左小腿腫脹稍緩解，進(jìn)一步治療來(lái)我院2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院u既往體健，30年前因子宮肌瘤于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“子宮全切術(shù)”，4年前車禍外傷史。無(wú)相關(guān)家族史。u體格檢查：Bp123/65mmHg，輕度貧血貌，四肢可見(jiàn)散在瘀斑，左下肢腫脹，皮溫不高，有壓痛，全身皮膚未見(jiàn)皮疹。全身淺表淋巴結(jié)未捫及。咽無(wú)充血，雙側(cè)扁桃腺無(wú)腫大。雙側(cè)甲狀腺未捫及腫大。胸骨無(wú)壓痛，心肺查體無(wú)異常，肝脾肋下未及。各關(guān)節(jié)無(wú)紅腫，活動(dòng)正常。2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中

3、心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院輔助檢查輔助檢查u2010.9.14外院骨髓涂片：骨髓增生活躍，涂片未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞；u2010.9.16外周血涂片：白細(xì)胞增多，異型淋巴細(xì)胞占2%，血小板少見(jiàn)；u 2010.9.17血常規(guī)：WBC 12.54109/L，Hgb 88g/L，PLT 273109/L；u凝血功能：APTT 65.4sec，F(xiàn)IB 5.35g/L。2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院u入院診斷：u獲得性凝血因子缺乏癥u左小腿血腫u入院后即予輸注新鮮冰凍血漿、止血敏等止血治療，并完善相關(guān)檢查。2014.082014

4、.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院u2012014 4.9.17.9.17血常規(guī)：血常規(guī)：WBC 8.4109/L，RBC 2.631012/L ，Hgb 79g/L，PLT 270109/L，ESR 57mm/h，RRC 0.039；凝血功能：PT 12.4sec，APTT 82.4sec（參考值：28.0-43.0sec），F(xiàn)IB 4.94g/L，TT 15.5sec；u空腹血糖、腎功能、電解質(zhì)均正常；肝功能：ALT 106U/L，AST 56U/L，ALB、TBIL、DB正常；甲功七項(xiàng)、腫瘤三項(xiàng)、貧血三項(xiàng)均正常；CRP 19.9mg/L，ASO、RF正

5、常，IgA 1.2g/L，IgG 4.0g/L，IgM 0.24g/L，C3、C4正常；乙肝兩對(duì)半：HBsAb、HBeAb、HBcAb陽(yáng)性；HBV-DNA熒光定量 正常1.5倍 PT正常重新抽取標(biāo)本驗(yàn)證aPTT確定延長(zhǎng)需要排除肝素 水蛭素等藥物 及 DIC抗體篩選（孵育交叉實(shí)驗(yàn)）：等量病人血漿和正常血漿在37度孵育2h,再檢測(cè)aPTTaPTT仍然延長(zhǎng)存在特異性抗體aPTT正常因子缺乏？檢測(cè)FVIII、FIX、FXI、FXII活性檢測(cè)FVIII、FIX、FXI、FXII活性某因子活性下降多種因子活性下降檢測(cè)特異性抗體（Bethesda法定量）高活性FVIII抗體干擾FIX、FXI、FXII檢測(cè)獲

6、得性FVIII抑制物FXII抑制物：無(wú)明顯出血癥狀FIX和FXI抑制物非常少見(jiàn)狼瘡抗凝物可能引:FVIII，F(xiàn)IX、FXI、FXII活性明顯下降，但通常無(wú)出血癥狀缺乏：FVIIIFIXFXIFXII輸入FVIII/FIX濃縮物FXII缺乏不需治療TT正常延長(zhǎng)獲得性血友病實(shí)驗(yàn)室診斷流程2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院六、診斷六、診斷u既往無(wú)出血史或無(wú)家族出血史的非HA患者突然自發(fā)性出血u同時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查：APTT延長(zhǎng)， PLT ,PT，TT正常.uF:C減少，且血漿中存在非時(shí)間依賴性F抑制物。 病因診斷: 有明顯病因者占42%53%。u獲

7、得性血友病A的診斷與治療的國(guó)際共識(shí)（50th ISTH推薦）診斷 急性或新近出血，且同時(shí)不可解釋的aPTT延長(zhǎng).2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院七、鑒別診斷七、鑒別診斷 血友病血友病A A伴抑制物產(chǎn)生：伴抑制物產(chǎn)生： 多幼年發(fā)病，多關(guān)節(jié)畸型，既往有出血史，可有陽(yáng)性家族史，男發(fā)病LALA： LA (+), FVIII多10%，易發(fā)生血栓 2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院兩種血友病的臨床鑒別兩種血友病的臨床鑒別自身抗體同種異體抗體出血特征殘余FVIII 活性軟組織血腫、淤斑、肌肉

8、出血、消化道或泌尿生殖系統(tǒng)出血多數(shù)殘余 FVIII活性 3% 15%關(guān)節(jié)積血或肌肉出血通常檢測(cè)不到殘余 FVIII活性出血部位通常多個(gè)部位反復(fù)一個(gè)部位靶關(guān)節(jié)臨床表現(xiàn)2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院七、獲得性血友病七、獲得性血友病A A治療治療 原則：原則： 1、治療原發(fā)病 2、止血 3、清除抗體2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院（二）控制出血治療的策略（二）控制出血治療的策略u(píng)一線治療 rFVIIa aPCCu如旁路制劑無(wú)效- 選如下治療 rFVIII/h FVIII DDAV

9、Pu仍無(wú)效- 選如下治療 豬 FVIIIu一線治療失敗-選如下治療 免疫吸附加 /或血漿置換（僅限于威脅生命的出血時(shí))2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院（二）清除抑制物方案（二）清除抑制物方案u一線治療 Corticosteroids：抗體滴度5Bu，有效率60%70%。u二線治療 Rituximab（美羅華） 也可選如下治療 Azathioprine （100200mg/d) Vincristine （VCR 12mg/次) Mycophenolate Cyclosporine（環(huán)孢素A200300mg/d），u不推薦 單用IVIG

10、2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院清除抑制物清除抑制物u確診后立即接受免疫抑制治療 開(kāi)始單用corticosteroids或聯(lián)合CTX以根除自身抗體 建議corticosteroids 1 mg/kg/d， PO ，4-6 周, 或單用， 或與CTX合用CTX 1.5-2 mg/kg/day 6周u如一線治療失敗或禁忌，換二線治療u免疫耐受方案加免疫吸附治療僅限于威脅生命出血患者u不推薦大劑量IVIG用于 AHA患者抑制物的清除治療2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院挽救免疫抑制挽

11、救免疫抑制/ /調(diào)節(jié)治療調(diào)節(jié)治療uAzathioprimeuRituximab (anti-CD20) (Stasi R et al, Blood 2004;103:4424-8)375mg/M2/wk x410 patients8 (4-96 BU) CR; 2 (100 BU) PR add pulse pred, CR3 relapse CR with re-treatmentuCyclosporine (Brox AG et al. Am J Hematol 1998; 57:87-8)u2 CDA (Cladribine (Sallah S et al. Blood 2003;101

12、:943-5)2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院利妥昔單抗（利妥昔單抗（CD20CD20、美羅、美羅華）華）CD20與B細(xì)胞結(jié)合，抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。 每周375mg/m24周或812周。 用后第一周FVIII水平升高，抗體降低，以后持續(xù)變化， 直至緩解（80%）和部分緩解（20%）。2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院國(guó)外報(bào)道國(guó)外報(bào)道u國(guó)外的文獻(xiàn)報(bào)道, 使用CD20后F: C 在1 周內(nèi)即可恢復(fù)到基線水平, 但其F抗體在2 個(gè)月以上逐漸轉(zhuǎn)陰。uStasi等認(rèn)為, 對(duì)高滴度抗體的患

13、者, 需要CD20聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺治療, 才可獲得完全緩解。這是由于高滴度抗體由表達(dá)CD20的B細(xì)胞和不表達(dá)CD20 的漿細(xì)胞共同分泌, 而CD20對(duì)不表達(dá)CD20 的漿細(xì)胞無(wú)效, 故需要同時(shí)加用免疫抑制劑, 抑制抗體產(chǎn)生。W iestn er A, Cho H J. R ituxim ab in the treatm ent of acqu ired factor! inhib itor J . B lood, 2002, 100: 3426- 3428.2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院國(guó)外報(bào)道國(guó)外報(bào)道uKain等報(bào)道1例A

14、H患者，最初對(duì)潑尼松龍、環(huán)磷酰胺治療有效，但在隨后的10年間先后對(duì)各種免疫抑制劑如潑尼松龍、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素以及IVIg治療均無(wú)效，pF制品、APCC、rFa 制品、止血芳酸等也無(wú)效。但連用美羅華（375mg/m2,qw4）后的4個(gè)月里，抗體滴度從268BU降至1BU以下并得以維持，不再有嚴(yán)重的出血。2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院國(guó)內(nèi)報(bào)道國(guó)內(nèi)報(bào)道u獲得性凝血因子異常二例報(bào)告獲得性凝血因子異常二例報(bào)告, ,其中一例用美羅華獲得較好療效其中一例用美羅華獲得較好療效u樊建玲樊建玲, , 傅衛(wèi)軍傅衛(wèi)軍, , 侯侯 健健u第二軍醫(yī)大

15、學(xué)學(xué)報(bào) 2007 年7月, 第28 卷u獲得性血友病獲得性血友病1 1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，報(bào)道用美羅華獲得較好療效例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，報(bào)道用美羅華獲得較好療效u張 巖1, 孫 佳1, 王書杰2, 周道斌2, 趙永強(qiáng)2u中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志2007年12月第27卷第23期2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院 血漿透析和免疫吸附血漿透析和免疫吸附 必須迅速清除抗體以制止嚴(yán)重出血時(shí)用。 尤其對(duì)有高滴度抗體（30Bu）， 且對(duì)潑尼松龍治療無(wú)效或有危及生命的大出血患者有效。 應(yīng)與免疫抑制劑聯(lián)合用以獲得長(zhǎng)期緩解和防止抗體再度出現(xiàn)。2014.082014.08臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院 IVIGIVIG 與抗體結(jié)合抑制抗體活性,低滴度抗體的效果較好。 劑量：1g/kgd2d或0.4g/kgd5d， 有效率25%