胰島素治療的回顧及現(xiàn)狀

1、l19211921年夏天，年夏天， 多倫多大學(xué)多倫多大學(xué)lFrederick Grant Banting Frederick Grant Banting 外科醫(yī)生外科醫(yī)生lCharles H. Best Charles H. Best 醫(yī)學(xué)院學(xué)生醫(yī)學(xué)院學(xué)生lJ.J.R Macleod J.J.R Macleod 生理學(xué)教授生理學(xué)教授lJames B.Collip James B.Collip 生物化學(xué)家生物化學(xué)家 上左：上左：Frederick G.BantingFrederick G.Banting (1891-1941) (1891-1941)上右：上右：James B.CollipJam

2、es B.Collip (1892-1965) (1892-1965)下左：下左：Charles H BestCharles H Best (1899-1978) (1899-1978)下右：下右：J.J.R. MacleodJ.J.R. Macleod (1876-1935) (1876-1935)l1414歲的男孩，處于死亡邊緣歲的男孩，處于死亡邊緣l19221922年年1 1月月1 1日接受胰島素日接受胰島素注射注射, , 注射部位形成膿腫注射部位形成膿腫l1 1月月2323日再次接受日再次接受CollipCollip提提取的胰島素注射取的胰島素注射 , ,血糖正常，血糖正常，尿糖及尿酮

3、體消失尿糖及尿酮體消失l生存到生存到3535歲歲Leonard Thompson胰島素治療前胰島素治療前胰島素治療后胰島素治療后l19231923年第一代胰島素（年第一代胰島素（RIRI）l3030年代第二代胰島素（結(jié)晶胰島素）、年代第二代胰島素（結(jié)晶胰島素）、PZIPZIl4040年代年代NPHNPHl5050年代慢胰島素系列（年代慢胰島素系列（lente insulinlente insulin）l7070年代第三代胰島素（年代第三代胰島素（單峰胰島素單峰胰島素）l19801980年第四代胰島素（年第四代胰島素（單組分胰島素單組分胰島素）l7070年代末半合成人胰島素、生物合成人胰島素年代

4、末半合成人胰島素、生物合成人胰島素l9090年代年代超短效人胰島素類似物、長效人胰島素類似物超短效人胰島素類似物、長效人胰島素類似物B30B30A8A8A10A10人胰島素人胰島素蘇氨酸蘇氨酸蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸異亮氨酸豬胰島素豬胰島素丙氨酸丙氨酸蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸異亮氨酸牛胰島素牛胰島素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸纈氨酸纈氨酸GLyLIeValGlu GLn CysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsn TyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLau TyrCysLeuValCysGlyG

5、luArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSl免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)l胰島素抵抗胰島素抵抗l高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生生產(chǎn)年代生產(chǎn)年代技術(shù)技術(shù)發(fā)明的科學(xué)家發(fā)明的科學(xué)家19631963年年從人尸體胰腺中從人尸體胰腺中提取提取MirdkyMirdky等等19741974年年從氨基酸中化學(xué)從氨基酸中化學(xué)合成合成SieberSieber等等1979-19811979-1981年年通過通過DNADNA技術(shù)生技術(shù)生物合成物合成GoeddelGoeddel等及等及 ChanceChance等等19801980年年通過豬胰島素的通過豬胰島素的酶置換酶置

6、換MarkussenMarkussen質(zhì)量控制和包裝l結(jié)晶胰島素結(jié)晶胰島素 結(jié)晶提純，純度結(jié)晶提純，純度70-90%70-90%l單峰純胰島素單峰純胰島素 凝膠過濾提純，純度凝膠過濾提純，純度98%98%l單組分胰島素單組分胰島素 離子交換提純，純度離子交換提純，純度99.9%99.9%l短效類：普通胰島素，中性胰島素，短效類：普通胰島素，中性胰島素， 單組分人胰島素單組分人胰島素諾和靈諾和靈R，優(yōu)泌林優(yōu)泌林Rl中效類：諾和靈中效類：諾和靈N，優(yōu)泌林優(yōu)泌林N， 預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素諾和靈諾和靈30R，優(yōu)泌林優(yōu)泌林70/30l長效類：長效類：PZIl 1 1型糖尿病型糖尿病l 2 2型糖尿病型糖

7、尿病口服藥失效口服藥失效 ( (除外不配合除外不配合, , 自我關(guān)懷差或僅有失效歷自我關(guān)懷差或僅有失效歷史史) )急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況應(yīng)激情況( (感染感染, ,外傷外傷, ,手術(shù)等手術(shù)等) )嚴(yán)重疾病嚴(yán)重疾病 ( (如結(jié)核病如結(jié)核病) )肝腎功能衰竭肝腎功能衰竭l 妊娠糖尿病妊娠糖尿病l 各種繼發(fā)性糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病( (胰腺切除胰腺切除, ,腎上腺皮質(zhì)激素增腎上腺皮質(zhì)激素增多癥多癥, ,慢性鈣化性胰腺炎等等慢性鈣化性胰腺炎等等) )20010007 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9InsulinGlucosea.m.p.m

8、.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Dayl根據(jù)尿糖注射胰島素根據(jù)尿糖注射胰島素l動物普通胰島素應(yīng)用為主動物普通胰島素應(yīng)用為主l無血糖監(jiān)測概念無血糖監(jiān)測概念l血糖儀開始應(yīng)用，試紙供應(yīng)困難血糖儀開始應(yīng)用，試紙供應(yīng)困難l動物胰島素動物胰島素3 3次注射，睡前服賽更啶次注射，睡前服賽更啶l空腹血糖難控制空腹血糖難控制l多次多成分胰島素注射受益于多次多成分胰島素注射受益于DCCTDCCTNATIONAL INSTITUTE OF DIABETES AND DIG

9、ESTIVE AND KIDNEY DISEASESl3 OR MORE DAILY INJECTIONS OR INSULIN PUMPl4 OR MORE BLOOD GLUCOSE TEST DAILYlFREQENT DIETARY INSTRUCTION TO HELP ACHIEVE GOALSlMONTHLY CLINIC VISITSlINTEGRATED TEAM CARElSAME CLINIC GOALS AS CONVENTIONAL TREATMENT - PLUS lMAINTAIN BLOOD GLUCOSE AS CLOSE TO NORMAL RANGE AS

10、 POSSIBLElPRE-MEAL POST-MEAL 3AM 70-120mg/dl 65 （ 3.8-6.7mmol/L） （10mmol/L） （3.6mmol/L） lRETINOPATHY 2776%lNEPHROPATHY 34 57%lNEUROPATHY 60% EPISODES/100 PATONT YEARS RISK INTENSIVE CONVENTIONAL RATIOSEVERE 62 19 3.3COMA/SEIZURE 16 5 3.0ER/HOSPITAL 9 4 2.3DEATH 0 0 P8.38.3mmol/Lmmol/L，每增加每增加2.82.8mm

11、ol/Lmmol/L相應(yīng)增加相應(yīng)增加1 12 2u u，5.6mmol/L13.813.8mmol/L mmol/L 胰島功能衰竭胰島功能衰竭l 新診斷的新診斷的2 2型糖尿病型糖尿病 胰島細(xì)胞休息療法胰島細(xì)胞休息療法UKPDSUKPDS研究中研究中 細(xì)胞功能的漸進(jìn)惡化細(xì)胞功能的漸進(jìn)惡化020406080100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 10123456年限-細(xì)胞的功能 (% )Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.l通過降低高糖毒性提高胰島素的敏

12、感性通過降低高糖毒性提高胰島素的敏感性l針對胰島針對胰島 細(xì)胞功能逐年減低細(xì)胞功能逐年減低l降低一切與糖尿病相關(guān)的死亡風(fēng)險降低一切與糖尿病相關(guān)的死亡風(fēng)險lADAADA建議：無論是建議：無論是1 1型還是型還是2 2型糖尿病均需嚴(yán)格控型糖尿病均需嚴(yán)格控制血糖，包括使用胰島素制血糖，包括使用胰島素l利：利： 降低空腹及餐后高血糖降低空腹及餐后高血糖 減少肝糖輸出（抑制糖異減少肝糖輸出（抑制糖異生，減少肝糖原分解）生，減少肝糖原分解） 改善外周組織的胰島素敏改善外周組織的胰島素敏感性感性 改善葡萄糖的氧化及貯存改善葡萄糖的氧化及貯存 改善脂質(zhì)代謝異常改善脂質(zhì)代謝異常 減輕蛋白質(zhì)及脂蛋白的非減輕蛋白質(zhì)

13、及脂蛋白的非酶糖基化酶糖基化l弊：弊： 體重增加體重增加 低血糖低血糖針對應(yīng)用針對應(yīng)用OHAOHA治療血糖控制仍無法達(dá)標(biāo)的患者治療血糖控制仍無法達(dá)標(biāo)的患者 維持原維持原OHA治療方案治療方案 睡前睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u0.2u/kg （或晚餐時應(yīng)用或晚餐時應(yīng)用70/30預(yù)混胰島素）預(yù)混胰島素）06001200180024000600Holman, et al. Diabet Med. 1987;4:457-462.磺脲類降糖藥正常對照 磺脲類降糖藥睡前胰島素血漿葡萄糖水平 (mg/dL)360270180900BLSYki-Jrvinen, et al. Ann I

14、ntern Med. 1999;130:389-396.021 1.93.90.93.64.624203653 2.5 2.1 2.0(2/24)8(5/24)21(1/24)4(0/24)0435 3 2 1002040600515102520睡前 NPH + :優(yōu)降糖二甲雙胍優(yōu)降糖 + 二甲雙胍 早晨 NPHHbA1c (%)體重 (kg)退出率 (%)胰島素劑量 (U)針對應(yīng)用白天針對應(yīng)用白天OHAOHA睡前胰島素治療睡前胰島素治療血糖控制仍無法達(dá)標(biāo)的患者血糖控制仍無法達(dá)標(biāo)的患者 停用先前停用先前OHA 每天二次胰島素治療方案每天二次胰島素治療方案 （70/30預(yù)混胰島素）預(yù)混胰島素）R

15、egularNPHBSLHS胰島素的作用Bl依從性好依從性好l空腹血糖控制不良空腹血糖控制不良l必要時可睡前增加必要時可睡前增加1次次 強調(diào)睡前加餐：咸餅干強調(diào)睡前加餐：咸餅干35塊塊+牛奶牛奶1袋袋l有爭論有爭論l2型糖尿病人型糖尿病人56例，已接受諾和靈例，已接受諾和靈30R兩次注兩次注射，射，F(xiàn)BG10mmol/Ll睡前加一次諾和靈睡前加一次諾和靈30R 0.150.03U/Kg，同時同時加餐加餐l30例每日四次注射的例每日四次注射的2型糖尿病人作對照型糖尿病人作對照l觀察觀察FBG、PBG、體重、低血糖事件及依從性體重、低血糖事件及依從性024681012141618FBGPBG血糖（

16、mmol/l）兩次注射三次注射05101520FBGPBG血糖（mmol/l）停藥前停藥后65.56666.56767.56868.5三次注射四次注射體重（kg）05101520兩次注射三次注射四次注射低血糖事件發(fā)生率（%）020406080胰島素總量脫落率三次注射四次注射l加用睡前加用睡前30R注射后，注射后，F(xiàn)BG、PBG均均顯著下降顯著下降l與每日四次注射（諾和靈與每日四次注射（諾和靈R三餐前三餐前+諾和靈諾和靈N睡餐前）比較，睡餐前）比較，F(xiàn)BG相同情相同情況下，日胰島素總量及體重?zé)o差異況下，日胰島素總量及體重?zé)o差異l低血糖事件及依從性好于后者，但無低血糖事件及依從性好于后者，但無統(tǒng)計

17、學(xué)意義統(tǒng)計學(xué)意義Lindstrm, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34.03002502001501005008001200160020002400040008000800120016002000240004000800血漿葡萄糖血胰島素水平RNRR0300200100正常對照OHA治療三短一中胰島素治療8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHSl低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng)l皮下脂肪萎縮皮下脂肪萎縮l胰島素過敏胰島素過敏l胰島素抵抗胰島素抵抗l胰島素性水腫（胰島素性水腫（46周）周）l眼屈光不正眼屈光不正l高血壓？高血壓？ -2.50.02.55.07

18、.510.00246810kg 隨訪年限ChlorpropamideConventional InsulinGlibenclamideUKPDS UKPDS 研究中體重的增加研究中體重的增加 -505100246810weight change (kg) 隨訪年限ChlorpropamideConventionalGlibenclamideInsulinMetforminIns Ins + MetIns Ins + MetIns Ins + Met研究對象例數(shù)研究對象例數(shù)241922212220研究時間研究時間 (月月)12126644最終胰島素劑量最終胰島素劑量 (U/d)533612092

19、13699最終最終 HbA1c (%)7.97.27.66.57.0 7.1體重增加體重增加 (kg)4.60.93.20.50.5 1.4平均體重增加平均體重增加 (kg) 單獨應(yīng)用胰島素單獨應(yīng)用胰島素 2.8 胰島素聯(lián)合二甲雙胍胰島素聯(lián)合二甲雙胍 0Yki-Jrvinen Avils-SantaBergenstalAvils-Santa, et al. Ann Intern Med. 1999;131:182-188;Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347; Yki-Jrvinen, et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396.l 高齡高齡 / /喪失自理能力喪失自理能力l未按時就餐未按時就