非無菌制劑生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制技術(shù)培訓(xùn)

1、非無菌制劑非無菌制劑生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制技生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制技術(shù)培訓(xùn)術(shù)培訓(xùn)GMP辦公室辦公室2014年年04月月 榮昌制藥（淄博）有限公司檢查時(shí)間：2014.05.07-2014.05.09日程安排：05.07 首次會(huì)議：雙方會(huì)面； 公司簡要匯報(bào)藥品GMP實(shí)施情況； 檢查組宣讀檢查紀(jì)律、確認(rèn)認(rèn)證范圍； 檢查組介紹檢查要求和注意事項(xiàng)； 產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧情況； 偏差處理、變更管理情況； 糾正與預(yù)防措施、實(shí)驗(yàn)室偏差處理（OOS）； 前次認(rèn)證缺陷項(xiàng)目整改情況。05.08 廠區(qū)周圍環(huán)境、總體布局； 倉儲(chǔ)設(shè)施、設(shè)備及物料的接收與質(zhì)量控制； 工藝用水的制備與質(zhì)量控制； 空調(diào)系統(tǒng)的使用、維護(hù)和管理； 質(zhì)量控制實(shí)

2、驗(yàn)室； 生產(chǎn)廠房的設(shè)施、設(shè)備情況； 生產(chǎn)車間的生產(chǎn)管理與質(zhì)量控制。05.09 機(jī)構(gòu)設(shè)置與人員配備、培訓(xùn)情況； 藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理文件； 生產(chǎn)設(shè)備、檢測儀器的管理、驗(yàn)證或校驗(yàn)； 質(zhì)量管理過程中受權(quán)人制度執(zhí)行情況； 與有關(guān)人員面談； 檢查組綜合評定、撰寫檢查報(bào)告； 末次會(huì)議。檢查內(nèi)容：機(jī)構(gòu)與人員機(jī)構(gòu)與人員組織機(jī)構(gòu)及關(guān)鍵人員的設(shè)置及變更情況；關(guān)鍵崗位操作人員、產(chǎn)品放行人的管理及培訓(xùn)情況；進(jìn)入潔凈區(qū)人員衛(wèi)生管理情況。廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施潔凈區(qū)的清潔與消毒；潔凈區(qū)的布局；質(zhì)量控制區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)、輔助區(qū)的設(shè)置情況。設(shè)備設(shè)備純化水系統(tǒng)；設(shè)備的維護(hù)、維修、清潔及使用情況；儀器、儀表的校準(zhǔn)情況物料與產(chǎn)品物料與產(chǎn)品物

3、料與產(chǎn)品的接收、貯存、放行、使用情況及其相關(guān)記錄管理情況；直接接觸藥品的內(nèi)包材情況。確認(rèn)與驗(yàn)證確認(rèn)與驗(yàn)證工藝驗(yàn)證情況；關(guān)鍵設(shè)備確認(rèn)情況；清潔驗(yàn)證情況；空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證情況；公用系統(tǒng)驗(yàn)證情況（廠房設(shè)施、壓縮空氣系統(tǒng)）。生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理生產(chǎn)操作與注冊批準(zhǔn)工藝的一致性；關(guān)鍵區(qū)域人員行為規(guī)范情況；生產(chǎn)設(shè)備及器具的清潔、滅菌；生產(chǎn)設(shè)備及器具的狀態(tài)標(biāo)識(shí)；批生產(chǎn)記錄；稱量設(shè)備的校準(zhǔn)情況。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制與質(zhì)量保證物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品及產(chǎn)品的審核、放行情況；偏差管理、OOS、變更管理情況；品種年度回顧分析情況；穩(wěn)定性考察；物料及產(chǎn)品的檢驗(yàn)、記錄及報(bào)告情況；主要物料供應(yīng)商的審計(jì)情況；實(shí)驗(yàn)室管理情

4、況。缺陷項(xiàng)情況缺陷項(xiàng)情況：（共十三項(xiàng)）：（共十三項(xiàng)）1、空調(diào)、制水員工崗位培訓(xùn)內(nèi)容未統(tǒng)一歸檔；藥材原料庫員工培訓(xùn)檔案中，缺少中藥材養(yǎng)護(hù)知識(shí)培訓(xùn)內(nèi)容；（第27條）2、外用制劑車間粉碎間與走廊之間無壓差指示裝置；（第53條）3、2013年12月3日制劑三車間（外用制劑）空調(diào)機(jī)組初中效過濾器清洗更換記錄內(nèi)容不全，缺少清洗更換原因；2014年5月4日臭氧消毒記錄中缺少臭氧滅菌器的工作電流值；（第86條）4、外用制劑車間搽劑配藥間電炸鍋無設(shè)備編號(hào)；（第87條）5、生測室空調(diào)機(jī)組初效壓差表現(xiàn)場數(shù)值為50Pa（初效初始壓差為12Pa），未及時(shí)記錄并查找原因以進(jìn)行維護(hù)或更換；（第91條）6、成品庫中燙傷油（批

5、號(hào)140201）貨位卡僅有報(bào)告日期無成品入庫日期；（第103條）7、生測室空調(diào)系統(tǒng)性能再確認(rèn)報(bào)告中，懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)原始打印紙未歸檔；（第148條）8、復(fù)方大青葉合劑（批號(hào)：140304）批生產(chǎn)記錄中，安瓿滅菌器自動(dòng)打印記錄操作人員未簽注姓名及日期；（第160條）缺陷項(xiàng)情況缺陷項(xiàng)情況：（共十三項(xiàng)）：（共十三項(xiàng)）9、中藥材、中藥飲片養(yǎng)護(hù)操作規(guī)程中內(nèi)容不具體，操作性不強(qiáng)；（中藥制劑附錄 第24條）10、制劑三車間（配液滅菌間）盛放廢液的不銹鋼桶無狀態(tài)標(biāo)識(shí)；（第191條）11、131201批苯甲酸鈉輔料紅外鑒別原始記錄圖譜未附在批檢驗(yàn)記錄中；燙傷油（批號(hào)140201）檢驗(yàn)原始記錄中液相、氣相圖譜未編

6、頁碼；（第223條）12、氫氧化鈉滴定液（配制批號(hào)20140331）未按藥典規(guī)定方式儲(chǔ)存；碘滴定液（配制批號(hào)20140213）未在陰涼處放置；（第226條）13、甜夢口服液年度質(zhì)量回顧分析報(bào)告（編碼HG-2013-014）中，缺少委托生產(chǎn)的技術(shù)合同履行情況內(nèi)容。（第266條）其他存在問題的情況其他存在問題的情況：1、化驗(yàn)室冰箱無溫度記錄；2、標(biāo)準(zhǔn)品和試劑混放在一起，無專柜或?qū)哟娣牛?、恒威恒濕箱溫濕度沒有在線打?。?、化驗(yàn)室一壓力表校驗(yàn)合格證脫落；5、空調(diào)機(jī)房內(nèi)一空調(diào)機(jī)組的送風(fēng)濕度為34%不符合要求；6、純化水管路消毒方式不對；7、清潔驗(yàn)證方案不合理。新版新版GMP認(rèn)證的感受認(rèn)證的感受硬件看

7、得很全：硬件看得很全：-生測室空調(diào)系統(tǒng)的運(yùn)行軟件查得很細(xì)：軟件查得很細(xì)：-看公司的質(zhì)量體系員工問得很多：員工問得很多：-通過提問判斷是否真的做了水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)的操作；檢驗(yàn)的操作（原輔料的取樣、試劑的配制）；驗(yàn)證方案的操作（滅菌柜、懸浮粒子的檢測）。對一些操作提出質(zhì)疑：純化水沒有制定趨勢分析圖（沒有制定警戒線、糾偏線）、純化水的微生物檢驗(yàn)結(jié)果全是零培訓(xùn)議題培訓(xùn)議題一、一、 2010版版GMP關(guān)鍵點(diǎn)介紹關(guān)鍵點(diǎn)介紹二、文件系統(tǒng)的建立二、文件系統(tǒng)的建立 關(guān)于關(guān)于2010版版GMP的思考的思考 2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論 制藥制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則一、一、 201

8、0版版GMP關(guān)鍵點(diǎn)介紹關(guān)鍵點(diǎn)介紹關(guān)于關(guān)于2010版版GMP的思考的思考藥品監(jiān)督管理理念的轉(zhuǎn)變符合性符合性（分區(qū)合理、空間充足、人和物流合理設(shè)置、操作方便、安全生產(chǎn)）實(shí)效性實(shí)效性（生產(chǎn)柔性、綠色生產(chǎn)、精益生產(chǎn)、信息化管理、易擴(kuò)展）有效性有效性（高效生產(chǎn)、低能耗運(yùn)行、維修方便、搬運(yùn)方便、員工舒適性）關(guān)于關(guān)于2010版版GMP的思考的思考GMP管理的實(shí)質(zhì)減少因過程損失造成的污染；優(yōu)化資源配置降低產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的成本；提高生產(chǎn)效率；持續(xù)改進(jìn)減少過程控制的費(fèi)用。關(guān)于關(guān)于2010版版GMP的思考的思考GMP修訂的指導(dǎo)思想在98版的基礎(chǔ)上進(jìn)行完善與提升；結(jié)合目前制藥工業(yè)發(fā)展的技術(shù)水平；突出制藥生產(chǎn)過程的關(guān)鍵要素和

9、環(huán)節(jié)；糾正藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的形式化的理解。關(guān)于關(guān)于2010版版GMP的思考的思考目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？廠房設(shè)計(jì)缺乏系統(tǒng)考慮建筑沒有系統(tǒng)的分區(qū)與使用；建筑物內(nèi)物流搬運(yùn)缺乏系統(tǒng)考慮；庫房與生產(chǎn)區(qū)域分離設(shè)置；庫房/公用系統(tǒng)分散設(shè)置；生產(chǎn)區(qū)輔助區(qū)的設(shè)置缺乏與工藝生產(chǎn)的配套；單一生產(chǎn)線布置成為目前工程設(shè)計(jì)的主流與趨勢。廠房、設(shè)施不能有效維護(hù)建筑物的損壞、破例、脫落不能及時(shí)修復(fù)；設(shè)備不按規(guī)定清潔、保養(yǎng)，損壞不進(jìn)行維修；設(shè)備銹腐、防溫層脫落不進(jìn)行處理，管道、閥門泄露不及時(shí)修復(fù)；高效過濾器、回風(fēng)口損壞、堵塞不及時(shí)更換。關(guān)于關(guān)于2010版版GMP的思考的思考問題的根源制藥工程設(shè)計(jì)缺乏制藥工藝、

10、建筑、公用工程與生產(chǎn)運(yùn)行的集成能力；工藝設(shè)備缺乏對藥品生產(chǎn)工藝要求的理解；工藝設(shè)備、公用系統(tǒng)驗(yàn)證手段匱乏。2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論什么是設(shè)施？來源于拉丁語“facilis”，其意是“容易”；設(shè)施是運(yùn)作（作業(yè)）能力的物理表達(dá)。指所占用的土地、各種建筑物、各種生產(chǎn)和輔助設(shè)備、各類公用設(shè)施等。2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論原則第四節(jié) 輔助區(qū)第三節(jié) 質(zhì)量控制區(qū)第二節(jié) 倉儲(chǔ)區(qū)第一節(jié) 生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)設(shè)施/設(shè)備共用設(shè)計(jì)原則；生產(chǎn)區(qū)空間設(shè)計(jì)要求；潔凈生產(chǎn)區(qū)內(nèi)部裝修要求；稱量室設(shè)計(jì)；除塵設(shè)計(jì)；廠房照明設(shè)計(jì)。倉儲(chǔ)區(qū)的設(shè)計(jì)原則；倉儲(chǔ)區(qū)儲(chǔ)存條件；包裝材料、高活性物料存放區(qū)設(shè)置；接收區(qū)

11、設(shè)計(jì)原則；隔離區(qū)設(shè)置設(shè)施；取樣間設(shè)計(jì)原則。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室設(shè)置原則；儀器室設(shè)置原則；特殊樣品或物料檢測實(shí)驗(yàn)室；休息室設(shè)置原則；更衣室設(shè)置原則；維修間設(shè)置原則。2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論廠房與設(shè)施章節(jié)編寫的指導(dǎo)原則原則性規(guī)定產(chǎn)品保護(hù)需要潔凈空氣屏障潔凈生產(chǎn)操作與潔凈保護(hù)生產(chǎn)操作需要區(qū)域劃分足夠空間平衡生產(chǎn)批次劃分與控制生產(chǎn)與質(zhì)量管理需要生產(chǎn)輔助的支持與流程控制的聯(lián)系有序的物料周轉(zhuǎn)的需要其它關(guān)鍵操作工序的要求人機(jī)保護(hù)的需求2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論與98版相比主要的變化增加廠房與設(shè)施的總的設(shè)計(jì)原則最大程度限制污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定

12、基本要求生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評估明確藥品與非藥品產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則的變化潔凈等級的變化，采用ISO14644標(biāo)準(zhǔn)不強(qiáng)調(diào)具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求不同潔凈等級之間的壓差為10Pa增加捕塵控制的系統(tǒng)要求2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論稱量操作質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析與控制手段？在稱量操作有什么風(fēng)險(xiǎn)？污染貯存暴露操作交叉污染房間容器、器具人為差錯(cuò)標(biāo)示轉(zhuǎn)移稱量降低風(fēng)險(xiǎn)的手段設(shè)施布局房間空間大小HVAC設(shè)計(jì)流程管理物料的領(lǐng)用與方法物料稱量控制獨(dú)立復(fù)核集中轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)場控制物料編碼托板卡人員控制指定人員2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論稱量操作相關(guān)

13、GMP要求第四章 廠房與設(shè)施第五十二條 制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論稱量操作相關(guān)GMP要求第六章 物料與產(chǎn)品第一百一十五條 應(yīng)當(dāng)由指定人員按照操作規(guī)程進(jìn)行配料，核對物料后，精確稱量或計(jì)量，并做好標(biāo)識(shí)。第一百一十六條 配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。第一百一十七條 用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)當(dāng)集中存放，并作好標(biāo)識(shí)。2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)

14、施問題的討論2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論熱點(diǎn)問題1：廠房內(nèi)的人流、物流分開？（No:40）熱點(diǎn)問題2：廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度和通風(fēng)（No:42）熱點(diǎn)問題3：生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備公用評價(jià)？（No:46）熱點(diǎn)問題4：關(guān)于非無菌制劑工廠的凈化基本設(shè)置？熱點(diǎn)問題5：專用的稱量室？熱點(diǎn)問題6：專門的防止粉塵擴(kuò)散的措施？熱點(diǎn)問題7：關(guān)于中間控制區(qū)的設(shè)置？（No:56）熱點(diǎn)問題8：“有序存放”的目的？熱點(diǎn)問題9：包裝材料的“安全的安全區(qū)域”熱點(diǎn)問題10：接收與發(fā)運(yùn)區(qū)域保護(hù)物料和產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)？熱點(diǎn)問題11：獨(dú)立的物料取樣區(qū)？2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論熱點(diǎn)問題1：廠房內(nèi)的人流、

15、物流分開？（No:40）人流、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。整體的布局考慮人流與物料出入口的設(shè)置人流、物流的分析、功能區(qū)域的劃分2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論熱點(diǎn)問題2：廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度和通風(fēng)（No:42）確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響公用生產(chǎn)、公用工程設(shè)備區(qū)域的設(shè)置公用工程技術(shù)層的設(shè)置舒適型工作環(huán)境的設(shè)置2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論熱點(diǎn)問題3：生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備公用評價(jià)？（No:46）基于風(fēng)險(xiǎn)的評級評估的內(nèi)容：對公用設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的藥理、毒理、適應(yīng)癥、處方成分的分析設(shè)施與設(shè)備結(jié)構(gòu)、清潔方法和殘留2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)

16、施問題的討論熱點(diǎn)問題4：關(guān)于非無菌制劑工廠的凈化基本設(shè)置？強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)工藝的要求非無菌藥品生產(chǎn)HVAC設(shè)置的目的？滲透防止未經(jīng)處理的空氣成為污染源；生產(chǎn)廠房應(yīng)維持與外界成正壓狀態(tài)；生產(chǎn)廠房應(yīng)密布。交叉污染控制合理的梯度壓差溫度與相對濕度控制粉塵控制排出氣體（廢氣）中的粉塵處理突出非無菌藥品生產(chǎn)污染和交叉污染的控制目的持續(xù)的環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)證實(shí)2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論熱點(diǎn)問題5：專用的稱量室？專用的含義：專用的用途鑒于稱量操作的特殊性，處于物料的暴露狀態(tài)，故在設(shè)計(jì)時(shí)需考慮以下因素：產(chǎn)品與操作人員之間的密封與隔離交叉污染的控制用于操作間室內(nèi)清潔和設(shè)備清潔的設(shè)施操作人員的更衣和設(shè)備

17、清洗各區(qū)域之間的隔離，如存儲(chǔ)區(qū)、走廊、生產(chǎn)區(qū)所用輔助用具，如鏟子、量筒等2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論熱點(diǎn)問題6：專門的防止粉塵擴(kuò)散的措施？強(qiáng)調(diào)特點(diǎn)區(qū)域設(shè)置防止粉塵擴(kuò)散的要求常見的專門措施一般采用單向氣流保護(hù)、獨(dú)立的除塵系統(tǒng)、專門的區(qū)域房間等手段2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論熱點(diǎn)問題7：關(guān)于中間控制區(qū)的設(shè)置？（No:56）用于生產(chǎn)過程控制檢測的區(qū)域?qū)τ谥苿┥a(chǎn)中的生產(chǎn)過程控制操作，一般采取在單獨(dú)、專用的操作間進(jìn)行；對于包裝生產(chǎn)的中間過程控制，一般采取在包裝生產(chǎn)區(qū)域設(shè)置過程控制臺(tái)的方式。2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論熱點(diǎn)問題8：“有序存放”的目的？

18、“有序存放”含義要求物料存放應(yīng)按品種、制造（生產(chǎn)）批次分類存放，能夠有序轉(zhuǎn)運(yùn)和質(zhì)量控制，防止混淆的發(fā)生。庫房的設(shè)置物料的類型、數(shù)量、搬運(yùn)方式物料的管理流程物料質(zhì)量控制的模式2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論熱點(diǎn)問題9：包裝材料的“安全的安全區(qū)域”強(qiáng)調(diào)對上述物品的安全防護(hù)，需增設(shè)防盜、防丟失安全貯存的要求。安全的區(qū)域設(shè)置方式：受控的庫房管理、專門的區(qū)域2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論熱點(diǎn)問題10：接收與發(fā)運(yùn)區(qū)域保護(hù)物料和產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)？考慮物料和產(chǎn)品的接收與發(fā)運(yùn)操作，避免外來污染物對生產(chǎn)區(qū)域的污染和保護(hù)物料和產(chǎn)品的需要，增加對接收、發(fā)運(yùn)區(qū)域布局和裝置提出專門要求。接收與發(fā)放

19、、發(fā)運(yùn)區(qū)域的設(shè)置區(qū)域的功能：整理、清點(diǎn)、清潔、核對、標(biāo)識(shí)、取樣區(qū)域的要求：足夠的空間2010版版GMP設(shè)施問題的討論設(shè)施問題的討論熱點(diǎn)問題11：獨(dú)立的物料取樣區(qū)？獨(dú)立的物料取樣間有助于防止物料在取樣過程中發(fā)生的污染、交叉污染和差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生；如果在生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)操作區(qū)域進(jìn)行取樣，需要專門的污染、交叉污染、差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)防范的相關(guān)操作規(guī)程；便于取樣代表性實(shí)現(xiàn)。制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則中國口服制劑企業(yè)生產(chǎn)特點(diǎn)產(chǎn)品品種多包裝規(guī)格多生產(chǎn)工藝多批量差異大批次數(shù)較少產(chǎn)品特殊性制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則口服制劑生產(chǎn)的特點(diǎn)物流運(yùn)轉(zhuǎn)量大（原輔料、包裝材料、中間體、半成品與成品）

20、批量大多品種同時(shí)生產(chǎn)托板、容器、轉(zhuǎn)運(yùn)生產(chǎn)工序多，且大多需要按批次“階段流轉(zhuǎn)”方式生產(chǎn)稱量前序：中間體內(nèi)包裝：待包裝品外包裝：成品制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則口服制劑生產(chǎn)的特點(diǎn)工藝設(shè)備復(fù)雜，且外形尺寸難以統(tǒng)一，設(shè)備空間要求不一前工序：高、大、小后工序：單機(jī)設(shè)備/提升機(jī)包裝工序：長/提升機(jī)清洗設(shè)備：大、手工、多存放區(qū)：貨架、拖板、容器（大、?。┏龎m控制/防爆要求/輔機(jī)安裝空間稱量前序（過篩、造粒、干燥、混合）后工序（壓片、膠囊、包衣）制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則固體車間設(shè)計(jì)問題的擔(dān)心生產(chǎn)工藝操作不合理的設(shè)置，不便于工序連續(xù)生產(chǎn)如果采用管道輸送方式，增加管道清洗與清潔

21、驗(yàn)證的難度統(tǒng)一建筑面積，限制各個(gè)工藝單元布置的合理性生產(chǎn)面積使用效率低分層設(shè)置機(jī)型，不便于人員集中利用，不利于柔性管理公用工程使用點(diǎn)分散設(shè)備安裝空間的局限造粒、混合大型設(shè)備的安裝局限部分工序提升機(jī)的使用限制前后工序、清洗設(shè)備的輔助設(shè)備與裝置安裝的局限HVAC系統(tǒng)的安裝空間局限性工藝管路安裝的復(fù)雜性清洗上下排水系統(tǒng)的管路安裝方便性除塵排風(fēng)系統(tǒng)管理安裝方便性制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則固體車間設(shè)計(jì)問題的擔(dān)心物料搬運(yùn)的問題局限依靠電梯緩存區(qū)域面積的增加容器轉(zhuǎn)運(yùn)的復(fù)雜性建筑結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的局限不同樓層建筑走廊方向與物料方向的統(tǒng)一不同樓層建筑軸距的統(tǒng)一問題大型設(shè)備的動(dòng)載荷設(shè)計(jì)的考慮大批量設(shè)計(jì)使

22、用容器的限制（走廊、側(cè)向門、房間高度）制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則制藥設(shè)施設(shè)計(jì)與評價(jià)原則固體車間設(shè)計(jì)問題的擔(dān)心生產(chǎn)能力擴(kuò)展的局限口服制劑一般都是多品種生產(chǎn)，生產(chǎn)需求變化多生產(chǎn)能力瓶頸多（包衣、包裝）安全生產(chǎn)要求的局限載重防爆除塵處理 2010版對文件體系的要求版對文件體系的要求 文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題 GMP文件系統(tǒng)建立的策略與方法文件系統(tǒng)建立的策略與方法 生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件二、二、文件系統(tǒng)的建立文件系統(tǒng)的建立2010版對文件體系的要求版對文件體系的要求GMP=產(chǎn)品技術(shù)+管理體系管理職責(zé)人員教育持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量保證廠房設(shè)施公用工

23、程工藝設(shè)備產(chǎn)品工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量檢測設(shè)備清潔環(huán)境控制內(nèi)部供應(yīng)鏈生產(chǎn)計(jì)劃與控制管理體系要求生產(chǎn)管理基礎(chǔ)條件產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)2010版對文件體系的要求版對文件體系的要求建立完善文件管理系統(tǒng)，保證文件的權(quán)威性、系統(tǒng)性建立有效文件的管理流程，維護(hù)文件的有效性文件編制要保證文件內(nèi)容的適宜性、一致性設(shè)計(jì)相關(guān)配套的記錄文件，保證文件的執(zhí)行“有據(jù)可查”2010版對文件體系的要求版對文件體系的要求主要國際組織、地區(qū)和國家GMP對“文件系統(tǒng)”的要求對比WHO GMP歐盟歐盟GMPFDA cGMP中國中國GMP文件范圍文件的具體要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)處方與工藝規(guī)程批生產(chǎn)記錄與包裝記錄電子記錄文件控制要求記錄管理要求2010版對文件

24、體系的要求版對文件體系的要求關(guān)注程序的系統(tǒng)性程序與現(xiàn)場執(zhí)行、記錄/技術(shù)文件的結(jié)合關(guān)注程序規(guī)定的深度與廣度程序的范圍、流程的完整性與執(zhí)行的有效性關(guān)注程序與記錄的結(jié)合程序規(guī)定與執(zhí)行的結(jié)合2010版對文件體系的要求版對文件體系的要求與與98版相比主要的變化版相比主要的變化將記錄管理納入到文件管理的有關(guān)文件管理范疇中。在98版規(guī)范有關(guān)文件控制的第六十四條、第六十五條的基礎(chǔ)上進(jìn)行了細(xì)化，增加了防止誤用、定期評審的管理要求。將98版規(guī)范第八章生產(chǎn)管理中有關(guān)批生產(chǎn)記錄管理的要求第六十八條的要求，擴(kuò)展到所有相關(guān)生產(chǎn)質(zhì)量管理所涉及的記錄管理，并增加了記錄的保存管理等相關(guān)要求。對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批

25、包裝記錄、操作規(guī)程和記錄等文件的編制要求、編制內(nèi)容進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定。文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題文件系統(tǒng)編碼系統(tǒng)過于繁瑣、缺乏擴(kuò)展性文件與記錄管理脫節(jié)文件系統(tǒng)側(cè)重條款要求，缺乏對企業(yè)管理實(shí)際需要文件內(nèi)容深度、廣度不夠文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題程序名稱與程序內(nèi)容不符程序文件的工作范圍缺乏完整性部門與關(guān)鍵崗位職責(zé)編制前后矛盾術(shù)語缺乏規(guī)范使用程序流程沒有形成閉環(huán)程序規(guī)定的內(nèi)容規(guī)定缺乏具體執(zhí)行的結(jié)果要求文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題程序缺乏邏輯性，程序編制沒有按照工作步驟編制程序編制深度與廣度有待于提高重理想

26、化，缺乏異常情況下處理流程程序與記錄文件脫節(jié)（步驟、關(guān)鍵控制要求、記錄內(nèi)容脫節(jié)）關(guān)聯(lián)程序出現(xiàn)重疊與真空現(xiàn)象程序的擴(kuò)展性與變更性考慮不足文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題缺乏對記錄文件形成記錄的控制要求文件內(nèi)容過分注重起草人的觀念而忽視文件使用人員過分注重格式，忽視具體、實(shí)質(zhì)性內(nèi)容文字不夠簡潔與精煉記錄表格設(shè)計(jì)過于粗放文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題記錄設(shè)計(jì)缺乏指導(dǎo)與提示信息，讓填寫人不知道如何填寫記錄設(shè)計(jì)對關(guān)鍵證實(shí)信息缺乏提煉與定義，導(dǎo)致記錄缺乏證實(shí)性和追溯作用記錄設(shè)計(jì)缺乏可靠性考慮，設(shè)計(jì)填寫的內(nèi)容、填寫的順序、填寫的空間不便于填寫記錄表格

27、設(shè)計(jì)缺乏美觀，字體、邊框、背景沒有進(jìn)行美觀優(yōu)化。文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題文件體系與文件編制常出現(xiàn)的問題制藥企業(yè)技術(shù)基礎(chǔ)管理現(xiàn)狀分析產(chǎn)品注冊國家強(qiáng)化注冊的管理注冊資料與生產(chǎn)、質(zhì)量控制技術(shù)要求的一致性人員專業(yè)人員缺乏人員思維模式僵化人員能力、知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)理念GMP與管理實(shí)效性的一致GMP與產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的控制一致GMP與工作職責(zé)的一致性法規(guī)環(huán)境未來GMP法規(guī)注重質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的控制未來的法規(guī)注重產(chǎn)品注冊與監(jiān)管一體化管理流程技術(shù)管理薄弱GMP實(shí)施與實(shí)際工程管理脫節(jié)文件的規(guī)定缺乏系統(tǒng)性、有效性廠房設(shè)施建設(shè)設(shè)施缺乏對生產(chǎn)運(yùn)行的考慮設(shè)施的公用工程能力不足專業(yè)維護(hù)人員不足GMP文件系統(tǒng)建立的策略與方法文件系統(tǒng)建

28、立的策略與方法機(jī)構(gòu)與職責(zé)培訓(xùn)需求確定關(guān)鍵崗位資格評定員工體檢管理廠房與設(shè)施 廠房維護(hù)管理GMP文件系統(tǒng)建立的策略與方法文件系統(tǒng)建立的策略與方法設(shè)備預(yù)防維護(hù)管理設(shè)備維護(hù)操作校準(zhǔn)管理規(guī)程清潔管理設(shè)備、容器清洗操作生產(chǎn)用水監(jiān)測管理物料與產(chǎn)品供應(yīng)商選擇、評價(jià)與批準(zhǔn)管理入庫接收程序稱量程序印字包裝材料管理程序印字包裝材料印刷模板管理不合格管理程序返工管理返回產(chǎn)品管理GMP文件系統(tǒng)建立的策略與方法文件系統(tǒng)建立的策略與方法確認(rèn)與驗(yàn)證驗(yàn)證主計(jì)劃設(shè)備驗(yàn)證管理工藝驗(yàn)證管理設(shè)備清潔驗(yàn)證管理檢驗(yàn)方法確認(rèn)與驗(yàn)證文件管理記錄管理批記錄管理程序質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝規(guī)程批生產(chǎn)記錄批包裝記錄GMP文件系統(tǒng)建立的策略與方法文件系統(tǒng)建立的

29、策略與方法生產(chǎn)管理防止污染與交叉污染管理批號(hào)管理生產(chǎn)過程控制管理生產(chǎn)過程控制操作質(zhì)量控制與質(zhì)量保證檢驗(yàn)人員培訓(xùn)與資格確認(rèn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立管理工作標(biāo)準(zhǔn)品管理檢驗(yàn)結(jié)果超常超標(biāo)管理潔凈生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測GMP文件系統(tǒng)建立的策略與方法文件系統(tǒng)建立的策略與方法質(zhì)量控制與質(zhì)量保證變更控制管理偏差處理管理產(chǎn)品年度回顧糾正措施與預(yù)防措施和持續(xù)改進(jìn)管理供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)程序投訴處理管理召回管理自檢管理委托生產(chǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理？GMP文件系統(tǒng)建立的策略與方法文件系統(tǒng)建立的策略與方法制藥企業(yè)建立文件系統(tǒng)的三個(gè)需求：主要需求 表現(xiàn)形式或原因如何提高文件實(shí)效性如何建立有效的文件系統(tǒng)如何提高技術(shù)人員對GMP理解與實(shí)踐能力如何提高目前企業(yè)文

30、件編制的實(shí)效性問題，特別是如何解決按照GMP要求結(jié)合企業(yè)的實(shí)際情況，建立和完善企業(yè)的GMP文件系統(tǒng)，使其文件系統(tǒng)符合GMP規(guī)范要求。如何建立有效的文件系統(tǒng)，完善企業(yè)的文化編制技術(shù)規(guī)范，提高文件編制工作質(zhì)量和效率，使文件編制質(zhì)量符合相關(guān)規(guī)范要求，解決目前制藥企業(yè)在文件體系和編制工作存在的具體問題。如何提高相關(guān)管理、技術(shù)人員提高文件編寫人員工作質(zhì)量，提高文件系統(tǒng)的實(shí)效性、可操作性，通過文件系統(tǒng)的完善深刻認(rèn)識(shí)到系統(tǒng)、設(shè)備、環(huán)境、人員、方法的缺陷并找到解決辦法，提高培訓(xùn)效果，將GMP實(shí)施與藥品生產(chǎn)管理進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，使GMP文件系統(tǒng)能夠?qū)λ幤飞a(chǎn)、質(zhì)量保證起促進(jìn)作用。GMP文件系統(tǒng)建立的策略與方法文件系

31、統(tǒng)建立的策略與方法GMP文件系統(tǒng)應(yīng)該解決的7個(gè)關(guān)鍵問題：1.確定組織結(jié)構(gòu)圖，編制相關(guān)部門職責(zé)；2.建立公司編碼體系（物料系統(tǒng)、設(shè)施與設(shè)備編碼系統(tǒng)、文件編碼系統(tǒng)）；3.確定文件系統(tǒng)，編制公司GMP文件系統(tǒng)目錄；4.編制GMP文件編制計(jì)劃；5.編制各種文件的編制與修改策略與內(nèi)容確定；6.對文件編制的方法培訓(xùn)。GMP文件系統(tǒng)建立的策略與方法文件系統(tǒng)建立的策略與方法制藥企業(yè)GMP文件系統(tǒng)框架質(zhì)量手冊文件管理SOP記錄管理SOP人員管理設(shè)備管理物料管理生產(chǎn)管理質(zhì)量保證質(zhì)量檢驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證文件、工藝規(guī)程、設(shè)備相關(guān)SOP、記錄和標(biāo)簽生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件關(guān)于生產(chǎn)過程控制實(shí)

32、施現(xiàn)狀的回顧所有工序是否需要一一檢查復(fù)核？重點(diǎn)工序、重點(diǎn)操作選擇性檢查復(fù)核？檢查復(fù)核人員是生產(chǎn)人員還是QA人員？檢查的結(jié)果是記錄在批記錄上還是記錄在其它記錄文件或現(xiàn)場管理標(biāo)示中？生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的異常情況如何與質(zhì)量體系管理銜接？生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件過程控制的目的：為了確保產(chǎn)品質(zhì)量滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，對生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個(gè)因素進(jìn)行控制。生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件過程控制的基礎(chǔ)：工藝規(guī)程工藝規(guī)程及要求；各工序所需要的設(shè)備；工藝參數(shù)；生產(chǎn)環(huán)境要求；檢驗(yàn)步驟及標(biāo)準(zhǔn)。所有工藝規(guī)程必須經(jīng)過工藝驗(yàn)證，合格后方可用于正式生產(chǎn)。生產(chǎn)過程控制程

33、序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件過程控制的職責(zé)生產(chǎn)部門：制定工藝規(guī)程，負(fù)責(zé)實(shí)施生產(chǎn)、過程檢驗(yàn)及監(jiān)控。生產(chǎn)工藝部門：從技術(shù)角度對工藝規(guī)程進(jìn)行審核。工程、維修部：負(fù)責(zé)按要求為生產(chǎn)提供適宜的環(huán)境負(fù)責(zé)測量設(shè)備校驗(yàn)及設(shè)備預(yù)防維修管理工作。QA：從質(zhì)量保證角度對工藝規(guī)范進(jìn)行審核并檢查其實(shí)施情況，參與偏差過程的處理，審核批生產(chǎn)記錄及相關(guān)記錄，負(fù)責(zé)各類生產(chǎn)文件的控制及批記錄存檔工作。QC：負(fù)責(zé)中間體、半成品及成品的檢驗(yàn)工作。生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn)生產(chǎn)前：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。生產(chǎn)現(xiàn)場已按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序進(jìn)行了清潔，任何部門都不允許有與即將生產(chǎn)的產(chǎn)品無關(guān)的

34、物料。生產(chǎn)環(huán)境檢查。生產(chǎn)環(huán)境（如：溫度、濕度、潔凈度等）應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。生產(chǎn)物料檢查。生產(chǎn)所使用的原輔料、半成品、包裝材料等，其種類及數(shù)量應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。生產(chǎn)參數(shù)檢查。直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)設(shè)置應(yīng)符合工藝文件規(guī)定。生產(chǎn)文件的檢查。生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn)生產(chǎn)期間：應(yīng)定期對生產(chǎn)現(xiàn)場、環(huán)境、物料、生產(chǎn)設(shè)備及工藝參數(shù)設(shè)置進(jìn)行再確認(rèn)，已確保以上生產(chǎn)條件始終符合生產(chǎn)工藝要求。產(chǎn)品質(zhì)量檢查。生產(chǎn)過程中應(yīng)定期對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量特性進(jìn)行檢查和監(jiān)控。檢查結(jié)果應(yīng)符合過程控制標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以確保工序始終處于穩(wěn)定狀態(tài)。生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文

35、件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn)生產(chǎn)過程結(jié)束后：應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序?qū)ιa(chǎn)現(xiàn)場及設(shè)備及時(shí)進(jìn)行清潔，剩余物料及廢棄物料按規(guī)定移出生產(chǎn)現(xiàn)場。保證生產(chǎn)所使用的物料流向正確，生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)對所使用的原輔料、中間體、半成品、成品及有印刷文字的包裝材料數(shù)量進(jìn)行平衡，平衡結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定要求。生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件過程控制相關(guān)文件工藝規(guī)程過程控制程序批記錄相關(guān)監(jiān)控記錄環(huán)境質(zhì)量檢驗(yàn)生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件過程控制人員培訓(xùn)基本知識(shí)基本技能資格經(jīng)過培訓(xùn)與考核QA與生產(chǎn)部門共同認(rèn)定生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件

36、生產(chǎn)過程控制程序關(guān)鍵生產(chǎn)控制點(diǎn)的設(shè)置關(guān)鍵生產(chǎn)工序執(zhí)行環(huán)節(jié)的控制關(guān)鍵生產(chǎn)工藝步驟的執(zhí)行關(guān)鍵生產(chǎn)工藝條件的確認(rèn)關(guān)鍵生產(chǎn)執(zhí)行結(jié)果的確認(rèn)相關(guān)的執(zhí)行結(jié)果證據(jù)實(shí)樣記錄生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件過程控制異常情況的處理偏差處理現(xiàn)狀調(diào)查物料隔離、標(biāo)識(shí)報(bào)告糾正措施執(zhí)行記錄釋放控制緊急程序處理預(yù)案培訓(xùn)執(zhí)行記錄釋放控制生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件批記錄的作用指導(dǎo)生產(chǎn)人員依照工藝標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)操作對生產(chǎn)過程從投料到產(chǎn)品入庫全過程進(jìn)行生產(chǎn)過程控制，并記錄相關(guān)生產(chǎn)信息批生產(chǎn)記錄審核做產(chǎn)品放行依據(jù)用于質(zhì)量追溯、調(diào)查的依據(jù)生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記

37、錄文件批記錄與藥品生產(chǎn)生產(chǎn)物料的去向控制物料稱量記錄物料的投料記錄產(chǎn)品的數(shù)量與不合格數(shù)量記錄物料平衡記錄生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件批記錄與藥品生產(chǎn)工藝規(guī)程的操作依據(jù)設(shè)備使用的規(guī)定工藝參數(shù)設(shè)定與執(zhí)行依據(jù)生產(chǎn)工藝操作順序的依據(jù)生產(chǎn)執(zhí)行結(jié)果確認(rèn)的依據(jù)生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件批記錄與藥品生產(chǎn)清潔與現(xiàn)場管理控制生產(chǎn)前生產(chǎn)現(xiàn)場清場與設(shè)備、容器清洗檢查的要求設(shè)備使用周期的核對與控制清潔卡與批記錄生產(chǎn)記錄的復(fù)核生產(chǎn)過程現(xiàn)場清潔狀態(tài)保持的工作依據(jù)生產(chǎn)結(jié)束后設(shè)備清洗與現(xiàn)場清場的工作依據(jù)生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件批記錄與藥品生產(chǎn)生產(chǎn)過程檢查與現(xiàn)場管理生產(chǎn)前清場檢查與“已清潔”狀態(tài)卡轉(zhuǎn)換生產(chǎn)前物料、設(shè)備、文件、生產(chǎn)準(zhǔn)備檢查與“生產(chǎn)狀態(tài)”卡轉(zhuǎn)換生產(chǎn)結(jié)束后，與“待清潔”狀態(tài)卡轉(zhuǎn)換生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件批記錄與藥品生產(chǎn)藥品質(zhì)量控制清潔狀態(tài)檢查設(shè)備生產(chǎn)參數(shù)與控制檢查物料檢查生產(chǎn)產(chǎn)品過程檢查生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控生產(chǎn)工藝過程與生產(chǎn)順序監(jiān)控不合格控制生產(chǎn)過程控制程序與批記錄文件生產(chǎn)過程控制程序