第八版藥理學 38 抗菌藥物概論

1、第三十八章第三十八章 抗菌藥物概論抗菌藥物概論General Consideration主要內(nèi)容主要內(nèi)容抗菌藥物的發(fā)展簡史抗菌藥物的發(fā)展簡史常用術(shù)語常用術(shù)語抗菌藥物的作用機制抗菌藥物的作用機制細菌耐藥性細菌耐藥性 抗微生物藥抗微生物藥（antimicrobial drugs）v用于治療病原微生物感染性疾病的藥物；用于治療病原微生物感染性疾病的藥物；v能抑制和殺滅病原微生物；能抑制和殺滅病原微生物；v對人體細胞沒有損害；對人體細胞沒有損害；v主要有抗菌藥物（主要有抗菌藥物（antibacterial drugsantibacterial drugs）抗真菌藥抗真菌藥(antifungal dru

2、gs)(antifungal drugs)和抗病毒藥和抗病毒藥（antiviral drugsantiviral drugs）。）。 抗菌藥物概論抗菌藥物概論 抗菌藥物概論抗菌藥物概論 化學治療化學治療(chemotherapy) 對所有病原體，包括微生物、寄生蟲、對所有病原體，包括微生物、寄生蟲、 甚至腫瘤細胞所致疾病的藥物治療。甚至腫瘤細胞所致疾病的藥物治療。 抗菌藥物概論抗菌藥物概論 化療藥物治療病原體所致疾病，應(yīng)化療藥物治療病原體所致疾病，應(yīng)注意注意宿主機體宿主機體、病原體病原體和和藥物藥物三者三者之間在防治疾病中的相互關(guān)系。之間在防治疾病中的相互關(guān)系。 Drug Host(patie

3、nt)InfectiouspathogenHost defensesinfectionAntimicrobial effectsPharmacokineticsFig.40-1 the relationship of Host-Drug-Pathogen in chemotherapyresistanceChemotherapy and toxicity 抗菌藥物概論抗菌藥物概論第一節(jié)第一節(jié) 抗菌藥物的發(fā)展簡史和常用術(shù)語抗菌藥物的發(fā)展簡史和常用術(shù)語化療藥物發(fā)展簡史化療藥物發(fā)展簡史 古希臘人用雄蕨（古希臘人用雄蕨（male fern）作為腸道驅(qū)蟲藥。）作為腸道驅(qū)蟲藥。 古印度人用大風子古印度人用

4、大風子(chaulmoogra)治療麻風病治療麻風病,我國我國古代人用豆腐霉治療癤、癰也在史書上有所記載。古代人用豆腐霉治療癤、癰也在史書上有所記載。 16世紀水銀被用于治療梅毒。世紀水銀被用于治療梅毒。 17世紀金雞納樹皮用于治療瘧疾，這些均是最早的世紀金雞納樹皮用于治療瘧疾，這些均是最早的化學治療。化學治療。 化療藥物發(fā)展簡史化療藥物發(fā)展簡史 1935年德國學者年德國學者Domagk報道紅色染料百浪多息報道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保護作用。護作用。 1929 Fleming（1929）發(fā)現(xiàn)了青霉菌培養(yǎng)液的抗菌）

5、發(fā)現(xiàn)了青霉菌培養(yǎng)液的抗菌作用。作用。 1940年年Florey和和Chain繼繼Fleming（1929）之后，提）之后，提煉青霉素結(jié)晶作為細菌感染性疾病的化學治療，由煉青霉素結(jié)晶作為細菌感染性疾病的化學治療，由此開創(chuàng)了抗生素此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代黃金年代”。 化療藥物發(fā)展簡史化療藥物發(fā)展簡史 60年代以來半合成抗生素的研究成為熱門年代以來半合成抗生素的研究成為熱門,典型的典型的代表是代表是-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類通過結(jié)構(gòu)改造，獲得第二、第通過結(jié)構(gòu)改造，獲得第二、第三和第四代頭孢菌素。三和第四代頭孢菌素。 70年代以后的年代以后的喹諾酮喹諾酮類與類與80年代年代新的大環(huán)內(nèi)酯類新的大環(huán)內(nèi)酯類的出現(xiàn)，

6、是抗生素治療進入了新的時代。的出現(xiàn)，是抗生素治療進入了新的時代。 常用術(shù)語常用術(shù)語 抗菌譜（抗菌譜（antibacterial spectrum）抗菌藥物的抗菌藥物的抗菌范圍抗菌范圍。 廣譜抗菌藥廣譜抗菌藥 對多種病原微生物有效的抗菌藥。對多種病原微生物有效的抗菌藥。 窄譜抗菌藥窄譜抗菌藥 僅對一種細菌或少數(shù)幾種細菌有抗菌作僅對一種細菌或少數(shù)幾種細菌有抗菌作用的抗菌藥。用的抗菌藥。 常用術(shù)語常用術(shù)語 化療指數(shù)（化療指數(shù)（chemotherapeutic index CI） 評價化學治療藥物有效性與安全性的指標。評價化學治療藥物有效性與安全性的指標。 化療指數(shù)化療指數(shù):LD50/ ED50 或或

7、LD5/ED95。 化療指數(shù)越化療指數(shù)越大大，表明該藥物的毒性越，表明該藥物的毒性越小。小。常用術(shù)語常用術(shù)語 抑菌藥（抑菌藥（bacteriostatic drugs） 抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌的作用。抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌的作用。 殺菌藥（殺菌藥（bactericidal drugs） 不但具有抑制細菌生長、繁殖的作用而且不但具有抑制細菌生長、繁殖的作用而且 具有殺滅細菌的作用。具有殺滅細菌的作用。l最低抑菌濃度（最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC） 在體外培養(yǎng)細菌在體外培養(yǎng)細菌18-24小時后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌小時后能抑制培

8、養(yǎng)基內(nèi)病原菌 生長的最低藥物濃度。生長的最低藥物濃度。l最低殺菌濃度（最低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration, MBC） 能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少 99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。 常用術(shù)語常用術(shù)語 抗生素后效應(yīng)（抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect，PAE） 指細菌與抗生素短暫接觸，當抗生素濃度指細菌與抗生素短暫接觸，當抗生素濃度下降，低于下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受或消失后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。到持續(xù)抑制的效應(yīng)。常用術(shù)語

9、常用術(shù)語 首次接觸效應(yīng)（首次接觸效應(yīng)（first expose effect） 是抗菌藥物指在初次接觸細菌時有強大的抗菌是抗菌藥物指在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當時間相當時間(數(shù)小時數(shù)小時)以后，才會再起作用。以后，才會再起作用。 氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。 第二節(jié)第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制抗菌藥物的作用機制 干擾病原體的生化代謝干擾病原體的生化代謝 影響其結(jié)構(gòu)和功能影響其結(jié)構(gòu)和功能 失去

10、正常生長繁殖的能力失去正常生長繁殖的能力 抑制或殺滅病原體抑制或殺滅病原體抗菌藥的作用機制抗菌藥的作用機制（一）干擾細菌細胞壁的合成（一）干擾細菌細胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)（二）改變胞漿膜的通透性（二）改變胞漿膜的通透性(interfered the permeability of the plasmamembrane) （三）抑制蛋白質(zhì)的合成（三）抑制蛋白質(zhì)的合成(modification of protein synthesis ) （四）影響核酸代謝（四）影響核酸代謝(modification of nucleic acid/

11、DNA synthesis) （五）影響葉酸代謝（五）影響葉酸代謝(interfere the folic acid metabolism) (一一)干擾細菌細胞壁的合成干擾細菌細胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)細菌細胞壁的特點：細菌細胞壁的特點： 細菌細胞壁位于細胞漿膜之外，細菌細胞壁位于細胞漿膜之外，人體細胞不人體細胞不具有；具有； 維持細菌細胞外形完整的堅韌結(jié)構(gòu)，細胞壁維持細菌細胞外形完整的堅韌結(jié)構(gòu)，細胞壁的主要成分為的主要成分為肽聚糖肽聚糖又稱黏肽；又稱黏肽； 革蘭革蘭陽性菌細胞壁堅厚陽性菌細胞壁堅厚，多糖肽含量大約，多糖肽含量大約

12、50%-80%，菌體內(nèi)滲透壓高。，菌體內(nèi)滲透壓高。(一一)干擾細菌細胞壁的合成干擾細菌細胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)細菌細胞壁的特點：細菌細胞壁的特點： 革蘭革蘭陰性菌細胞壁比較薄陰性菌細胞壁比較薄，多糖肽僅占，多糖肽僅占1%10%，類脂質(zhì)較多，占類脂質(zhì)較多，占60%以上。菌體內(nèi)滲透壓低。革以上。菌體內(nèi)滲透壓低。革蘭陰性菌細胞壁與陽性菌不同。在肽聚糖層具有蘭陰性菌細胞壁與陽性菌不同。在肽聚糖層具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽層的外側(cè)，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組肽層的外側(cè)，由磷

13、脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對外界的保護屏障。成，它是陰性菌對外界的保護屏障。Gram-positive bacteria Gram-negative bacteria干擾細菌細胞壁的合成干擾細菌細胞壁的合成 青霉素類、頭孢菌素類通過抑制細胞壁的青霉素類、頭孢菌素類通過抑制細胞壁的合成而發(fā)揮作用。合成而發(fā)揮作用。 作用機制之一是與作用機制之一是與青霉素結(jié)合蛋白（青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）結(jié)合，抑制結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了作用，阻礙了多糖肽多糖肽的交的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細菌叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細菌細胞壁細胞壁缺損，喪失屏障缺損，喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死作用，使細菌細胞腫

14、脹、變形、破裂而死亡。亡。（二）改變胞漿膜的通透性（二）改變胞漿膜的通透性 多肽類抗生素如多粘菌素多肽類抗生素如多粘菌素E (polymyxins)，含有多，含有多個陽離子極性基團和一個含有脂肪酸直鏈肽，其個陽離子極性基團和一個含有脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損。陽離子能與胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損。 抗真菌藥物多烯類的制霉菌素，兩性霉素抗真菌藥物多烯類的制霉菌素，兩性霉素B能選擇能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔道，性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔道，使膜通透性改變，細菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核使膜通透性改變，細菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸

15、等外漏，造成細胞死亡。苷酸等外漏，造成細胞死亡。（三）抑制蛋白質(zhì)的合成（三）抑制蛋白質(zhì)的合成 細菌核糖體的沉降系數(shù)與人體細胞的核糖體細菌核糖體的沉降系數(shù)與人體細胞的核糖體的沉降系數(shù)不同。的沉降系數(shù)不同。 細菌：細菌：70S，可解離為，可解離為50S亞基和亞基和30S兩個亞基；兩個亞基； 人體：人體：80S，可解離為，可解離為60S和和40S兩個亞基。兩個亞基。（三）抑制蛋白質(zhì)的合成（三）抑制蛋白質(zhì)的合成人體細胞的核糖體與細菌核糖體的生理、生人體細胞的核糖體與細菌核糖體的生理、生化功能不同，抗菌藥物能選擇性化功能不同，抗菌藥物能選擇性影響細菌影響細菌蛋白蛋白質(zhì)的合成而質(zhì)的合成而不影響人體細胞的功

16、能。不影響人體細胞的功能。抑制蛋白質(zhì)合成的藥物分別作用于細菌蛋白抑制蛋白質(zhì)合成的藥物分別作用于細菌蛋白質(zhì)合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段。質(zhì)合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段。（四）影響核酸代謝（四）影響核酸代謝 喹諾酮類抑制喹諾酮類抑制DNA回旋酶回旋酶(gyrase)，抑制細菌的，抑制細菌的DNA復(fù)制和復(fù)制和mRNA的轉(zhuǎn)錄。的轉(zhuǎn)錄。 利福平特異性地抑制細菌利福平特異性地抑制細菌DNA依賴的依賴的RNA多聚酶，多聚酶，阻礙阻礙mRNA的合成。的合成。 核酸類似物抗病毒藥物阿糖腺苷核酸類似物抗病毒藥物阿糖腺苷(vidarabine)、更、更昔洛韋（昔洛韋（ganciclovir）等抑制病

17、毒）等抑制病毒DNA合成的酶，合成的酶，使病毒復(fù)制受阻，發(fā)揮抗病毒作用。使病毒復(fù)制受阻，發(fā)揮抗病毒作用。( (五五) )影響葉酸代謝影響葉酸代謝 細菌不能利用環(huán)境中的葉酸，而必須利用對氨苯細菌不能利用環(huán)境中的葉酸，而必須利用對氨苯甲酸和二氫蝶啶在甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶的作用下合成的作用下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶的作用形成四氫的作用形成四氫葉酸。葉酸。 磺胺類磺胺類和和甲氧芐啶甲氧芐啶可分別抑制葉酸合成過程中的可分別抑制葉酸合成過程中的二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶和和二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶，影響細菌體，影響細菌體內(nèi)的葉酸代謝，導(dǎo)致細

18、菌生長繁殖不能進行。內(nèi)的葉酸代謝，導(dǎo)致細菌生長繁殖不能進行。 抗結(jié)核藥抗結(jié)核藥對氨基水楊酸對氨基水楊酸競爭二氫葉酸合成酶，抑競爭二氫葉酸合成酶，抑制結(jié)核桿菌的生長繁殖。制結(jié)核桿菌的生長繁殖。第三節(jié)第三節(jié)細菌耐藥性細菌耐藥性（一）細菌耐藥性的產(chǎn)生（一）細菌耐藥性的產(chǎn)生 細菌耐藥性細菌耐藥性(bacterial resistance)又稱抗藥性是細又稱抗藥性是細菌對抗生素菌對抗生素不敏感的現(xiàn)象。不敏感的現(xiàn)象。 細菌在細菌在自身生存過程自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式。中的一種特殊表現(xiàn)形式。 微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗

19、菌藥物，產(chǎn)生或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，產(chǎn)生了耐藥性。了耐藥性。（二）耐藥性的種類（二）耐藥性的種類 固有耐藥（固有耐藥（intrinsic resistance ）（天然耐藥性）（天然耐藥性） 獲得性耐藥（獲得性耐藥（acquired resistance） 細菌固有耐藥性的特點：細菌固有耐藥性的特點： 是由細菌染色體基因決定；是由細菌染色體基因決定； 代代相傳；代代相傳； 不會改變。不會改變。（三）耐藥的機制（三）耐藥的機制 1. 產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶。產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶。 2. 抗菌藥物作用靶位改變?？咕幬镒饔冒形桓淖儭?3. 改變細菌外膜通透性。改變細菌外膜通透性。 4.

20、影響主動流出系統(tǒng)。影響主動流出系統(tǒng)。耐藥的機制耐藥的機制 獲得性耐藥獲得性耐藥 由于細菌與抗生素接觸后，由由于細菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒質(zhì)粒介導(dǎo)，介導(dǎo)， 通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗 生素殺滅。生素殺滅。 細菌的獲得性耐藥特點：細菌的獲得性耐藥特點： 因不再接觸抗生素而消失；因不再接觸抗生素而消失； 也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代 代相傳，成為固有耐藥。代相傳，成為固有耐藥。1.1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶 -內(nèi)酰胺酶：（內(nèi)酰胺酶：（-lactamase）由染色由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。對體或質(zhì)粒介導(dǎo)。

21、對-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素耐藥主要是細菌產(chǎn)生的耐藥主要是細菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶使內(nèi)酰胺酶使-內(nèi)酰胺環(huán)裂開內(nèi)酰胺環(huán)裂開而使該抗生素喪失抗而使該抗生素喪失抗菌作用。菌作用。1.1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶 氨基苷類抗生素鈍化酶：（氨基苷類抗生素鈍化酶：（aminoglycoside modifying enzyme）細菌在接觸氨基苷類抗生素細菌在接觸氨基苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用。后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用。 其 它 酶 類其 它 酶 類 ： 細 菌 可 產(chǎn) 生 氯 霉 素 乙 酰 轉(zhuǎn) 移 酶： 細 菌 可 產(chǎn) 生 氯 霉 素 乙 酰 轉(zhuǎn) 移 酶（chlora

22、mphenicol acetyltransferase, CAT）滅活）滅活氯霉素；產(chǎn)生酯酶（氯霉素；產(chǎn)生酯酶（esterase）滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗）滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生 素 ； 金 黃 色 葡 萄 球 菌 產(chǎn) 生 核 苷 轉(zhuǎn) 移 酶生 素 ； 金 黃 色 葡 萄 球 菌 產(chǎn) 生 核 苷 轉(zhuǎn) 移 酶（nucleotidyltransferase）滅活林可霉素。）滅活林可霉素。 Antibiotics And Their Inactivity EnzymeAntibioticsInactivating enzyme -lactam antibiotics -lactamase Aminoglycos

23、ides Acetylase, Adenosinase, nucleotidase, Phosphatase Chloramphenicol Chloramphenicol acetyltransferase Macrolides Esterase I, esterase II Lincomycins Nucleotide transferase (S. aureus) 2.抗菌藥物作用靶位改變抗菌藥物作用靶位改變 由于與抗生素結(jié)合靶蛋白的改變；由于與抗生素結(jié)合靶蛋白的改變； 細菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的靶細菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的靶 蛋白；蛋白； 靶蛋白數(shù)量的增加。靶蛋白數(shù)量的增加

24、。3.改變細菌外膜通透性改變細菌外膜通透性 細菌接觸抗生素后，可以通細菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（過改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)）的性質(zhì)和數(shù)量來降低細菌的膜通透性。和數(shù)量來降低細菌的膜通透性。4.影響主動流出系統(tǒng)影響主動流出系統(tǒng) 某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統(tǒng)種泵因需能量，故稱主動流出系統(tǒng)(active efflux system)。 流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉(zhuǎn)運子、附加流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉(zhuǎn)運子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯(lián)蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)（外排系統(tǒng)（

25、tripartite efflux system）。）?？股赝馀疟么┩父锾m陰性菌的內(nèi)膜和外膜示意圖 （四）耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式（四）耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式 突變（突變（mutation） 轉(zhuǎn)導(dǎo)（轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction） 轉(zhuǎn)化（轉(zhuǎn)化（transformation） 接合（接合（conjugation） 突變（突變（mutation） 發(fā)生在以前敏感的細胞；發(fā)生在以前敏感的細胞； 發(fā)生在發(fā)生在基因編碼蛋白質(zhì)基因編碼蛋白質(zhì)的過程，使其結(jié)構(gòu)的過程，使其結(jié)構(gòu)改變，不再與藥物結(jié)合；改變，不再與藥物結(jié)合； 發(fā)生在負責轉(zhuǎn)運藥物的蛋白質(zhì)、某個調(diào)節(jié)發(fā)生在負責轉(zhuǎn)運藥物的蛋白質(zhì)、某個調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位

26、，轉(zhuǎn)運蛋白基因和啟動子，從而改變靶位，轉(zhuǎn)運蛋白或滅活酶的表達。或滅活酶的表達。 轉(zhuǎn)導(dǎo)（轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction） 轉(zhuǎn)導(dǎo)由噬菌體完成；轉(zhuǎn)導(dǎo)由噬菌體完成； 噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代。菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代。轉(zhuǎn)化（轉(zhuǎn)化（transformation） 細菌將環(huán)境中的游離細菌將環(huán)境中的游離DNA摻進細菌摻進細菌這種轉(zhuǎn)移遺傳信息的方式叫做轉(zhuǎn)化。這種轉(zhuǎn)移遺傳信息的方式叫做轉(zhuǎn)化。 接合（接合（conjugation） 細胞間通過性菌

27、毛或橋接進行基因傳遞稱細胞間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞稱之為結(jié)合；之為結(jié)合； 編碼多重耐藥基因的編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴散的極其重要的機制之一。移，它是耐藥擴散的極其重要的機制之一。 第四節(jié)第四節(jié) 抗菌藥物的合理應(yīng)用原則抗菌藥物的合理應(yīng)用原則合理用藥的原則合理用藥的原則 1. 根據(jù)致病菌和藥物的特點選用藥物。根據(jù)致病菌和藥物的特點選用藥物。 2. 抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用?？咕幬锏念A(yù)防性應(yīng)用。 3. 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用?？咕幬锏穆?lián)合應(yīng)用。 4. 防止抗菌藥的不合理應(yīng)用。防止抗菌藥的不合理應(yīng)用。 5. 肝腎功能障礙的患者合理用藥。肝腎功能障礙的患者合理

28、用藥。聯(lián)合用藥的目的聯(lián)合用藥的目的1. 1. 增強療效。增強療效。2. 2. 減少不良反應(yīng)。減少不良反應(yīng)。 3. 3. 延緩或減少耐藥性產(chǎn)生。延緩或減少耐藥性產(chǎn)生。4. 4. 擴大抗菌譜。擴大抗菌譜。聯(lián)合用藥的適應(yīng)證聯(lián)合用藥的適應(yīng)證1.病因未明的嚴重感染病因未明的嚴重感染 如急性重癥感染。如急性重癥感染。 2.單一藥物難以控制的嚴重感染單一藥物難以控制的嚴重感染 如細菌性心內(nèi)膜炎。如細菌性心內(nèi)膜炎。3.單一藥物難以控制的混合感染單一藥物難以控制的混合感染 如腹腔臟器穿孔如腹腔臟器穿孔 。4.長期用藥易產(chǎn)生耐藥性長期用藥易產(chǎn)生耐藥性 如抗結(jié)核藥。如抗結(jié)核藥。5.聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量

29、。聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量。6.藥物不易滲入的部位感染藥物不易滲入的部位感染 如青霉素如青霉素 + SD預(yù)防流腦。預(yù)防流腦。聯(lián)合用藥的效果聯(lián)合用藥的效果藥物分類：藥物分類： 繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類；繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類； 靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類；靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類； 快效抑菌藥：快效抑菌藥： 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類；四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類； 慢效抑菌藥：慢效抑菌藥： 磺胺類?；前奉?。 + ： 協(xié)同協(xié)同 + ： 相加或協(xié)同相加或協(xié)同 + ： 拮抗拮抗 + ： 無關(guān)或相加無關(guān)或相加 + ：無關(guān)或相加：無關(guān)或相加 + ： 相加相加小結(jié)（小結(jié)（summary)summary)qAntimicrobial agents are among the most dramatic examples of the advances of modern medicine. qThe general concepts include mechanisms of action of antimicro