細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)

1、臨床（2）班鄭政細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)膜表面受體：膜表面受體：膜表面受體依據(jù)結(jié)構(gòu)、接收信號(hào)的種類、轉(zhuǎn)換信膜表面受體依據(jù)結(jié)構(gòu)、接收信號(hào)的種類、轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式可分為：號(hào)的方式可分為：1 1，離子通道受體，離子通道受體 2 2，GPCRGPCR（七跨膜受體）（七跨膜受體）3 3，酶偶聯(lián)受體（單跨膜受體），酶偶聯(lián)受體（單跨膜受體）離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)離子通道受體是一類自身為離子通道的受體，通離子通道受體是一類自身為離子通道的受體，通道的開(kāi)放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，稱為道的開(kāi)放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，稱為“門(mén)控受體型離子通道門(mén)控受體型離子通道

2、”，其配體主要為神經(jīng)遞，其配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)質(zhì)典型受體代表：典型受體代表：N N型乙酰膽堿型乙酰膽堿離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終效應(yīng)是細(xì)胞膜電位離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終效應(yīng)是細(xì)胞膜電位改變，主要應(yīng)答的是去極化與超極化。改變，主要應(yīng)答的是去極化與超極化。離子通道的受體可以使陽(yáng)離子通道也可以是陰離離子通道的受體可以使陽(yáng)離子通道也可以是陰離子通道子通道G G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G G蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（GPCRGPCR）在結(jié)構(gòu)上為蛋白單體，其肽鏈反復(fù)跨膜）在結(jié)構(gòu)上為蛋白單體，其肽鏈反復(fù)跨膜7 7次，次，因此又稱為七跨膜

3、受體因此又稱為七跨膜受體GPCRGPCR介導(dǎo)的信號(hào)傳遞步驟：介導(dǎo)的信號(hào)傳遞步驟：細(xì)胞外信號(hào)分子結(jié)合受體，通過(guò)別構(gòu)效應(yīng)將其激活細(xì)胞外信號(hào)分子結(jié)合受體，通過(guò)別構(gòu)效應(yīng)將其激活受體激活受體激活G G蛋白，蛋白，G G蛋白在有活性和無(wú)活性狀態(tài)之間連續(xù)轉(zhuǎn)換，稱為蛋白在有活性和無(wú)活性狀態(tài)之間連續(xù)轉(zhuǎn)換，稱為G G蛋白循環(huán)蛋白循環(huán)活化的活化的G G蛋白激活下游效應(yīng)分子。蛋白激活下游效應(yīng)分子。G G蛋白的效應(yīng)分子向下游傳遞信號(hào)的主要方式是催化產(chǎn)生小分子信蛋白的效應(yīng)分子向下游傳遞信號(hào)的主要方式是催化產(chǎn)生小分子信使使小分子信使作用于相應(yīng)的靶分子小分子信使作用于相應(yīng)的靶分子蛋白激酶通過(guò)磷酸化作用及或一些與代謝相關(guān)的酶、

4、與基因表達(dá)相蛋白激酶通過(guò)磷酸化作用及或一些與代謝相關(guān)的酶、與基因表達(dá)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子以及一些與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)相關(guān)的蛋白，從而產(chǎn)生各種細(xì)胞應(yīng)關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子以及一些與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)相關(guān)的蛋白，從而產(chǎn)生各種細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)答反應(yīng)G G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不同不同G G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)不同通路傳遞信號(hào)：蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)不同通路傳遞信號(hào)：不同不同G G蛋白與不同的下游分子組成了不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路蛋白與不同的下游分子組成了不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可分為：可分為：1 1，cAMP-PKAcAMP-PKA通路通路2 2，IPIP3 3/DAG-PKC/DAG-PKC

5、通路通路3 3，CaCa2+2+/ /鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)質(zhì)膜受體配體配體受體G蛋白(Gs)G蛋白(Gq)ACPLCcAMPDAGPIP2ATPPKAPKC效應(yīng)蛋白效應(yīng)蛋白生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)Ca2+通道Ca2+濃度和分布改變Ca2+/CaMPKCPKACaM依賴性蛋白激酶效應(yīng)蛋白生物學(xué)效應(yīng)+IP3cAMP-PKA通路該通路以靶細(xì)胞內(nèi)該通路以靶細(xì)胞內(nèi)cAMPcAMP濃度改變和濃度改變和PKAPKA激活為主要特征激活為主要特征PKAPKA活化后活化后, ,可使多種蛋白質(zhì)地物的絲可使多種蛋白質(zhì)地物的絲/ /蘇氨酸殘基發(fā)生磷蘇氨酸殘基發(fā)生磷

6、酸化酸化, ,改變其活性狀態(tài)改變其活性狀態(tài)調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)代謝:PKA:PKA可通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶的活性可通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶的活性, ,對(duì)不同的代謝對(duì)不同的代謝途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)作用途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá):PKA:PKA可修飾激活轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子可修飾激活轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子, ,調(diào)控基因調(diào)控基因表達(dá)表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞極性調(diào)節(jié)細(xì)胞極性:PKA:PKA可通過(guò)磷酸化作用激活離子通道可通過(guò)磷酸化作用激活離子通道, ,調(diào)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位節(jié)細(xì)胞膜電位IP3/DAG-PKC通路促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結(jié)合后所激活的與受體結(jié)合后所激活的G G蛋白可激活蛋白可激活

7、PLCPLC。PLCPLC水解水解膜組分膜組分PIPPIP2 2，生成，生成DAGDAG和和IPIP3 3。IP3IP3促進(jìn)細(xì)胞該庫(kù)內(nèi)促進(jìn)細(xì)胞該庫(kù)內(nèi)Ca2+Ca2+釋放，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的釋放，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+Ca2+濃度升高。之末上濃度升高。之末上DAGDAG、磷酯酰絲氨酸與、磷酯酰絲氨酸與Ca2+Ca2+共同作用，使共同作用，使PKCPKC變構(gòu)變構(gòu)暴露出活性中心。暴露出活性中心。PKCPKC可參與多種生理功能調(diào)節(jié)?？蓞⑴c多種生理功能調(diào)節(jié)。PKCPKC能使立早基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子磷酸化，加速立能使立早基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子磷酸化，加速立早基因的表達(dá)早基因的表達(dá)Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路G

8、G蛋白偶聯(lián)可通過(guò)三種方式引起細(xì)胞內(nèi)蛋白偶聯(lián)可通過(guò)三種方式引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+Ca2+濃度升高濃度升高: :某些某些G G蛋白可直接激活細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道蛋白可直接激活細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道, ,或通過(guò)或通過(guò)PKAPKA激活細(xì)激活細(xì)胞質(zhì)膜的鈣通道胞質(zhì)膜的鈣通道, ,促進(jìn)促進(jìn)Ca2+Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)流入細(xì)胞質(zhì); ;或通過(guò)或通過(guò)IP3IP3促使細(xì)促使細(xì)胞質(zhì)鈣庫(kù)釋放胞質(zhì)鈣庫(kù)釋放Ca2+Ca2+胞質(zhì)中胞質(zhì)中Ca2+Ca2+濃度升高后通過(guò)結(jié)合鈣調(diào)蛋白傳遞信號(hào)。濃度升高后通過(guò)結(jié)合鈣調(diào)蛋白傳遞信號(hào)。Ca2+/CaMCa2+/CaM復(fù)合物的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是一些蛋白激酶復(fù)合物的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是一些蛋白激酶, ,它

9、它們的共同特點(diǎn)是可被們的共同特點(diǎn)是可被Ca2+/CaMCa2+/CaM復(fù)合物激活復(fù)合物激活, ,因而統(tǒng)稱為鈣因而統(tǒng)稱為鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶. .鈣調(diào)蛋白依賴性激酶屬于蛋白絲鈣調(diào)蛋白依賴性激酶屬于蛋白絲/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶, ,可激活各種效應(yīng)蛋白可激活各種效應(yīng)蛋白, ,可在收縮和運(yùn)動(dòng)、物質(zhì)可在收縮和運(yùn)動(dòng)、物質(zhì)代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、細(xì)胞分泌和分裂等多種生理過(guò)程代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、細(xì)胞分泌和分裂等多種生理過(guò)程中其作用。參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放以及糖代謝等多種中其作用。參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放以及糖代謝等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。酶偶聯(lián)受體主要通過(guò)蛋白質(zhì)修飾或相

10、互作用傳遞信號(hào)酶偶聯(lián)受體主要通過(guò)蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號(hào)蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路較復(fù)雜。蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路較復(fù)雜。主要蛋白激酶偶聯(lián)分為以下幾個(gè)階段：主要蛋白激酶偶聯(lián)分為以下幾個(gè)階段：細(xì)胞信號(hào)分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激細(xì)胞信號(hào)分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激酶被激活酶被激活通過(guò)蛋白質(zhì)通過(guò)蛋白質(zhì)- -蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子?；揎椬饔眉せ钕掠涡盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。蛋白激酶通過(guò)磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)蛋白激酶通過(guò)磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等

11、，影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等幾種常見(jiàn)的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路幾種常見(jiàn)的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1.AMPK1.AMPK通路通路2.JAK-STAT2.JAK-STAT通路通路3.Smad3.Smad通路通路4.PI-3K4.PI-3K通路通路5.NF-kB5.NF-kB通路通路主要要掌握的是主要要掌握的是JAK-STATJAK-STAT通路通路JAK-STAT通路許多細(xì)胞因子受體自身沒(méi)有激酶結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞許多細(xì)胞因子受體自身沒(méi)有激酶結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞因子結(jié)合后，受體通過(guò)蛋白酪氨酸因子結(jié)合后，受體通過(guò)蛋白酪氨酸JAKJAK的作用使受的作

12、用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化體自身和胞內(nèi)底物磷酸化JAKJAK的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子，二者所構(gòu)的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子，二者所構(gòu)成的成的JAK-STATJAK-STAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路JAK-STAT通路磷酸化的磷酸化的STATSTAT分子形成二聚體遷移進(jìn)入胞核，調(diào)控相關(guān)基分子形成二聚體遷移進(jìn)入胞核，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，改變靶細(xì)胞的增殖與分化。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種因的表達(dá)，改變靶細(xì)胞的增殖與分化。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAKJAK和數(shù)種和數(shù)種STATSTAT的亞型存在，不同受體可與不同的亞型存在，不同受體可與不同JAKJAK和和S

13、TATSTAT組組成信號(hào)通路，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同細(xì)胞因子的信號(hào)成信號(hào)通路，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同細(xì)胞因子的信號(hào)例如：例如：干擾素（干擾素（IFN-IFN-）IFN-IFN-結(jié)合受體并誘導(dǎo)受體聚合和激活結(jié)合受體并誘導(dǎo)受體聚合和激活受體將受體將JAK1/JAK2JAK1/JAK2激活，激活，JAK1JAK1和和JAK2JAK2為相鄰蛋白，從而為相鄰蛋白，從而相互磷酸化，并將受體磷酸化相互磷酸化，并將受體磷酸化JAKJAK將將STAT1STAT1磷酸化，使其產(chǎn)生磷酸化，使其產(chǎn)生SH2SH2結(jié)合位點(diǎn)，磷酸化的結(jié)合位點(diǎn)，磷酸化的STATSTAT分子彼此間通過(guò)分子彼此間通過(guò)SH2SH2結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)合位點(diǎn)和SH2SH2結(jié)構(gòu)

14、域結(jié)合而二聚結(jié)構(gòu)域結(jié)合而二聚化，并從受體復(fù)合物中解離化，并從受體復(fù)合物中解離磷酸化的磷酸化的STATSTAT同源二聚體轉(zhuǎn)移到河內(nèi)，調(diào)控基因和轉(zhuǎn)錄同源二聚體轉(zhuǎn)移到河內(nèi)，調(diào)控基因和轉(zhuǎn)錄JAK-STATJAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路小結(jié)：三類膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)小結(jié)：三類膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)特性特性離子通道受體離子通道受體G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體酶偶聯(lián)受體酶偶聯(lián)受體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)，激素，趨化因子，外源刺激（味、光）生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個(gè)7個(gè)1個(gè)功能離子通道激活G蛋白激活蛋白激酶細(xì)胞應(yīng)答去極化與超極化去極化與超極化，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖思考題思考題1 1，以腎上腺素升高血糖為例，敘述，以腎上腺素升高血糖為例，敘述AC-AC-cAMP-PKAcAMP-PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。答：腎上腺素受體結(jié)合