楊德才 骨質(zhì)疏松癥的幾個問題

1、楊德才楊德才 教授教授中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會風(fēng)濕病專業(yè)委員會副主任委員中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會風(fēng)濕病專業(yè)委員會副主任委員中國中醫(yī)藥學(xué)會風(fēng)濕病專業(yè)委員會常委中國中醫(yī)藥學(xué)會風(fēng)濕病專業(yè)委員會常委湖北省中醫(yī)藥學(xué)會風(fēng)濕病專業(yè)委員會副主任委員湖北省中醫(yī)藥學(xué)會風(fēng)濕病專業(yè)委員會副主任委員中華醫(yī)學(xué)會湖北分會風(fēng)濕病專業(yè)委員會常務(wù)委員中華醫(yī)學(xué)會湖北分會風(fēng)濕病專業(yè)委員會常務(wù)委員湖北省氣象醫(yī)學(xué)會主任委員湖北省氣象醫(yī)學(xué)會主任委員湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科主任醫(yī)師湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科主任醫(yī)師 碩士生導(dǎo)師碩士生導(dǎo)師n骨質(zhì)疏松癥是以骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少骨量減少和和骨組織微結(jié)構(gòu)退骨組織微結(jié)構(gòu)退變變?yōu)樘卣鞯娜硇怨遣?，?dǎo)致骨強(qiáng)度

2、降低，為特征的全身性骨病，導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低，骨脆性增加，容易發(fā)生骨脆性增加，容易發(fā)生骨折骨折。正常骨正常骨骨質(zhì)疏松骨骨質(zhì)疏松骨38%19%19%Kanis JA. Osteoporosis. Blackwell Healthcare Communications Ltd; 1997.死亡率高：有死亡率高：有20%20%的髖部骨折患者會在的髖部骨折患者會在一年內(nèi)死亡一年內(nèi)死亡骨壞死率和不愈合率高骨壞死率和不愈合率高:20-40%:20-40%致畸致殘率高：致畸致殘率高：5050康復(fù)緩慢康復(fù)緩慢一般需要手術(shù)，術(shù)后只有少數(shù)人能完全一般需要手術(shù)，術(shù)后只有少數(shù)人能完全恢復(fù)至骨折前的水平恢復(fù)至骨折前的水平有

3、有20%20%的患者將在一年內(nèi)再次發(fā)生骨折的患者將在一年內(nèi)再次發(fā)生骨折 以腰背痛多見，以腰背痛多見，占疼痛患者中的占疼痛患者中的70%-80%70%-80%。一般骨量。一般骨量丟失丟失12%12%以上時即可以上時即可出現(xiàn)骨痛。出現(xiàn)骨痛。 脊椎椎體前部幾脊椎椎體前部幾乎多為松質(zhì)骨組成，乎多為松質(zhì)骨組成，而且此部位是身體的而且此部位是身體的支柱，負(fù)重量大，尤支柱，負(fù)重量大，尤其第其第1111、1212胸椎及第胸椎及第3 3腰椎，負(fù)荷量更大，腰椎，負(fù)荷量更大，容易壓縮變形，使脊容易壓縮變形，使脊椎前傾，背曲加劇，椎前傾，背曲加劇，形成駝背。每人有形成駝背。每人有2424節(jié)椎體，正常人每一節(jié)椎體，正常

4、人每一椎體高度約椎體高度約2cm2cm左右，左右，老年人骨質(zhì)疏松時椎老年人骨質(zhì)疏松時椎體壓縮，每椎體縮短體壓縮，每椎體縮短2mm2mm左右，身長平均左右，身長平均縮短縮短3-6cm3-6cm。 胸、腰椎壓縮性骨胸、腰椎壓縮性骨折，脊椎后彎，胸廓畸折，脊椎后彎，胸廓畸形，可使肺活量和最大形，可使肺活量和最大換氣量顯著減少。換氣量顯著減少。 骨折可能發(fā)生骨折可能發(fā)生于：咳嗽打噴嚏時、于：咳嗽打噴嚏時、彎腰抱起小孩時、屈彎腰抱起小孩時、屈身撿拾東西時、回頭身撿拾東西時、回頭轉(zhuǎn)個身時。一般骨量轉(zhuǎn)個身時。一般骨量丟失丟失20%以上時即發(fā)以上時即發(fā)生骨折。脊椎壓縮性生骨折。脊椎壓縮性骨折約有骨折約有20%

5、-50%的病人無明顯癥狀。的病人無明顯癥狀。骨疏松癥的分類骨疏松癥的分類絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（型）型）老年性骨質(zhì)疏松（老年性骨質(zhì)疏松（型）型）u原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（70-85%70-85%）u繼發(fā)性骨質(zhì)疏松（繼發(fā)性骨質(zhì)疏松（15-20%15-20%）寧光 et al.,糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 2011.系統(tǒng)性硬化癥系統(tǒng)性硬化癥系統(tǒng)性紅斑系統(tǒng)性紅斑 狼瘡狼瘡類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性血管炎系統(tǒng)性血管炎原發(fā)性干燥原發(fā)性干燥 綜合征綜合征多發(fā)性肌炎多發(fā)性肌炎 和皮肌炎和皮肌炎強(qiáng)直性脊柱炎強(qiáng)直性脊柱炎n臨床上多種風(fēng)濕性疾病需使用臨床上多種風(fēng)濕性疾病需使用GCGC

6、治療治療7.5 mg/7.5 mg/天天多種風(fēng)濕性疾病的維持治療多種風(fēng)濕性疾病的維持治療7.5 7.5 30 mg/30 mg/天天原發(fā)性慢性風(fēng)濕病的初始治療原發(fā)性慢性風(fēng)濕病的初始治療30 30 100 mg/100 mg/天天亞臨床風(fēng)濕性疾病的初始治療亞臨床風(fēng)濕性疾病的初始治療 100 mg/ 100 mg/天天急性加劇和急性加劇和/ /或具有潛在致命威脅或具有潛在致命威脅的風(fēng)濕疾病的初始治療的風(fēng)濕疾病的初始治療250 mg/250 mg/天（連續(xù)多日）天（連續(xù)多日）危重和危重和/ /或具有潛在致命威脅的風(fēng)或具有潛在致命威脅的風(fēng)濕性疾病濕性疾病Frank Buttgereit et al.,

7、ARTHRITIS & RHEUMATISM 2004;50(11):3408-3417.n風(fēng)濕病治療中的風(fēng)濕病治療中的GCGC累積劑量大、維持時間長累積劑量大、維持時間長u臨床醫(yī)生在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素臨床醫(yī)生在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療風(fēng)濕疾病的過程中也在人治療風(fēng)濕疾病的過程中也在人為的造成骨質(zhì)疏松癥。為的造成骨質(zhì)疏松癥。維生素?cái)z入和維生素?cái)z入和吸收減少吸收減少肝腎功能減退肝腎功能減退羥化酶活性降低羥化酶活性降低老年人戶外活動減少老年人戶外活動減少紫外線照射減少紫外線照射減少1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3減少減少肌力下降肌力下降神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性下降神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性下降易跌倒易跌倒

8、繼發(fā)性甲旁亢繼發(fā)性甲旁亢骨吸收增加骨吸收增加骨礦化減少骨礦化減少骨形成減少骨形成減少骨基質(zhì)形成減少骨基質(zhì)形成減少骨膠原和骨基質(zhì)骨膠原和骨基質(zhì)蛋白合成減少蛋白合成減少腸鈣吸收減少腸鈣吸收減少血鈣濃度下降血鈣濃度下降骨骨 質(zhì)質(zhì) 疏疏 松松骨折骨折成骨細(xì)胞：增殖成骨細(xì)胞：增殖 、分化分化 、凋亡凋亡 影響骨骼局部因子合成影響骨骼局部因子合成腸鈣吸收腸鈣吸收 尿鈣排泄尿鈣排泄 PTH 性激素合成性激素合成 Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.破骨細(xì)胞：聚集破骨細(xì)胞：聚集 、分化、分化 骨形成骨形成 骨吸收骨吸收 糖皮質(zhì)激素骨骨內(nèi)內(nèi)主

9、主要要途途徑徑骨骨外外主主要要途途徑徑骨量骨量丟失丟失定義：尚無骨質(zhì)疏松單有骨定義：尚無骨質(zhì)疏松單有骨 質(zhì)疏松正危險(xiǎn)因素者質(zhì)疏松正危險(xiǎn)因素者目的：防止或延緩其進(jìn)展目的：防止或延緩其進(jìn)展 避免發(fā)生第一次骨折避免發(fā)生第一次骨折定義：已有骨質(zhì)疏松癥，定義：已有骨質(zhì)疏松癥，T值值=-2.5，或已發(fā)生過脆性，或已發(fā)生過脆性骨折骨折目的：避免發(fā)生再次骨折目的：避免發(fā)生再次骨折30加強(qiáng)宣教，早期發(fā)現(xiàn)易感人群，降低風(fēng)險(xiǎn)。加強(qiáng)宣教，早期發(fā)現(xiàn)易感人群，降低風(fēng)險(xiǎn)。提倡運(yùn)動和充足的鈣攝入。提倡運(yùn)動和充足的鈣攝入。成年后的預(yù)防主要包括降低骨丟失速率與預(yù)成年后的預(yù)防主要包括降低骨丟失速率與預(yù)防骨折的發(fā)生。防骨折的發(fā)生。婦

10、女圍絕經(jīng)后婦女圍絕經(jīng)后5 5年內(nèi)是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松年內(nèi)是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵時段。癥的關(guān)鍵時段。根本目標(biāo)根本目標(biāo)根據(jù)骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，調(diào)節(jié)骨代謝，使骨形成骨吸收。根據(jù)骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，調(diào)節(jié)骨代謝，使骨形成骨吸收。臨床目標(biāo)臨床目標(biāo)緩解疼痛，增加骨密度，降低骨折發(fā)生率。緩解疼痛，增加骨密度，降低骨折發(fā)生率。各種骨質(zhì)疏松治療方案均須以各種骨質(zhì)疏松治療方案均須以鈣和維生素鈣和維生素D的充足攝入為基礎(chǔ)措施的充足攝入為基礎(chǔ)措施NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95.The North American Menopause Society. Menopause,2001,8

11、(2):84-95.National Osteoporosis Foundation./summary/summary.aspx?doc_id=3862#s23u（3）無骨密度測定條件時，具備以下情況無骨密度測定條件時，具備以下情況之一者，也需考慮藥物治療：之一者，也需考慮藥物治療： 已發(fā)生過脆性骨折；已發(fā)生過脆性骨折； 通過亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具（通過亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具（OSTAOSTA）篩查）篩查為為“高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)” ” 通過骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具通過骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具 （FRAXFRAX）計(jì)算出髖部）計(jì)算出髖部骨折概率骨折概率3%

12、3%或任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生或任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率概率20%20%抑制骨吸收藥抑制骨吸收藥物物促進(jìn)骨形成促進(jìn)骨形成藥物藥物多重作用藥多重作用藥物物其它其它雙膦酸鹽雙膦酸鹽甲狀旁腺激甲狀旁腺激素素活性維生素活性維生素D D及其類似物及其類似物維生素維生素K K2 2降鈣素降鈣素鍶鹽鍶鹽植物雌激植物雌激素素HRTHRT（激素替（激素替代療法）代療法）中草藥中草藥SERMsSERMs（選擇（選擇性雌激素受體性雌激素受體調(diào)節(jié)劑）調(diào)節(jié)劑）中成藥：中成藥：強(qiáng)骨膠囊強(qiáng)骨膠囊等等n與普通維生素與普通維生素D D相比：活性維生相比：活性維生素素D D可能更適于老年人、腎功能可能更適于老年人、腎

13、功能不全及不全及1-1-羥化酶缺乏者，并羥化酶缺乏者，并還有免疫調(diào)節(jié)和抗跌倒作用還有免疫調(diào)節(jié)和抗跌倒作用( (增增加肌力和平衡能力加肌力和平衡能力) )AD3治療GIOP1,25(OH)2D3減少雌激素及睪酮合成肌肉生長抑制素基因表達(dá)上調(diào)促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡刺激破骨細(xì)胞活化骨折風(fēng)險(xiǎn)增加1.Canalis E,et al. Osteoporos Int. 2007 Oct;18(10):1319-28. 2. Scharla SH,et al. J Rheumatol Suppl. 2005 Sep; 76:26-32. 3.周方宇，等周方宇，等.臨床腎臟病雜臨床腎臟病雜志志.2010;10(4):

14、163-165. 4. Orimo H, Schacht E. J Rheumatol Suppl. 2005 Sep;76:4-10. 5.Ringe JD, Schacht E. Rheumatol Int. 2004 Jul;24(4):189-97.研究期間的BMD變化百分比3月 6月 12月 研究結(jié)束前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究145例長期接受糖皮質(zhì)激素治療（至少30mg/d潑尼松龍）的患者，隨機(jī)分為1mg/d阿法骨化醇治療組(n=74)和安慰劑對照組(n=71)，觀察12個月。治療3,6,12個月后，通過雙光子吸收法測定腰椎骨密度（BMD） 治療12個月以后，阿法骨化

15、醇組較對照組，腰椎骨BMD明顯改善，差異顯著(p=0.02)Reginster JY，et al.Osteoporos Int.。999;9(1):75-81.Ringe JD，et al. 2004 Mar; 24(2):63-70.隨機(jī)對照研究,觀察期3年在無論有無椎體骨折的GIOP患者中，比較阿法骨化醇和普通維生素D的療效。長期接受糖皮質(zhì)激素（GC）治療的患者隨機(jī)分配到兩組： - A組（n=103）每天接受1g阿法骨化醇和500mg鈣劑治療- B組（n=101）每天接受1000IU維生素D3和500mg鈣劑治療第12，24，及36個月，雙能X線吸收測定（DXA）檢測腰椎（L2-4）與股骨

16、頸的骨密度（BMD）。Ringe JD，et al. 2004 Mar; 24(2):63-70. 研究同前。促進(jìn)腸內(nèi)鈣的吸收促進(jìn)腸內(nèi)鈣的吸收抑制甲狀旁腺激素的形成抑制甲狀旁腺激素的形成促進(jìn)成骨細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化成熟，刺激成骨細(xì)胞分泌骨保護(hù)素刺激成骨細(xì)胞分泌骨保護(hù)素正向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能正向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能改善肌肉功能改善肌肉功能活性維生素活性維生素D維生素D足量的病人補(bǔ)充維生素D不會增加1,25 - 二羥基維生素D的形成，尤其在炎癥性疾病病人中，其1-羥化酶減少。 阿法骨化醇在肝臟和骨骼中經(jīng)25-羥化，藥代動力學(xué)特征優(yōu)于骨化三醇。 炎癥性疾病病人選用1-羥化維生素D代謝物基于以下機(jī)

17、制：Scharla SH，et al.J Rheumatol Suppl.2005 Sep; 76:26-32.隨機(jī)對照研究，納入71例RA伴骨量減少患者，被隨機(jī)分配到2個治療組：1組每天接受1000IU普通維生素D和500mg鈣劑治療，2組每天接受1g阿法骨化醇和500mg鈣劑治療，治療4周。分別在治療前、治療2周，治療4周后，測試肌肉功能，骨吸收標(biāo)記物，血清甲狀旁腺素，炎癥介質(zhì)，疼痛評估。評估阿法骨化醇改善骨代謝、肌肉功能和疼痛評分的療效。Scharla SH,et al.J Rheumatol Suppl.2005 Sep; 76:26-32.Scharla SH,et al.J Rhe

18、umatol Suppl.2005 Sep; 76:26-32.阿法骨化醇治療后骨吸收標(biāo)記物尿型膠原氨基末端肽(NTX)減少 研究同前Scharla SH,et al.J Rheumatol Suppl.2005 Sep; 76:26-32. 較普通維生素D組，阿法骨化醇治療后TNF-顯著下降 研究同前Scharla SH,et al.J Rheumatol Suppl.2005 Sep; 76:26-32. 研究同前n與普通維生素與普通維生素D相比，阿法骨化醇組關(guān)節(jié)疼痛獲得顯著相比，阿法骨化醇組關(guān)節(jié)疼痛獲得顯著改善，可能與改善，可能與TNF-降低和肌肉功能增強(qiáng)有關(guān)降低和肌肉功能增強(qiáng)有關(guān)Sch

19、arla SH,et al.J Rheumatol Suppl.2005 Sep; 76:26-32. 研究同前Ogata E. Bone and Mineral 1990;9:229-232.小時 08001200160020002400040008001200服用骨化三醇 服用阿法骨化醇 血漿D激素水平 毒性閾值治療閾值n阿法骨化醇優(yōu)越的藥代動力學(xué)特點(diǎn)：形成的阿法骨化醇優(yōu)越的藥代動力學(xué)特點(diǎn)：形成的D D激激素水平更持續(xù)、穩(wěn)定素水平更持續(xù)、穩(wěn)定阿法迪三阿法迪三 服用后經(jīng)生理作用轉(zhuǎn)化為服用后經(jīng)生理作用轉(zhuǎn)化為D D激素，體內(nèi)激素，體內(nèi)D D激素更持續(xù)、穩(wěn)定激素更持續(xù)、穩(wěn)定骨化三醇本身就是骨化三醇

20、本身就是D D激素，激素，D D激素直接進(jìn)入血循環(huán)，體內(nèi)激素直接進(jìn)入血循環(huán)，體內(nèi)D D激素水平呈脈沖式，激素水平呈脈沖式，不穩(wěn)定，容易引起血鈣波動和中毒不穩(wěn)定，容易引起血鈣波動和中毒Avenell A,et al. Cochrane Database Syst Rev.2009 Apr 15;(2):CD000227. Elizabeth S, et al.N Engl J Med,2004,35:767-776 Gallagher JC, et al.J Clin Endocrinal Metab,2001,86:3618-28Gorai I, et al.J Bone Miner Metab. 2010 Ma