抗血小板抗凝藥物從機制到臨床PPT學習教案

1、會計學1抗血小板抗凝藥物從機制到臨床抗血小板抗凝藥物從機制到臨床內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-42835 X 109血小板粘附在內(nèi)皮細胞受損的膠原上，釋放ADP和TXA2,然后引起血小板激活、聚集，血栓形成。凝血酶雖然是一個凝血因子，但是卻是整個血栓形成過程中的重要介質(zhì)。因為它不但可以催化纖維蛋白原變成纖維蛋白，而且和ADP及TXA2一樣，是激活血小板的重要物質(zhì)。黏附第1頁/共30頁抑制血小板花生四烯酸（AA）代謝的藥物，代表藥物阿斯匹林，增高血小板內(nèi)環(huán)腺苷酸含

2、量的藥物，代表藥物 。 抑制ADP受體拮抗劑-氯吡格雷血小板膜糖蛋白IIb/IIIA受體阻斷劑替羅非班 西洛他唑第2頁/共30頁血管內(nèi)皮細胞膜 血栓素合成酶磷脂酶 A2被激活磷 脂前列腺素游l離裂i解血小板細胞膜花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2血管收縮血管舒張促進血小板聚集抑制血小板聚集磷 脂環(huán)氧化酶前列環(huán)素合成酶Aspirinx血小板內(nèi)無TXA2當血小板被激活第3頁/共30頁膠原 5-羥色氨 ADP受體 刺激傳遞系統(tǒng) cAMPCa+GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纖維蛋白原聚集X血小板釋放內(nèi)源性ADP引起血小板聚集的重要物質(zhì)使DP受體相偶聯(lián)的血小板糖蛋白G

3、Pb/a受體的纖維蛋白原結(jié)合位點不能暴露第4頁/共30頁 膠原 5-羥色氨 ADP 凝血酶 TXA2刺激傳遞系統(tǒng) 腎上腺素 cAMPCa+抑制聚集血小板聚集GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纖維蛋白原聚集 cAMPcAMP 血小板惰性化水解X血小板及血管平滑肌內(nèi)磷酸二酯酶第5頁/共30頁膠原 5-羥色氨 ADP凝血酶 TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素 cAMPCa+釋放反應GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纖維蛋白原聚集X纖維蛋白原和血小板糖蛋白GPb/a受體結(jié)合是血小板聚集的最終共同通路替羅非班競爭性抑制纖維蛋白原和血小板GPb/a受體的結(jié)合第6頁

4、/共30頁不同種類抗血小板藥的作用機理抑制作用 促進作用PGI2 PGE1促進腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5AMPPDE西洛他唑磷酸二酯酶抑制劑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2次聚集二誘導血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑第7頁/共30頁75150 mg / d為宜，第8頁/共30頁第9頁/共30頁第10頁/共30頁西洛他唑支架術后可以應用西洛他唑抗血小板治療：對于裸支架術后，兩聯(lián)用藥（阿司匹林+波立維)或西洛他唑（200mg/d）對于藥物支架術，所以提倡三聯(lián)用藥加強療效

5、：阿司匹林+波立維+西洛他唑（200mg/d），其中西洛他唑劑量200mg/d是在國際許多臨床文獻中用量，12周（3個月）為一個療程，臨床常用2-3個月，甚至終生服用。用量：口服.西洛他唑100mg（2片）,2次/d, 頭痛血栓閉塞性脈管炎及閉塞性動脈粥樣硬化、或糖尿病下肢血管病變等。 第11頁/共30頁出血、血小板減少、第12頁/共30頁了低分子肝素的不足?？鼓幬锏?3頁/共30頁抗凝兩者間的動態(tài)平衡是正常機體維持體內(nèi)血液流動狀態(tài)和防止血液丟失的關鍵第14頁/共30頁（二）、凝血過程 (瀑布學說) 凝血過程大體上分為三個基本步驟： 凝血酶原激活物形成 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 纖維蛋白

6、 第15頁/共30頁二、抗凝系統(tǒng)的作用 抗凝系統(tǒng)包括：細胞抗凝系統(tǒng) 體液抗凝系統(tǒng) 體液抗凝系統(tǒng)中的主要抗凝物質(zhì)： 抗凝血酶 (AT ) AT是一種絲氨酸蛋白酶的抑制物，能快速中和進入或在血循環(huán)中形成的小量凝血酶，其本身亦因消耗而減少，它是人體內(nèi)主要抗凝血酶物質(zhì)，但在缺乏肝素的情況下它的抗凝作用很弱。 肝素在生理情況下，血漿中含有微量肝素，它具有較強的抗凝作用，但它在缺乏AT的條件下抗凝作用很弱。因此肝素主要是通過增加抗凝血酶3的作用而發(fā)揮作用。 第16頁/共30頁aa-a-Ca2+-PLa-a-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纖維蛋白多聚體纖維蛋白原纖維蛋白單體 aaa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)當血管受損，內(nèi)

7、膜下膠原纖維暴露時Xa、V、Ca2+和PF3（血小板第3因子，為血小板膜上的磷脂）復合物，它的形成首先需要因子x的激活。Xa是此過程的關鍵步驟第17頁/共30頁損傷組織暴露的因子與血液接觸aa-a-Ca2+-PLa-a-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纖維蛋白多聚體纖維蛋白原纖維蛋白單體 aIII外源性凝血系統(tǒng) a Ca2+TF選擇通路傳統(tǒng)通路第18頁/共30頁TFCa2+aaPL+Ca2+aaPL+Ca2+選擇通路傳統(tǒng)通路a a等外凝系統(tǒng)Ca2+aa膠原 HKKPK內(nèi)凝系統(tǒng)凝血酶原 凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白 單體穩(wěn)定的纖維蛋白Ca2+aCa2+第19頁/共30頁普通肝素抗凝機制外源性凝血途徑Do

8、uglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素內(nèi)源性凝血途徑強化抗凝血酶的作用來達到抗凝效果的與肝素結(jié)合抗凝作用增加2000倍第20頁/共30頁低分子肝素抗凝機制外源性凝血途徑Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素/LMWH內(nèi)源性凝血途徑第21頁/共30頁IIaII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內(nèi)源性途徑ATXaATAT抗凝血酶 (AT)Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.*安卓 通過

9、與ATIII 結(jié)合而間接抑制Xa因子Xa循環(huán)利用第22頁/共30頁IIaXaATIII含有高親合力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖(18糖)XaATIII安卓具有純粹的高親和力的戊糖結(jié)構(gòu)，選擇性作用于Xa因子不含高親和力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖作用于Xa，起抗凝作用1,4作用于Xa和IIa，起抗凝作用;與血小板、蛋白等結(jié)合，可能增加出血風險2治療劑量幾乎無抗凝作用;與血小板、蛋白等結(jié)合，可能增加出血風險31.Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:725323.Greinacher A Thromb H

10、aemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:12528125385.Hirsh J, et al. Chest 2004; 64: 1575-96.LMWH和UFH無選擇性，作用于不同的活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5主導結(jié)構(gòu)含戊糖單位的多糖結(jié)構(gòu)多糖鏈第23頁/共30頁肝素肝素低分子肝素低分子肝素磺達肝葵鈉磺達肝葵鈉結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)親和力高的親和力高的戊糖結(jié)構(gòu)戊糖結(jié)構(gòu)切碎的普通切碎的普通肝素肝素戊糖提取物戊糖提取物蛋白結(jié)合力蛋白結(jié)合力高高低低無無作用靶點作用靶點a、 aa 、部分、部分

11、aa結(jié)合血小板結(jié)合血小板強強弱弱無無分子量分子量1500045001728HIT有有有有無無第24頁/共30頁HIT, heparin-induced thrombocytopenia 肝素誘發(fā)血小板減少癥 使用肝素期間血小板減少.停藥后恢復可診斷HIT型HIT較常見，其很可能與肝素直接激活血小板有關，是一種良性反應，血小板數(shù)量下降程度較輕，且可自行恢復。型HIT則是免疫介導的綜合征，能引起嚴重血小板減少，且主要并發(fā)癥并非出血而是血栓形成。由于許多醫(yī)師對HIT認識不足，導致很多病人失去治療機會。因此關注HIT，提高認識是非常重要的。第25頁/共30頁IgGHeparinPF4Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7血小板與HIT抗體的相互作用 血小板減少癥 血栓HIT抗體肝素與PF4結(jié)合形成復合體，此復合體再會結(jié)合IgG形成了HIT抗體，HIT抗體通過IgG與血小板相結(jié)合，從而造成了血小板