甾體激素類藥物

1、 腎上皮質(zhì)激素腎上皮質(zhì)激素 醋酸地塞米松Dexamethasone Acetate 12-應(yīng)用化學(xué)（主講人）王冰冰12100322 王 晶12100323 許詩語12100326 周麗麗12100328 周雯靜12100329一、甾體激素類藥物的結(jié)構(gòu)甾體激素類藥物的結(jié)構(gòu)二、醋酸地塞米松的化學(xué)性質(zhì)二、醋酸地塞米松的化學(xué)性質(zhì)三、醋酸地塞米松的療效及用途三、醋酸地塞米松的療效及用途四、鑒別試驗(yàn)四、鑒別試驗(yàn)五、特殊雜質(zhì)的檢查五、特殊雜質(zhì)的檢查六、含量的測(cè)定六、含量的測(cè)定 甾體激素類藥物指分子結(jié)構(gòu)中含有甾體結(jié)構(gòu)的激素類藥物，是臨床上一類重要的藥物，主要包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素兩大類。人體的腎上腺皮質(zhì)分

2、泌的甾體類激素，稱為腎上腺皮質(zhì)激素，簡稱“皮質(zhì)激素” 腎上腺皮質(zhì)激素一、甾體激素的基本骨架一、甾體激素的基本骨架CC13145691011141718192021ABCD基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷駢多氫菲基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷駢多氫菲C17位COCH2OH醇酮基 HOO CO CH2OHH皮質(zhì)酮（腎上腺皮質(zhì)激素類）ABCD4A環(huán) 酮基二、腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)二、腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)代表性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)地塞米松磷酸鈉醋酸地塞米松氫化可的松醋酸曲安奈德一、化學(xué)性質(zhì)一、化學(xué)性質(zhì)在丙酮中易溶，在甲醇或無水乙醇中溶解，在乙醇或三氯甲烷中略溶，在乙醚中極微溶解，在水中不溶。二、制劑二、制劑（1）醋酸地塞米松片（2）醋酸地

3、塞米松乳膏（3）醋酸地塞米松注射劑復(fù)方醋酸地塞米松乳膏復(fù)方醋酸地塞米松乳膏功能主治：用于過敏性和自身免疫性炎癥性疾病，如接觸性皮炎，脂溢性皮炎，慢性濕疹等。意可貼意可貼醋酸地塞米松粘貼片醋酸地塞米松粘貼片功能主治：用于非感染功能主治：用于非感染性口腔粘膜潰瘍性口腔粘膜潰瘍1、抗炎作用：可減輕和防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的表現(xiàn)。激素抑制炎癥細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞在炎癥部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學(xué)中介物的合成和釋放?？梢詼p輕和防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的表現(xiàn)。2、免疫抑制作用：包括防止或抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，延遲性的過敏反應(yīng)，減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞

4、、嗜酸性細(xì)胞的數(shù)目，降低免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力，并抑制白介素的合成與釋放，從而降低T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并減輕原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展?？山档兔庖邚?fù)合物通過基底膜，并能減少補(bǔ)體成分及免疫球蛋白的濃度。三、醋酸地塞米松的療效和用途三、醋酸地塞米松的療效和用途四、鑒別實(shí)驗(yàn) 物理常數(shù)的測(cè)定物理常數(shù)的測(cè)定 化學(xué)鑒別法化學(xué)鑒別法 制備衍生物測(cè)定熔點(diǎn)制備衍生物測(cè)定熔點(diǎn) 紅外分光光度法紅外分光光度法 紫外分光光度法紫外分光光度法 薄層色譜法薄層色譜法 高效液相色譜法高效液相色譜法 -3-酮酮 約約240nm苯環(huán)苯環(huán) 約約280nmOCCC CCCCCC （1）紫外分光光度法）紫外分光光度法 UV

5、法法規(guī)定最大吸收波長規(guī)定最大吸收波長最大吸收波長處的吸收度最大吸收波長處的吸收度某兩個(gè)吸收波長處吸收度的比值某兩個(gè)吸收波長處吸收度的比值CH 33003000cm-1HC 30002700cm-1OC 19001650cm-1CC 16501450cm-11000650cm-1CH （2） 紅外分光光度法紅外分光光度法 IR法法37503300cm-1OH （3） 薄層色譜法薄層色譜法 TLC法法主要用于甾體激素類藥物制劑的鑒別主要用于甾體激素類藥物制劑的鑒別 方法：對(duì)照品法方法：對(duì)照品法 要求供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的要求供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的顏顏色和位置色和位置與對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)相同。與對(duì)照

6、品溶液的主斑點(diǎn)相同。 （4） HPLC法法 主要用于甾體激素類藥物制劑主要用于甾體激素類藥物制劑的鑒別（如：醋酸氟輕松軟膏）的鑒別（如：醋酸氟輕松軟膏）方法：對(duì)照品法方法：對(duì)照品法 要求在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色要求在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品峰的譜圖中，供試品峰的tR與對(duì)照品峰與對(duì)照品峰的的tR一致。一致。醋酸酯醋酸酯醋酸醋酸 乙酸乙酯（香氣）乙酸乙酯（香氣）醋酸地塞米松醋酸地塞米松 Ch.PCh.P（20052005） 【鑒別】【鑒別】取本品取本品50mg50mg，加乙醇制氫氧化鉀試液，加乙醇制氫氧化鉀試液2ml2ml，置水浴中加熱，置水浴中加熱5 5分鐘，放冷，加硫酸溶液分鐘，放冷，

7、加硫酸溶液（1212）2ml2ml，緩緩煮沸，緩緩煮沸1 1分鐘，即發(fā)生乙酸乙分鐘，即發(fā)生乙酸乙酯的香氣。酯的香氣。（5）酯的反應(yīng)）酯的反應(yīng)水解產(chǎn)物的反應(yīng)水解產(chǎn)物的反應(yīng)五、特殊雜質(zhì)檢查五、特殊雜質(zhì)檢查 （一）、有關(guān)物質(zhì)（其他甾體）的檢查 甾體激素類藥物多由其他甾體化合甾體激素類藥物多由其他甾體化合物經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而來，易引入物經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而來，易引入與標(biāo)示甾體激素藥物結(jié)構(gòu)不同、生理活性不同生理活性不同的其他甾體化合物稱為稱為“有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)” ，包括原料、中間體、異構(gòu)體、降解產(chǎn)物等1.1.高效液相色譜法（高效液相色譜法（HPLCHPLC） Ch.P Ch.P（20052005） 一般采用不加校正因

8、子的主成分自身對(duì)照法 2. 2. 薄層色譜法（薄層色譜法（TLCTLC） Ch.PCh.P（20002000）（1）高低濃度對(duì)比法（2）具有分離效能高，簡便，快速等優(yōu)點(diǎn)（二）、游離磷酸鹽的檢查（分光光度法） 中國藥典收載中國藥典收載 地塞米松磷酸鈉地塞米松磷酸鈉 的檢查方法的檢查方法稱取供試品稱取供試品20mg20mg，置，置25ml25ml量瓶中，加水量瓶中，加水15ml15ml溶解；另取標(biāo)準(zhǔn)磷酸鹽溶液溶解；另取標(biāo)準(zhǔn)磷酸鹽溶液 精精密稱取經(jīng)密稱取經(jīng)105105干燥干燥2h2h的磷酸二氫鉀的磷酸二氫鉀0.35g0.35g，置，置1000ml1000ml量瓶中，加硫酸溶液量瓶中，加硫酸溶液（31

9、0310）10ml10ml與水適量使溶解，并稀釋至刻度，搖勻；臨用時(shí)再稀釋與水適量使溶解，并稀釋至刻度，搖勻；臨用時(shí)再稀釋1010倍倍4.0ml4.0ml，置另一，置另一25ml25ml量瓶中，加水量瓶中，加水11ml11ml；各精密加鉬酸銨硫酸試液；各精密加鉬酸銨硫酸試液2.5ml2.5ml與與1-1-氨基氨基-2-2萘酚萘酚-4-4-磺酸溶液（另取無水亞硫酸鈉磺酸溶液（另取無水亞硫酸鈉5g5g，亞硫酸氫鈉，亞硫酸氫鈉94.3G94.3G與與1-1-氨基氨基- -萘酚萘酚-4-4-磺酸磺酸0.7g0.7g，充分混合，臨用時(shí)取此混合物，充分混合，臨用時(shí)取此混合物1.5g1.5g加水加水10ml

10、10ml使溶解，必要時(shí)使溶解，必要時(shí)過濾）過濾）1ml1ml，加水至刻度，搖勻，在，加水至刻度，搖勻，在2020放置放置3050min3050min，在，在740nm740nm的波長處測(cè)定的波長處測(cè)定吸收度。供試品溶液的吸收度不得大于對(duì)照溶液的吸收度。吸收度。供試品溶液的吸收度不得大于對(duì)照溶液的吸收度。原理：酸性條件下，磷酸與鉬酸作用生成磷鉬酸銨，再經(jīng)還原原理：酸性條件下，磷酸與鉬酸作用生成磷鉬酸銨，再經(jīng)還原形成磷鉬酸藍(lán)（鉬藍(lán)），在形成磷鉬酸藍(lán)（鉬藍(lán)），在740nm740nm波長處有最大吸收。波長處有最大吸收。 （三）、（三）、硒的檢查硒的檢查 本類藥物中硒的限量為本類藥物中硒的限量為0.00

11、5%0.01%（1）標(biāo)準(zhǔn)硒溶液的制備）標(biāo)準(zhǔn)硒溶液的制備 取已知含量的亞硒酸鈉適量，準(zhǔn)確稱定，加硝酸溶取已知含量的亞硒酸鈉適量，準(zhǔn)確稱定，加硝酸溶液制成每液制成每1ml中含硒中含硒1.00mg的溶液；準(zhǔn)確量取的溶液；準(zhǔn)確量取5ml置于置于250ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻后，再精密量取量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻后，再精密量取5ml，置于，置于100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得(每每1ml相當(dāng)于相當(dāng)于1g的硒的硒)。（2）硒對(duì)照溶液的制備）硒對(duì)照溶液的制備 精密量取標(biāo)準(zhǔn)硒溶液精密量取標(biāo)準(zhǔn)硒溶液5ml，置，置100ml燒杯中燒杯中,加硝酸加硝酸溶液溶

12、液25ml和水和水10ml，搖勻，即得。，搖勻，即得。（3 3）供試品溶液的制備）供試品溶液的制備 取醋酸地塞米松取醋酸地塞米松0.10g0.10g，照氧瓶燃燒法，用，照氧瓶燃燒法，用1000ml1000ml的的燃燒瓶，以硝酸溶液燃燒瓶，以硝酸溶液(130)25ml(130)25ml為吸收液，進(jìn)行有機(jī)破為吸收液，進(jìn)行有機(jī)破壞后，將吸收液移置壞后，將吸收液移置100ml100ml燒杯中燒杯中, ,用水用水15ml15ml分次沖洗燃燒分次沖洗燃燒瓶及鉑絲瓶及鉑絲, ,并入吸收液中并入吸收液中, ,即得。即得。（4 4）測(cè)定）測(cè)定 將上述硒對(duì)照溶液與供試品溶液分別用氨試液調(diào)節(jié)將上述硒對(duì)照溶液與供試品

13、溶液分別用氨試液調(diào)節(jié)pHpH至至2.02.00.20.2后，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用水少量分次洗滌燒后，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用水少量分次洗滌燒杯，洗液并入分液漏斗中，使成杯，洗液并入分液漏斗中，使成60ml60ml，各加鹽酸羥胺溶液，各加鹽酸羥胺溶液（1212）1ml1ml，搖勻后，立即精密加二氨基萘試液，搖勻后，立即精密加二氨基萘試液5ml5ml，搖，搖勻勻, ,在室溫下放置在室溫下放置100100分鐘，精密加環(huán)己烷分鐘，精密加環(huán)己烷5ml5ml，強(qiáng)烈振搖，強(qiáng)烈振搖2 2分鐘，靜置分層，棄去水層，環(huán)己烷層用無水硫酸鈉脫水分鐘，靜置分層，棄去水層，環(huán)己烷層用無水硫酸鈉脫水后，照分光光度法，在后，照分

14、光光度法，在378nm378nm的波長處分別測(cè)定吸收度。的波長處分別測(cè)定吸收度。供試品溶液的吸收度不得大于硒對(duì)照溶液的吸收度。供試品溶液的吸收度不得大于硒對(duì)照溶液的吸收度。方法：方法：用甲醇溶解并稀釋成一定濃度的溶液，進(jìn)入高效液相色用甲醇溶解并稀釋成一定濃度的溶液，進(jìn)入高效液相色譜譜 儀進(jìn)行色譜分離，用紫外吸收檢測(cè)器，于波長儀進(jìn)行色譜分離，用紫外吸收檢測(cè)器，于波長240nm240nm處檢處檢測(cè)醋酸地塞米松的吸收值，計(jì)算出其含量。測(cè)醋酸地塞米松的吸收值，計(jì)算出其含量。1 1、試劑：、試劑： 甲醇（色譜純）、水（色譜純）、甲睪酮甲醇（色譜純）、水（色譜純）、甲睪酮2 2、儀器：高效液相色譜儀、色譜

15、、紫外吸收檢測(cè)器、儀器：高效液相色譜儀、色譜、紫外吸收檢測(cè)器十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，理論板數(shù)按醋酸地塞米松峰十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，理論板數(shù)按醋酸地塞米松峰計(jì)算應(yīng)不低于計(jì)算應(yīng)不低于15001500，醋酸地塞米松與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰分離度應(yīng)符合，醋酸地塞米松與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰分離度應(yīng)符合規(guī)定。規(guī)定。3 3、色譜條件、色譜條件流動(dòng)相：甲醇流動(dòng)相：甲醇- -水水= 70= 70：30 30 檢測(cè)波長：檢測(cè)波長：240nm 240nm 柱溫：室溫柱溫：室溫 高效液相色譜法測(cè)定高效液相色譜法測(cè)定4 4、試樣的制備、試樣的制備（1 1）對(duì)照品溶液的制備）對(duì)照品溶液的制備取醋酸地塞米松對(duì)照品約取醋酸地塞米松對(duì)照品約13mg13mg，精密稱定，置，精密稱定，置50mL50mL量瓶中，加量瓶中，加甲醇甲醇35mL35mL使溶解，用水稀至刻度，搖勻，精密量取該溶液與內(nèi)使溶解，用水稀至刻度，搖勻，精密量取該溶液與內(nèi)標(biāo)溶液各標(biāo)溶液各5mL5mL，置，置25mL25mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。（2 2）供試品溶液的制備）供試品溶液的制備取本品適量，同上。取本品適量，同上。（3 3） 內(nèi)標(biāo)溶液的配制內(nèi)標(biāo)溶液的配制取甲睪酮適量，加甲醇制