COPD治療目標(biāo)

1、COPD治療目標(biāo)1主要內(nèi)容GOLD 2011 COPD治療目標(biāo)當(dāng)前癥狀和未來風(fēng)險的關(guān)系如何更好地達到COPD的治療目標(biāo)緩解癥狀提高運動耐量提高生活質(zhì)量預(yù)防疾病進展防治急性加重降低死亡率控制癥狀減少風(fēng)險GOLD 2011穩(wěn)定期穩(wěn)定期治療目標(biāo)治療目標(biāo)癥狀控制不佳增加未來風(fēng)險癥狀控制不佳增加未來風(fēng)險出現(xiàn)呼吸癥狀相關(guān)的患者，更可能發(fā)生急性加重關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)OR95%CI并發(fā)癥并發(fā)癥哮喘史1.531.211.95胃食管返流?。℅ERD）史1.371.061.78目前癥狀目前癥狀咳嗽或有粘痰1.531.191.98有胸部緊縮感* 總是11.941.5691.59 經(jīng)常2.491.544.03 有時 或

2、很少有1.541.201.99CCQ問卷顯示中度或高度精神狀態(tài)損害*1.591.212.08行為行為在最近4周內(nèi)減少用藥，自我感覺較前改善1.421.021.97*vs. 無；*vs. 低度； vs. 無。Abstract, ERS 2009CCQ：Clinical COPD Questionnaire與無慢性咳嗽、咳痰的與無慢性咳嗽、咳痰的COPD患者相比，有慢性咳嗽、患者相比，有慢性咳嗽、咳痰的咳痰的COPD患者發(fā)生急性加重的風(fēng)險顯著增加患者發(fā)生急性加重的風(fēng)險顯著增加Burgel PR, et al. Chest. 2009;135:975-982.主要內(nèi)容 GOLD 2011 COPD治

3、療目標(biāo)如何更好地達到COPD治療目標(biāo) COPD發(fā)病機制 COPD穩(wěn)定期治療 ICS/LABA和長效支氣管擴張劑COPD的定義慢性阻塞性肺?。宰枞苑尾。–OPDCOPD），一種可預(yù)防和治療的常見），一種可預(yù)防和治療的常見病，特征是持續(xù)性氣流受限，通常為進行性，與氣道病，特征是持續(xù)性氣流受限，通常為進行性，與氣道和肺內(nèi)對有害顆?；驓怏w的慢性炎癥反應(yīng)增強相關(guān)。和肺內(nèi)對有害顆?；驓怏w的慢性炎癥反應(yīng)增強相關(guān)。 急性加重及合并癥是導(dǎo)致個體患者中總體嚴重度的急性加重及合并癥是導(dǎo)致個體患者中總體嚴重度的因素。因素。炎癥炎癥氣流受限氣流受限小氣道疾病小氣道疾病氣道炎癥氣道炎癥氣道重塑氣道重塑肺實質(zhì)破壞肺實

4、質(zhì)破壞肺泡牽拉作用消失肺泡牽拉作用消失彈性回縮力下降彈性回縮力下降GOLD 2011COPD發(fā)病機制發(fā)病機制: : 慢性增強炎癥反應(yīng)慢性增強炎癥反應(yīng)Barnes PJ. Chest 2000;117;10S-14SCOPD炎癥引起炎癥引起小氣道阻塞小氣道阻塞Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.腔內(nèi)炎性滲出物支氣管周纖維化肺泡支撐組織破壞氣道壁增厚，炎性細胞增生（巨噬細胞，CD8+細胞，成纖維細胞）氣道內(nèi)腔正常擴張受限氣道內(nèi)腔正常擴張受限粘液栓阻塞小氣道粘液栓阻塞小氣道淋巴濾泡COPD炎癥引起炎癥引起肺實質(zhì)破壞肺實質(zhì)破壞Hogg JC. The Lancet

5、 2004;364:709-721.肺泡壁破壞彈性喪失肺毛細血管床破壞炎癥細胞增多：巨噬細胞，CD8+淋巴細胞肺泡結(jié)構(gòu)受到破壞肺泡結(jié)構(gòu)受到破壞COPD炎癥與肺泡支撐結(jié)構(gòu)破壞程度相關(guān)炎癥與肺泡支撐結(jié)構(gòu)破壞程度相關(guān)Saetta M, et al. Am Rev Respir Dis. 1985;132(4):894-900.氣道炎癥分數(shù)氣道炎癥分數(shù) (%)(%)肺泡完整支撐組織數(shù)目肺泡完整支撐組織數(shù)目8000251015204020r = - 0.80p 0.00160氣道炎癥分數(shù)越高，完整的肺泡支撐組織數(shù)目越少COPD炎癥與殘氣量炎癥與殘氣量增加相關(guān)增加相關(guān)殘氣量殘氣量 (%)CD45+ cel

6、ls/mm20020005010025015020040012008001600Turato G, et al. AJRCCM 2002;166:105-110p 0.005r = 0.71r = 0.71P 0.005殘氣量增加和氣體陷閉導(dǎo)致殘氣量增加和氣體陷閉導(dǎo)致肺過度充氣肺過度充氣TLC：肺總量，F(xiàn)RC：功能殘氣量，RV：殘氣量，ERV：補呼氣量，IC：深吸氣量，VT：潮氣量， IRV：補吸氣量ATS 2010 正常 疾病進展 靜態(tài)過度充氣 動態(tài)過度充氣 幾年/幾十年 靜息 幾秒/幾分鐘活動靜息時氣體陷閉活動時氣體陷閉額外增加動態(tài)動態(tài)肺過度充氣與呼吸困難顯著相關(guān)肺過度充氣與呼吸困難顯著相

7、關(guān)呼吸困難（呼吸困難（Borg評分）評分） 吸氣做功與通氣輸出的分離吸氣做功與通氣輸出的分離 Pes/Plmax：VT/VC 動態(tài)過度充氣動態(tài)過度充氣 （EELV/TLC）r = 0.86p 0.001r = 0.69p 0.001r = 0.78p 0.001ODonnell DE, et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:180184EELV：呼氣末肺容量，TLC：肺總量，Pes：食道內(nèi)壓，PImax：食道內(nèi)壓在等容測定下的最大值；VT：潮氣量， VC：肺活量因動態(tài)過度充氣所導(dǎo)致的吸氣做功和實際通氣輸出的分離是因動態(tài)過度充氣所導(dǎo)致的吸氣做功和實際通氣輸出的分離是C

8、OPD患患者在活動時感到吸氣困難的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。者在活動時感到吸氣困難的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。慢性氣流受限時發(fā)生慢性氣流受限時發(fā)生活動性呼吸困難活動性呼吸困難的的病理生理學(xué)機制病理生理學(xué)機制ODonnell DE-AJRCCM 1997;15:109-115CAL：慢性氣流受限*P=0.003正常人和氣流受限者活動時的Pes/PImax和VT/VC比率斜率0.000.00斜率0.080.02癥狀限制性的漸增運動試驗COPD炎癥引起炎癥引起粘液纖毛功能粘液纖毛功能紊亂紊亂Rogers DF, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2005;18:1

9、8誘發(fā)因素誘發(fā)因素有毒顆粒有毒顆粒纖毛受損纖毛受損粘膜化生粘膜化生粘蛋白合成增加粘蛋白合成增加粘液高分泌粘液高分泌粘液轉(zhuǎn)運降低粘液轉(zhuǎn)運降低細菌感染細菌感染粘液纖毛功能障礙粘液纖毛功能障礙氣道炎癥氣道炎癥粘液腺增生粘液腺增生杯狀細胞增生杯狀細胞增生粘液高分泌粘液高分泌痰中的中性粒細胞痰中的中性粒細胞上皮的鱗形化生上皮的鱗形化生 巨噬細胞巨噬細胞無基底膜增厚無基底膜增厚氣道平滑肌少量增生氣道平滑肌少量增生 CD8+淋巴細胞淋巴細胞COPD炎癥引起炎癥引起粘液過度分泌粘液過度分泌Barnes PJ, et al. Pharmacol Rev 2004;56:515548.COPD炎癥與炎癥與粘液過度

10、分泌粘液過度分泌相關(guān)相關(guān)Saetta et al. AJRCCM 1997;156：16331639501001500中性粒細胞中性粒細胞* p = 0.01* p = 0.03支氣管腺體中的細胞數(shù)支氣管腺體中的細胞數(shù)/mm2巨噬細胞巨噬細胞支氣管炎支氣管炎對照對照*水平線代表中位值。COPD患者支氣管腺體中的中性粒細胞和巨噬細胞計數(shù)顯著高于對照組。支氣管腺體中出現(xiàn)中性粒細胞對于杯狀細胞分泌功能的激活具有重要意義，并由此導(dǎo)致COPD患者長期產(chǎn)生痰液。COPD炎癥導(dǎo)致氣流受限和炎癥導(dǎo)致氣流受限和肺過度充氣，肺過度充氣，產(chǎn)生臨床癥狀產(chǎn)生臨床癥狀Tsoumakidou M, et al. Respi

11、r Res. 2006;7:80.氣道炎癥增加氣道炎癥增加 粘液分泌增加，氣道壁增厚粘液分泌增加，氣道壁增厚氣道壁腫脹，支氣管收縮氣道壁腫脹，支氣管收縮 氣道狹窄氣道狹窄 血氣不匹配 肺過度充氣肺過度充氣 氣體交換惡化 呼吸做功增加呼吸做功增加 耗氧量增加 混合靜脈血氧降低 咳嗽，咳痰，呼吸困難，咳嗽，咳痰，呼吸困難， 呼吸衰竭呼吸衰竭 COPD急性加重的誘發(fā)因素和本質(zhì)全身炎癥全身炎癥支氣管炎癥、水腫和黏液支氣管炎癥、水腫和黏液呼氣氣流受限呼氣氣流受限心血管合并癥心血管合并癥 AECOPD癥狀癥狀 動態(tài)過度充氣動態(tài)過度充氣COPD氣道炎癥氣道炎癥 Wedzicha JA & Seemungal

12、 TA. Lancet 2007;370:786-796.效應(yīng)效應(yīng)誘發(fā)因素誘發(fā)因素細菌細菌病毒病毒污染污染COPD嚴重度和急性加重N Engl J Med 2010;363:1128-38.過去1年因急性加重住院頻繁急性加重患者百分比（%）COPD患者隨訪第1年中急性加重嚴重度和頻率與疾病嚴重程度的相關(guān)性主要內(nèi)容 GOLD 2011 COPD治療目標(biāo)如何更好地達到COPD治療目標(biāo) COPD發(fā)病機制 COPD穩(wěn)定期治療 常規(guī)治療和按需治療 COPD治療靶點 COPD未來治療方向 ICS/LABA和長效支氣管擴張劑COPD穩(wěn)定期的治療穩(wěn)定期的治療COPDCOPD治療靶點治療靶點Barnes PJ.

13、 Med Princ Pract 2010;19:330-8. 戒煙 尼古丁拮抗劑 疫苗 抗TGF- PPAR-激動劑TGF- 類維生素A 干細胞 黏液調(diào)節(jié)劑 表皮生長因子 抗蛋白酶 中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑 金屬基質(zhì)蛋白酶9抑制劑 趨化因子和介質(zhì)拮抗劑抗炎治療PDE4, IKK-2, p38 MAPK, PI3K-/抑制劑PPAR-激動劑COPD的抗炎癥治療特異性炎癥介質(zhì)拮抗劑/阻滯劑 抗TNF：無效 抗IL-8：無效 LTB4拮抗劑：無效 CXCR2拮抗劑：臨床研發(fā)中廣譜抗炎治療 PDE4阻滯劑：羅氟司特有效 NF- B阻滯劑：無效且有毒性 P38 MAP激酶阻滯劑：臨床研發(fā)中 JAK阻

14、滯劑：臨床研發(fā)中 PI3激酶-/抑制劑：臨床研發(fā)中COPD未來治療方向未來治療方向廣譜抗炎藥物（如PDE4、p38 MAPK、NF- B激酶、 PI3K-/抑制劑）可能更有效，可通過吸入技術(shù)給藥以降低副作用通過增強組氨酸脫乙酸酶2的活性增加激素的敏感性增加激素的敏感性也可能是將來的治療方向Barnes PJ. Med Princ Pract 2010;19:330-8.主要內(nèi)容 GOLD 2011 COPD治療目標(biāo)如何更好地達到COPD治療目標(biāo) COPD發(fā)病機制 COPD穩(wěn)定期治療 ICS/LABA和長效支氣管擴張劑 ICS/LABA減少COPD炎癥作用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素受體糖皮質(zhì)

15、激素受體HSP 90長效長效 2-激動劑激動劑 2腎上腺素受體的合成腎上腺素受體的合成 2-2-激動劑和激素的協(xié)同作用激動劑和激素的協(xié)同作用 cyclic AMP PKAMAPK沙美特羅促進丙酸氟替卡松誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素受體的核轉(zhuǎn)運Usmani OS, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(6):704-12.基線FP安慰劑FP100/SAL50GR核轉(zhuǎn)運巨噬細胞百分比（核轉(zhuǎn)運巨噬細胞百分比（%）舒利迭舒利迭 （沙美特羅替卡松）（沙美特羅替卡松）同時針對發(fā)病機制和疾病特征的治療同時針對發(fā)病機制和疾病特征的治療GOLD 2009Agusti AGN.

16、 Respir Med 2005;99:670-682Baker AJ et al. Eur J Pharmacol 1994;264:301-306.Hattotuwa KL et al. AJRCCM 2002;165:1592-1596.EK A et al. Allergy 1999;54:691-699.Pang L and Knox AJ. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:79-85.Devalla JL et al. Pulm Pharmacol 1992;5:257-263.Dowllling RB et al. Eur Respir J 1

17、999;14:363-369.Johnson M and Rennard S. Chest 2001;120:258-270.Hotchkiss JA et al. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18:91-99.Mio T et al. Am J Physiol 1996;270:829-835.Calverley P et al. Lancet 2003;361:449-453.減少氣道炎癥相關(guān)的炎癥減少氣道炎癥相關(guān)的炎癥介質(zhì)的釋放介質(zhì)的釋放增加纖毛擺動增加纖毛擺動頻率頻率逆轉(zhuǎn)平滑肌收逆轉(zhuǎn)平滑肌收縮縮抑制成纖維細胞抑制成纖維細胞介導(dǎo)的膠原收縮介導(dǎo)的膠原收縮協(xié)

18、同作用減少纖毛協(xié)同作用減少纖毛丟失丟失協(xié)同抑制協(xié)同抑制TNFTNF誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的IL-8IL-8釋放釋放降低降低CD8+/CD4+CD8+/CD4+比率，減比率，減少少IL-8IL-8和和TNF-TNF-的釋放的釋放減少粘液細胞的化生減少粘液細胞的化生粘液纖毛粘液纖毛功能異常功能異常全身效應(yīng)全身效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變氣管收縮氣管收縮吸入刺激物（如香煙煙霧）氣道炎癥氣促急性加重生活質(zhì)量下降丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松/沙美特羅沙美特羅500/50 m mg bid, 12周周支氣管支氣管活檢活檢痰痰中性粒細胞中性粒細胞p=0.0378周周13周周 FSC/LABA聯(lián)合制劑對聯(lián)合制劑對 COPD氣道炎癥的

19、作用氣道炎癥的作用TNF-a a舒利迭舒利迭 50/500m mg安慰劑安慰劑 (%)有利于SALM/FP的變化有利于安慰劑的變化肥大細胞肥大細胞p=0.022Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43.安慰劑 沙美特羅/丙酸氟替卡松 基線基線8周周13周周基線基線舒利迭舒利迭: : 雙效協(xié)同，具有更廣泛抗炎作雙效協(xié)同，具有更廣泛抗炎作用用 舒利迭舒利迭 50/500m mg安慰劑安慰劑 (%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-+p=0.007肥大細胞肥大細胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-+p=0.05

20、580400301050607020201030有利于SALM/FP的變化有利于安慰劑的變化患者的患者的FEV1 為預(yù)計值的為預(yù)計值的40-80%支氣管活檢標(biāo)本中炎癥標(biāo)志物支氣管活檢標(biāo)本中炎癥標(biāo)志物Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43.-29.36(-57.8 -0.9)-31.68(-61.1 -2.3)支氣管粘膜活檢標(biāo)本中的CD8+T淋巴細胞支氣管粘膜活檢標(biāo)本中的巨噬細胞舒利迭舒利迭 -FPP=0.01舒利迭舒利迭 -安慰劑安慰劑P 0.001FP-安慰劑安慰劑舒利迭舒利迭 -FPP=0.04舒利迭舒利迭 -安慰劑安慰劑P0.03FP-安慰劑安慰劑F

21、P=丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松-53.4(-96 -9)-98.05(-143.1 -53.0)-44.67(-90.0 1.6)治療差異治療差異(95% CI)治療差異治療差異(95% CI)-2.32(-32.5 -27.8)舒利迭舒利迭: : 雙效協(xié)同，具有更強的抗炎作用雙效協(xié)同，具有更強的抗炎作用Bourbeau J, et al. Throax 2007;62:938-943主要內(nèi)容 GOLD 2011 COPD治療目標(biāo)如何更好地達到COPD治療目標(biāo) COPD發(fā)病機制 COPD穩(wěn)定期治療 ICS/LABA和長效支氣管擴張劑 ICS/LABA抗COPD炎癥作用 控制當(dāng)前癥狀 癥狀 運動耐

22、量 生活質(zhì)量ODonnell et al. Chest 2006; 160: 647-56.舒利迭舒利迭: :雙效協(xié)同，能更有效改善肺功雙效協(xié)同，能更有效改善肺功能和肺過度充氣能和肺過度充氣FRC (L)RV(L)FEV1(L)IC(L)FVC(L)沙美特羅沙美特羅/氟替卡松氟替卡松沙美特羅沙美特羅安慰劑安慰劑0.40.30.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5*肺功能與基線相比的平均改變(L)* P0.05 vs 安慰劑； * * P0.001 vs 安慰劑； P 0.03 for 舒利迭 vs 沙美特羅8周時支氣管擴張劑前肺功能FRC：功能殘氣量；RV：殘氣量；IC：深吸氣量

23、；FVC：用力肺活量舒利迭舒利迭比沙美特羅更好緩解呼吸困難比沙美特羅更好緩解呼吸困難治療藥物與安慰劑相比對呼吸困難改善的OR值Vestbo et al. Thorax 2005;60:301-304.治療2周后，舒利迭改善呼吸困難顯著優(yōu)于沙美特羅，與沙美特羅組相比改善的OR=1.4（95%CI：1.0-1.9，P=0.035）舒利迭舒利迭比沙美特羅更好提高運動耐比沙美特羅更好提高運動耐量量*p 0.017 vs 安慰劑安慰劑p = 0.03 vs SALM沙美特羅沙美特羅/丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 vs 安慰劑安慰劑第第8周周 治療前治療前治療后治療后第第1天天 第第8周周 104* * 13

24、1132* 384986020406080100120140治療差異治療差異(秒秒)沙美特羅沙美特羅 vs 安慰劑安慰劑ODonnell et al. Chest 2006;130;647-656注：目前在中國，舒利迭 50/250規(guī)格沒有獲得治療COPD適應(yīng)癥INSPIRE:舒利迭舒利迭治療治療2 2年，比單用支氣管擴張年，比單用支氣管擴張劑顯著改善生活質(zhì)量，且持續(xù)保持改善劑顯著改善生活質(zhì)量，且持續(xù)保持改善Wedzicha JA, et al. AJRCCM 2008;177:19-26*P=0.021 VS噻托溴銨*P=0.019 VS噻托溴銨P=0.030 VS噻托溴銨P=0.038 V

25、S噻托溴銨10.50-0.5-1-1.5-2-2.5-3周SGRQ總評分較基線水平的改變總評分較基線水平的改變*0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104舒利迭舒利迭噻托溴銨噻托溴銨主要內(nèi)容 GOLD 2011 COPD治療目標(biāo)如何更好地達到COPD治療目標(biāo) COPD發(fā)病機制 COPD穩(wěn)定期治療 ICS/LABA和長效支氣管擴張劑ICS/LABA抗COPD炎癥作用控制當(dāng)前癥狀減少未來風(fēng)險 急性加重 疾病進展 死亡率TORCH：舒利迭舒利迭治療治療3年，年，比沙美特羅和氟替卡松更顯著減少中重度急性加重比沙美特羅和氟替卡松更顯著減少中重度急性加重Calverley et al. NEJM 2007*與安慰劑相比與安慰劑相比p 0.001; 與沙美特羅相比與沙美特羅相比p = 0.002; 與丙酸氟替卡松相比與丙酸氟替卡松相比p = 0.024急性加重平均次數(shù)急性加重平均次數(shù)/年年1.130.97*0.93*0.85*減少減少25%00.20.40