急性冠脈綜合征的生物標(biāo)志物-中國心血管病研究

1、急性冠脈綜合征的生物標(biāo)志物-中國心血管病研究急性冠脈綜合征的生物標(biāo)志物首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院范靖堯聶紹平基金工程：首都臨床特色應(yīng)用研究重點(diǎn)工程(Z141107002514014;北京市自然科學(xué)基金工程重點(diǎn)工程(7141003)急性冠脈綜合征(Acutecoronarysyndrome,ACS)是指動脈粥樣硬化斑塊脫落、血小板聚集、血栓形成導(dǎo)致冠脈狹窄、阻塞,引起心肌缺血以及梗死的病例現(xiàn)象,包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛.近年來,ACS發(fā)病率及病死率呈逐年上升趨勢,已成為威脅人類健康和生命的嚴(yán)重疾病1.因此建立科學(xué)合理的預(yù)測體系,對ACS進(jìn)行早期識

2、別、早期治療、降低死亡率成為目前醫(yī)學(xué)界研究的核心問題之一.生物標(biāo)志物在ACS病人的診斷、預(yù)后檢測及危險(xiǎn)分層中起重要作用.目前已證實(shí)的最早的心肌梗死生物標(biāo)志物是谷草轉(zhuǎn)氨酶,Ladue報(bào)道2在心肌梗死幾小時(shí)后血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶活性超過參考值范圍,隨后引起了廣泛關(guān)注,經(jīng)歷了從谷草轉(zhuǎn)氨酶到乳酸脫氫酶、肌酸激酶、心肌肌酸激酶同工酶到心肌肌鈣蛋白(Cardiactroponin,cTn)的開展過程,近來又有很大開展.除了對傳統(tǒng)血漿蛋白的檢測,還包括了對微小RNA(MicroRNAs,miRNAs)等新型生物標(biāo)志物的檢測與研究.本文對急性冠脈綜合征的生物標(biāo)志物作一簡要綜述.1、肌鈣蛋白與高敏肌鈣蛋白1.1研究

3、背景肌鈣蛋白由3個(gè)亞單位組成,原肌凝蛋白亞單位(TroponinT,TnT)、肌動球蛋白-ATP酶抑制亞單位(TroponinI,TnI)以及與鈣結(jié)合的亞單位(TroponinC,TnC)oTnT和TnI同時(shí)存在于心臟和骨骼肌.心臟特異TnT(CardiactroponinT,cTnT)及心臟特異TnI(CardiactroponinI,cTnI)對心肌損傷表現(xiàn)出高敏感性和特異性4.心臟肌鈣蛋白復(fù)合體位于收縮單位細(xì)肌絲上,在調(diào)節(jié)心臟興奮-收縮偶聯(lián)過程中起重要作用3,4.在急性心肌損傷時(shí),cTnT及cTnI作為完整蛋白質(zhì)及降解產(chǎn)物從壞死心肌組織中釋放入血,可定性并定量的衡量心肌損傷.2007肌鈣

4、蛋白作為心肌受損的生物學(xué)治療,目前廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中年國際心臟病學(xué)術(shù)組織對心肌梗死進(jìn)行了重新定義,建議使用cTn作為急性心肌梗死的主要診斷指標(biāo)之一,并以cTn第99百分位值及其動態(tài)變化作為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)5.當(dāng)無法檢測cTn時(shí),心肌肌酸激酶同工酶可作為替代物.但傳統(tǒng)的cTn檢測方法由于受檢測效能限制,對循環(huán)中低水平的cTn不敏感,在缺血癥狀不典型或心電圖改變不典型時(shí),可導(dǎo)致延遲診斷甚至誤診,而且不利于對患者風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的判斷.傳統(tǒng)檢測方法的精密度也無法到達(dá)在參考對照人群第99百分位值時(shí)變異系數(shù)01%的要求,臨床實(shí)踐要求檢測方法有更高的敏感度和精密度.隨著檢驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步,改良了cTn的檢測方法,在常

5、規(guī)cTn檢測技術(shù)的根底上開展出各種高敏肌鈣蛋白(High-sensitivitycardiactroponin,hs-cTn)檢測技術(shù)和平臺.目前尚無十清楚確的hs-cTn定義,主要依據(jù)最低檢出限和測定的不精密度兩方面在低cTn濃度范圍的分析性能判定,如將符合指南要求檢測的系統(tǒng)或試劑檢測變異系數(shù)010%勺最小檢測值接近第99百分位值的cTn稱為hs-cTn；又或者將能在局部和全部外表健康的人群中檢測到cTn,同時(shí)第99百分位值CVC10%稱為hs-cTn5,601.2臨床應(yīng)用hs-cTn具有高敏感性,可明顯縮短診斷時(shí)間.2021年,ESC、ACC/AHA及WHF更新的心肌梗死通用定義(第3版)

6、充分肯定了hs-cTn對心肌梗死診斷及鑒別的重要性7.同時(shí)ACCF就hs-cTn的正確使用、臨床應(yīng)用推薦和性能標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)等問題發(fā)布了肌鈣蛋白水平升高的原因?qū)εR床應(yīng)用意義分析專家共識網(wǎng).更有助于臨床醫(yī)生正確理解和運(yùn)用hs-cTn,提升ACS的診療水平.2021年ESC發(fā)布的非ST段抬高型心肌梗死指南中提出利用hs-cTn變化在3小時(shí)內(nèi)排除診斷的流程9.對臨床表現(xiàn)可疑的胸痛、胸悶及其他不典型病癥或包括心電圖在內(nèi)的輔助檢查異常,臨床醫(yī)生需對除外ACS者立即檢測cTn,如有條件,應(yīng)使用高敏檢測方法.hs-cTn檢測值必須結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和心電圖特征,來確定或排除ACS診斷,具體診斷流程見圖1.圖1.A

7、CS診斷流程改編自參考文獻(xiàn)9一個(gè)雙盲前瞻性國際多中央研究進(jìn)一步證實(shí)了hs-cTn對ACS診斷的準(zhǔn)確性,該研究共納入887例急性胸痛患者,與非ACS疾病相比,心肌梗死患者的hs-cTn均升高,且在就診1小時(shí)內(nèi)hs-cTn的絕對值出現(xiàn)明顯變化,hs-cTnI的ROC曲線下面積為0.92、hs-cTnT為0.9410.Mueller等11在ESC2021年會上公布了TRAPID-AMI研究的初步結(jié)果,在1282例到急診室就診的胸痛患者中,1小時(shí)hs-cTnT法可以排除超過63%的患者,陰性預(yù)測值為99.1%.但研究者也說明,該結(jié)果還需要大型前瞻性隨機(jī)對照研究的進(jìn)一步驗(yàn)證,此外還需要比擬這種方法和CT

8、檢查的差異.hS-cTn不僅能對ACS進(jìn)行早期診斷,還用于ACS患者的危險(xiǎn)分層并評估ACS患者的預(yù)后.Bonaca等12發(fā)現(xiàn)在4513例急性非ST段抬高型心肌梗死患者中hs-cTnI基線水平?0.04ng/L者,發(fā)病后30天內(nèi)具有更高的死亡或再梗死風(fēng)險(xiǎn),在發(fā)病12月后具有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn).Saunders等13對無心血管疾病的9698人進(jìn)行了hs-TnT的檢測,觀察hs-cTnT對心血管疾病是否有預(yù)測和預(yù)后價(jià)值,結(jié)果在66.5%的個(gè)體中可檢測到cTnT.與未檢測到cTnT的人相比,cTnT升高0.014g/L的人心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加HR=2.29,即使cTnT水平稍微升高?0.003g/L,死

9、亡率和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)也增加.1.3肌鈣蛋白檢測的干擾因素除了性別、年齡等影響心肌代謝的因素以外,一些非ACS疾病也可能影響肌鈣蛋白的檢測結(jié)果,如心律失常、心包炎、急性肺栓塞、急性心力衰竭、膿毒血癥等,均可引起hs-cTn的升高14.在臨床應(yīng)用中,需結(jié)合患者病癥、輔助檢查變化對hs-cTn輕度升高的患者進(jìn)行診斷,以防止將非心肌缺血的患者診斷為ACS.hS-cTn檢測出現(xiàn)假性升高或降低都可能導(dǎo)致臨床診治的失誤14o假性升高的干擾主要由于異嗜性抗體、類風(fēng)濕因子、纖維蛋白原或不明確的大分子物質(zhì)等引起,而造成假性降低的干擾往往為黃疸、血紅蛋白、自身抗體等.對于高度疑似存在cTnl自身抗體干擾的標(biāo)本應(yīng)增加其

10、他心肌損傷標(biāo)記物的檢測,以期更好地指導(dǎo)臨床診治工作.2、心型脂肪酸結(jié)合蛋白心型脂肪酸結(jié)合蛋白(Heartfattyacid-bindingprotein,H-FABP),是脂肪酸結(jié)合蛋白家族中的一種亞型.脂肪酸結(jié)合蛋白,是一組結(jié)構(gòu)相似的細(xì)胞內(nèi)可溶性的小分子蛋白質(zhì),由Ockner于1971年在研究腸道吸收脂肪酸時(shí)發(fā)現(xiàn)15.這類蛋白質(zhì)廣泛存在于多種器官中,參與脂肪酸的代謝.H-FABP主要存在于心肌細(xì)胞中,具有心肌特異性,參與心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的吸收、代謝和運(yùn)輸,還參與心肌細(xì)胞的分化和生長.在正常人血液中H-FABP的含量極少,留神肌細(xì)胞,受損、壞死時(shí),H-FABP可快速大量的釋放入血液中,導(dǎo)致血液

11、中的含量快速上升.由于H-FABP在心肌損傷后在血中出現(xiàn)早、特異性高等特點(diǎn),近年來成為國內(nèi)外關(guān)注的心肌損傷標(biāo)志物之一.H-FABP可用于ACS的早期診斷16-19.Orak等人18入選83例可疑ACS的胸痛患者,于發(fā)病6小時(shí)內(nèi)測定H-FABP、cTnI及肌酸激酶同工酶,其靈敏度分別為98%、86%和77%,特異性為71%、52%和20%.提示H-FABP在發(fā)病6小時(shí)內(nèi)具有較高的靈敏度和特異性,可用于早期診斷ACS.Willemsen等19連續(xù)入選202例患者(59%確診為ACS),首次測量H-FABP的AUC為0.79,hs-cTnT的AUC為0.80,H-FABP以4ng/ml的臨界值診斷A

12、CS的敏感性為73.9%,陰性預(yù)測值為90.8%o提示在胸痛患者中,可利用H-FABP以4ng/ml臨界值診斷ACS.此外,升高的H-FABP可以獨(dú)立預(yù)測ACS患者長期不良事件的發(fā)生,特別是在肌鈣蛋白陰性的病人,還可以評估心肌梗死面積、評價(jià)心肌再灌注情況、輔助不穩(wěn)定型心絞痛患者的危險(xiǎn)分層20,這樣就可以使醫(yī)生快速識別高?；颊邲Q定治療策略,以提升ACS患者的生存率.3、和肽素和肽素(Copeptin)是前精氨酸加壓素前體C末端的一局部,可能與內(nèi)源應(yīng)激水平有關(guān),與包括急性心肌梗死在內(nèi)的多種疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)21-230已有研究說明,急性心肌梗死時(shí)機(jī)體內(nèi)源性應(yīng)激系統(tǒng)激活,和肽素可能在cTn陰性時(shí)就已

13、出現(xiàn)水平升高24-270由于應(yīng)激反響和檢測心肌損傷在時(shí)間上互補(bǔ),和肽素可能成為一種理想的標(biāo)志物,用于提升早期有病癥患者診斷的敏感性,對cTn的檢測起到補(bǔ)充作用.與cTnT聯(lián)合檢測可能提升診斷的潛在準(zhǔn)確性21,22,24-27.M?ckel等人28最近報(bào)道了一項(xiàng)重要的臨床試驗(yàn)結(jié)果.該研究將902例疑似ACS的低中?；颊唠S機(jī)分配到兩組：一組接受標(biāo)準(zhǔn)治療評估,一組只檢測肽素和肌鈣蛋白.檢測肽素和肌鈣蛋白組的患者從急診出院的比例更高(68%vs12%;P<0.001).主要復(fù)合終點(diǎn)為30天內(nèi)全因死亡、心臟猝死存活、急性心肌梗死、ACS再住院、緊急方案外PCI、冠狀動脈旁路移植和有記錄的致死性心律

14、失常.結(jié)果顯示,兩組主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率相似,均為5.2%o4、miRNAsmiRNA是指有18-22個(gè)核糖核甘酸組成的高度保守的單鏈非編碼RNA,近年來發(fā)現(xiàn)血漿中存在豐富的miRNAs,當(dāng)細(xì)胞受損時(shí),胞質(zhì)中的miRNAs游離到細(xì)胞外,可能成為潛在的診斷標(biāo)志物.心肌梗死后大量心肌細(xì)胞壞死,釋放大量miRNAs,因此心肌梗死后患者血漿中miRNAs的動態(tài)變化意義重大.目前對于急性心肌梗死與miRNAs的研究很多,主要包括miR-1、miR-133a/b、miR-499-5p、miR-208a/b等29-31.Ai等人29發(fā)現(xiàn)AMI患者血清miR-1水平顯著升高,出院后其水平逐漸恢復(fù)到基線,并且mi

15、R-1的表達(dá)量與年齡、性別、血壓、糖尿病及心肌酶譜等無關(guān),工作曲線分析計(jì)算曲線下面積為0.774.miR-133a是一種肌肉組織特異性表達(dá)的miRNA,D'Alessandra等人30在2021年對33例急性ST段抬高型心肌梗死的血漿進(jìn)行了檢測,發(fā)現(xiàn)miR-133a在心梗病人血漿中顯著增加,且其在血漿中水平的動態(tài)演變過程與cTnI相一致.有研究說明這種在血漿中含量增加的現(xiàn)象可能與心肌組織在缺血壞死時(shí)大量釋放miR-133a相關(guān).Gidl?f等人31通過觀察424例臨床上高度疑心ACS患者,在最后確診急性心肌梗死的患者中,心臟高度特異標(biāo)的miRNA是血漿濃度普遍升高,其中已miR-208

16、最為明顯,且與左室射血分?jǐn)?shù)及30天死亡率相關(guān).miRNAs用于臨床中ACS的診斷仍需進(jìn)一步驗(yàn)證和討論.上述研究均證實(shí)血漿miRNA在診斷心肌梗死方面有著一定優(yōu)勢,但具體到各個(gè)miRNAs時(shí),卻存在一定爭議,仍需大樣本量、高質(zhì)量的研究對此進(jìn)行探討.止匕外,目前對miRNA的檢測方法還存在一定缺陷,并不能如肌鈣蛋白一樣迅速和準(zhǔn)確.這些都影響著miRNAs在臨床中的應(yīng)用.5、其他生物學(xué)標(biāo)志物ACS除以上生物標(biāo)志物,還有一些反響動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志物.血清CD50配體是月中瘤壞死因子超家族的一種,在ACS中的作用與其產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)有關(guān).有研究發(fā)現(xiàn)CD40L可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞

17、產(chǎn)生于動脈粥樣硬化有關(guān)的生物活性因子,如E-選擇素、血管粘附分子和細(xì)胞因子.研究發(fā)現(xiàn)ACS患者外周血可溶性CD40L水平明顯升高,提示其可能與ACS的形成有關(guān),是斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志32.妊娠相關(guān)蛋白-A、髓過氧化物酶、C-反響蛋白等均與斑塊不穩(wěn)定性相關(guān)33-35,但由于這些標(biāo)志物診斷準(zhǔn)確性較低,暫未應(yīng)用于心肌梗死的早期診斷中.hs-cTn作為ACS的生物標(biāo)志物,廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中.目前多種新的ACS生物標(biāo)志物的應(yīng)用仍需進(jìn)一步論證.新型生物標(biāo)志物與hs-cTn的聯(lián)合檢測可能成為未來診斷和評估ACS預(yù)后的新方向.參考文獻(xiàn)1 MozaffarianD,BenjaminEJ,GoAS,etal.Hea

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