《藥理學(xué)》第20章--抗心律失常藥

1、1抗心律失常藥抗心律失常藥 (anti-arrhythmic drugs)心律失常的分類心律失常的分類 緩慢型緩慢型心律失常心律失常 快速型快速型心律失常心律失常心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)一、正常心肌電生理一、正常心肌電生理1 1、心肌細胞膜電位、心肌細胞膜電位2 2、快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動、快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動 快反應(yīng)細胞：快反應(yīng)細胞： 包括心房肌、心室肌細胞和希包括心房肌、心室肌細胞和希- -普細胞。普細胞。 0 0相除極由鈉電流介導(dǎo)，速度快，振幅大。相除極由鈉電流介導(dǎo)，速度快，振幅大。 慢反應(yīng)細胞：慢反應(yīng)細胞： 包括竇房結(jié)和房室結(jié)細胞。包括竇房結(jié)和房室結(jié)細胞。 0 0相除

2、極由鈣電流介導(dǎo)，速度慢，振幅小。相除極由鈣電流介導(dǎo)，速度慢，振幅小。心肌缺血、缺氧、藥物中毒等病理狀心肌缺血、缺氧、藥物中毒等病理狀態(tài)下，膜電位降低（負值減?。┛墒箲B(tài)下，膜電位降低（負值減小）可使快反應(yīng)細胞呈現(xiàn)慢反應(yīng)電活動?？旆磻?yīng)細胞呈現(xiàn)慢反應(yīng)電活動。3 3、膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度、膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度 0 0相上升速率越快，動作電位振幅越相上升速率越快，動作電位振幅越 大，則傳導(dǎo)速度越快。大，則傳導(dǎo)速度越快。 藥物通過影響膜反應(yīng)性可影響傳導(dǎo)藥物通過影響膜反應(yīng)性可影響傳導(dǎo) 速度。速度。3二、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)基礎(chǔ)：二、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)基礎(chǔ)：（一）沖動形成異常（一）沖動形成異常 1、自律細胞

3、自律性、自律細胞自律性 自動除極速率自動除極速率，最大舒張電位，最大舒張電位 （少負），閾電位（少負），閾電位引起引起 2、異常自律性：、異常自律性： 4相自動除極速率加快相自動除極速率加快 （兒茶酚胺（兒茶酚胺 ）或靜息電位降低（）或靜息電位降低（ K+）3、觸發(fā)活動、觸發(fā)活動(triggered active)早后除極早后除極 （early after-depolarization） 發(fā)生在復(fù)極未完成時，多發(fā)發(fā)生在復(fù)極未完成時，多發(fā)生于生于2或或3相，相，Ca2+內(nèi)流引起。內(nèi)流引起。遲后除極遲后除極（delayed after-depolarization） 發(fā)生于發(fā)生于4相，細胞內(nèi)相，細

4、胞內(nèi)Ca2+超超載，誘發(fā)短暫載，誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流引起。內(nèi)流引起。心率過速、心肌缺氧、心率過速、心肌缺氧、 細胞細胞內(nèi)內(nèi)Ca2+超載、超載、 細胞內(nèi)細胞內(nèi)K+過低、過低、兒茶酚胺、強心苷是誘發(fā)因兒茶酚胺、強心苷是誘發(fā)因素。素。早后除極、遲后除極一旦達到閾電早后除極、遲后除極一旦達到閾電位則可引發(fā)一連串異常沖動的發(fā)放，位則可引發(fā)一連串異常沖動的發(fā)放，即觸發(fā)活動。即觸發(fā)活動。4(二二) 沖動傳導(dǎo)異常沖動傳導(dǎo)異常 1、單純傳導(dǎo)失常、單純傳導(dǎo)失常 包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯、傳導(dǎo)速包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯、傳導(dǎo)速 度不均一等。度不均一等。 心肌細胞受損、炎癥、缺血、缺氧心肌細胞受損、炎癥、缺血、缺氧 等情況

5、下可發(fā)生。等情況下可發(fā)生。 4引起原因：引起原因： 膜反應(yīng)性膜反應(yīng)性 0相上升速率相上升速率，幅度，幅度 傳導(dǎo)傳導(dǎo) 部分除極部分除極 膜電位膜電位 0相上升速率相上升速率 傳導(dǎo)傳導(dǎo) 快反應(yīng)細胞產(chǎn)生慢反應(yīng)電活動快反應(yīng)細胞產(chǎn)生慢反應(yīng)電活動動作電動作電 位幅度位幅度 傳導(dǎo)傳導(dǎo)42、折返激動折返激動 條件條件: 環(huán)形通路存在環(huán)形通路存在 單向傳導(dǎo)障礙單向傳導(dǎo)障礙 回路傳導(dǎo)時間回路傳導(dǎo)時間 足夠長，逆行足夠長，逆行 的沖動不的沖動不 會進入單會進入單 向阻滯區(qū)的不應(yīng)期向阻滯區(qū)的不應(yīng)期 鄰近心肌組鄰近心肌組 織織ERP長短不一長短不一PF A B7三三、抗心律失常藥物分類、抗心律失常藥物分類 類類 Na+

6、通道阻滯藥通道阻滯藥 分為分為 A 適度阻滯鈉內(nèi)流適度阻滯鈉內(nèi)流 奎尼丁奎尼丁 B 輕度阻滯鈉內(nèi)流輕度阻滯鈉內(nèi)流 利多卡因利多卡因 C 重度阻滯鈉內(nèi)流重度阻滯鈉內(nèi)流 普羅帕酮普羅帕酮 類類 受體阻斷藥受體阻斷藥 普萘洛爾普萘洛爾 類類 延長動作電位時程藥延長動作電位時程藥 胺碘酮胺碘酮 類類 Ca2+通道阻滯藥通道阻滯藥 維拉帕米維拉帕米5 四、抗心律失常藥的基本電生理作用四、抗心律失常藥的基本電生理作用（一）抑制異常沖動形成（一）抑制異常沖動形成 1、消除后除極和觸發(fā)活動消除后除極和觸發(fā)活動 如如:Na+通道阻滯藥、通道阻滯藥、 Ca2+通道阻滯藥通道阻滯藥 5 抑制抑制Ca2+內(nèi)流內(nèi)流 減

7、少早后除極減少早后除極促促 進或加快復(fù)極進或加快復(fù)極 抑制抑制Ca2+內(nèi)流內(nèi)流 抑制抑制Na+內(nèi)流內(nèi)流 減少遲后除極減少遲后除極2、降低自律性、降低自律性 1）減慢慢反應(yīng)細胞）減慢慢反應(yīng)細胞4相相Ca2+內(nèi)流內(nèi)流 如如維拉帕米維拉帕米 2）減慢快反應(yīng)細胞減慢快反應(yīng)細胞4相相Na+內(nèi)流內(nèi)流 如奎尼丁如奎尼丁 3）促進）促進K+外流外流而增大最大舒張電位而增大最大舒張電位 如利多卡因如利多卡因6（二）影響異常沖動傳導(dǎo)（二）影響異常沖動傳導(dǎo) 1、改變膜反應(yīng)性、改變膜反應(yīng)性 1）加強膜反應(yīng)性加快傳導(dǎo)）加強膜反應(yīng)性加快傳導(dǎo) 如苯妥英鈉如苯妥英鈉 2）降低膜反應(yīng)性阻滯傳導(dǎo)）降低膜反應(yīng)性阻滯傳導(dǎo) 如奎尼丁如

8、奎尼丁 2、改變興奮性、改變興奮性 1）絕對）絕對延長延長ERP 如奎尼丁、胺碘酮如奎尼丁、胺碘酮 2）相對）相對延長延長ERP 如利多卡因如利多卡因 3）促使相鄰心肌）促使相鄰心肌ERP 趨于均一趨于均一常用抗心律失常藥常用抗心律失常藥A類類 奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺 共同特點共同特點：抑制：抑制Na+通道、延長有效通道、延長有效 不應(yīng)期不應(yīng)期 代表藥代表藥 奎尼丁奎尼丁(quinidine)一、藥理作用一、藥理作用基本作用：基本作用： 適度阻滯心肌細胞膜適度阻滯心肌細胞膜Na+通道通道 抑制抑制K+通道，阻抑通道，阻抑3相相K+外流外流主要作用部位主要作用部位

9、： 心房肌心房肌 心室肌心室肌 浦氏纖維浦氏纖維1、自律性降低、自律性降低 使使PF 4 相相Na+內(nèi)流內(nèi)流，復(fù)極時間復(fù)極時間 2、傳導(dǎo)速度減慢傳導(dǎo)速度減慢 抑制抑制 0 相相Na+內(nèi)流，使折返激動由單內(nèi)流，使折返激動由單 向變?yōu)殡p向阻滯向變?yōu)殡p向阻滯3、不應(yīng)期不應(yīng)期 K外流外流，延長延長APD4、對植物神經(jīng)系統(tǒng)、對植物神經(jīng)系統(tǒng) 抗膽堿作用抗膽堿作用M受體阻斷受體阻斷 受體受體阻斷作用阻斷作用8二、體內(nèi)過程二、體內(nèi)過程 吸收率高吸收率高(95%)，生物利用度高，生物利用度高 (80%)，心肌濃度高，心肌濃度高( 血漿血漿10倍倍)， 血漿蛋白結(jié)合率較高血漿蛋白結(jié)合率較高(60-80%)8三、臨

10、床應(yīng)用三、臨床應(yīng)用 廣譜廣譜 各種快速心律失常，藥物除顫或電各種快速心律失常，藥物除顫或電 除顫后維持，是重要的除顫后維持，是重要的轉(zhuǎn)復(fù)心律轉(zhuǎn)復(fù)心律藥藥 物之一（首選）物之一（首選） 不良反應(yīng)多且重限制了其應(yīng)用不良反應(yīng)多且重限制了其應(yīng)用四、不良反應(yīng)四、不良反應(yīng) 較多較多 1、金雞納反應(yīng)、金雞納反應(yīng) 最常見最常見 癥狀：耳鳴、耳聾、藥物熱癥狀：耳鳴、耳聾、藥物熱 2、心臟毒性、心臟毒性 較嚴重較嚴重 房室和室內(nèi)傳導(dǎo)減慢，出現(xiàn)房室和室內(nèi)傳導(dǎo)減慢，出現(xiàn)Q-T間間 期期延長和心動過速延長和心動過速 3、奎尼丁暈厥或猝死奎尼丁暈厥或猝死 與其心臟毒性有關(guān)，傳導(dǎo)不能到達與其心臟毒性有關(guān)，傳導(dǎo)不能到達 心室

11、心室 4、過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 藥熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血藥熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血 小板減少小板減少普魯卡因胺（普魯卡因胺（procainamide） 廣譜抗心律失常藥，與奎尼丁相比廣譜抗心律失常藥，與奎尼丁相比 抗心律失常作用弱抗心律失常作用弱 阻斷阻斷M受體作用弱受體作用弱 無無受體阻斷作用受體阻斷作用 主要用于室性心律失常主要用于室性心律失常 iv 可搶救危重病例可搶救危重病例 久用可致紅斑狼瘡綜合征久用可致紅斑狼瘡綜合征9B類類 利多卡因、苯妥英鈉、美西律利多卡因、苯妥英鈉、美西律 共同特點共同特點：對：對Na+內(nèi)流作用弱，促內(nèi)流作用弱，促K+外外 流作用強，不影響復(fù)極，僅流作用

12、強，不影響復(fù)極，僅 對對PF起作用起作用 代表藥代表藥 利多卡因（利多卡因（lidocaine) 療效確切、起效迅速、消除快、副作療效確切、起效迅速、消除快、副作 用少，但不宜口服用少，但不宜口服一、藥理作用一、藥理作用1、降低自律性，提高致顫閾、降低自律性，提高致顫閾2、傳導(dǎo)系統(tǒng)、傳導(dǎo)系統(tǒng) 受細胞外受細胞外K+ 濃度影響濃度影響 細胞外高鉀傳導(dǎo)性降低細胞外高鉀傳導(dǎo)性降低 細胞外低鉀傳導(dǎo)性加快細胞外低鉀傳導(dǎo)性加快3、縮短不應(yīng)期：、縮短不應(yīng)期： 高濃度時（高濃度時（1g/次次 iv)對對Na+通道有較通道有較 強的抑制作用，阻滯強的抑制作用，阻滯 2相相Na+內(nèi)流，內(nèi)流， 使使APD和和ERP縮

13、短縮短10二、臨床應(yīng)用二、臨床應(yīng)用 僅用于室性心律失常僅用于室性心律失常 iv，ivgtt1、急性心肌梗死誘發(fā)的室性早搏，、急性心肌梗死誘發(fā)的室性早搏， 室性心動過速，心室顫動（首選）室性心動過速，心室顫動（首選）2、各種器質(zhì)性心臟病、強心苷中毒、各種器質(zhì)性心臟病、強心苷中毒、 外科手術(shù)所致的室性心律失常外科手術(shù)所致的室性心律失常10三、不良反應(yīng)三、不良反應(yīng) 1、CNS：嗜睡、眩暈、大劑量抑制嗜睡、眩暈、大劑量抑制 呼吸及語言障礙呼吸及語言障礙 2、心臟：引起竇性停搏、房室傳導(dǎo)、心臟：引起竇性停搏、房室傳導(dǎo) 阻滯等。阻滯等。11 苯妥英鈉苯妥英鈉(phenytoin sodium) 主要用于室

14、性心律失常主要用于室性心律失常1、強心苷中毒所致室性心律失常及伴、強心苷中毒所致室性心律失常及伴 有房室傳導(dǎo)阻滯的室上性心動過速有房室傳導(dǎo)阻滯的室上性心動過速 （首選藥）（首選藥）2、心肌梗死、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù)、心肌梗死、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù) 律等引起的室性心律失常律等引起的室性心律失常 （療效不如利多卡因）（療效不如利多卡因）11 美西律美西律(mexiletine，慢心律，慢心律) 化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用與利多卡因相似，化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用與利多卡因相似， 可口服、長效，故可用作利可口服、長效，故可用作利 多卡因的替代用藥多卡因的替代用藥c類類 普羅帕酮（心律平）、英卡胺、普羅帕酮（心律平）

15、、英卡胺、 氟卡胺、氯卡胺氟卡胺、氯卡胺共同特點：重度共同特點：重度阻滯阻滯Na+通道，抑制通道，抑制4 相相Na+內(nèi)流，降低自律性；內(nèi)流，降低自律性； 降低降低0相上升速率和幅度，相上升速率和幅度， 抑制傳導(dǎo)。抑制傳導(dǎo)。代表藥：代表藥：普羅帕酮（心律平普羅帕酮（心律平）一、一、藥理作用藥理作用 1、降低自律性、降低自律性 2、明顯減慢傳導(dǎo)速度、明顯減慢傳導(dǎo)速度 3、絕對延長、絕對延長ERP 4、負性肌力作用（阻滯、負性肌力作用（阻滯L-型鈣通道）型鈣通道）二、二、臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 廣譜，用于室上性和室性早搏、心廣譜，用于室上性和室性早搏、心 動過速及房顫、房撲。動過速及房顫、房撲。 研究發(fā)現(xiàn)

16、，雖控制心律失常效果好，研究發(fā)現(xiàn)，雖控制心律失常效果好， 但并不能降低反而增加病人的死亡但并不能降低反而增加病人的死亡 率（增加一倍）率（增加一倍）12類類 受體阻斷藥受體阻斷藥 對抗兒茶酚胺、加快復(fù)極、提高致顫閾對抗兒茶酚胺、加快復(fù)極、提高致顫閾代表藥代表藥 普萘洛爾（普萘洛爾（propranolol, 心得安心得安)1964年用于臨床，發(fā)明者年用于臨床，發(fā)明者James Black 1988年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎（第一個第一個因藥而得的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎）因藥而得的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎）一、藥理作用一、藥理作用 1、降低自律性，降低后除極幅度和防、降低自律性，降低后除極幅度和防 止觸發(fā)活動止觸

17、發(fā)活動 2、減慢傳導(dǎo)速度、減慢傳導(dǎo)速度 大劑量時減緩希大劑量時減緩希-浦浦 系統(tǒng)傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)，有膜穩(wěn)定作用有膜穩(wěn)定作用 3、對不應(yīng)期的影響、對不應(yīng)期的影響 希希-浦系統(tǒng)浦系統(tǒng)APD和和ERP 房室房室ERP 治療量治療量 縮短縮短 延長延長大劑量大劑量 延長延長 明顯延長明顯延長13二、臨床應(yīng)用二、臨床應(yīng)用 1、竇性心動過速竇性心動過速 首選首選 由情緒由情緒、運動、甲亢、嗜鉻細胞、運動、甲亢、嗜鉻細胞瘤等因素瘤等因素誘發(fā)誘發(fā) 2、室性早博、室性早博 3、與強心苷合用，用于房顫、房、與強心苷合用，用于房顫、房 撲時控制過快的心室率撲時控制過快的心室率三、注意事項三、注意事項 1、個體對、個體對

18、受體的敏感性受體的敏感性 2、長期用藥后不能突然停藥長期用藥后不能突然停藥 （ 受體上調(diào)）受體上調(diào)） 14 類類 延長延長APD的藥物（復(fù)極化抑制藥的藥物（復(fù)極化抑制藥） 胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾 抑制電壓依賴性抑制電壓依賴性K+通道，延長通道，延長APD和復(fù)和復(fù) 極過程，對傳導(dǎo)旁路作用更強，用于包極過程，對傳導(dǎo)旁路作用更強，用于包 括預(yù)激綜合癥在內(nèi)的心律失常括預(yù)激綜合癥在內(nèi)的心律失常代表藥代表藥 胺碘酮（胺碘酮（amiodarone，戊脈安，戊脈安) ) 一、特點一、特點 1、廣譜、廣譜 2、口服起效慢（、口服起效慢（1周）周） 半衰期長（約半衰期長（約40天）天）

19、3、心肌濃度高（、心肌濃度高（血漿血漿30倍）倍）二、臨床應(yīng)用二、臨床應(yīng)用 反復(fù)發(fā)作的心律失常用其他速效藥反復(fù)發(fā)作的心律失常用其他速效藥 物治療后的維持治療物治療后的維持治療三、不良反應(yīng)三、不良反應(yīng)1 1、心動過緩（與其他三類藥物合用、心動過緩（與其他三類藥物合用 時尤為注意）時尤為注意）15 2 2、影響甲狀腺功能（甲低）、影響甲狀腺功能（甲低） 3 3、角膜色素沉著、角膜色素沉著 4 4、負性肌力作用、負性肌力作用 5 5、胃腸道反應(yīng)、胃腸道反應(yīng) 6 6、肺纖維化和皮膚光敏性增加、肺纖維化和皮膚光敏性增加16、鈣拮抗藥、鈣拮抗藥鈣拮抗藥近年發(fā)展較快的藥物（控鈣拮抗藥近年發(fā)展較快的藥物（控釋、緩釋），這類藥物作用于釋、緩釋），這類藥物作用于L-型型鈣通道（分布在慢反應(yīng)細胞），使鈣通道（分布在慢反應(yīng)細胞），使竇房結(jié)興奮性下降，房室結(jié)傳導(dǎo)減竇房結(jié)興奮性下降，房室結(jié)傳導(dǎo)減慢，不應(yīng)期延長，主要用于