抗病毒藥物的合理應(yīng)用

1、概述n病毒感染，特別是 “非典”的肆虐,已成為現(xiàn)代社會(huì)人們關(guān)注的一個(gè)沉重話(huà)題。有數(shù)據(jù)顯示，約60%的流行性傳染病是由病毒感染引起的。n抗病毒藥物的研究與開(kāi)發(fā),自然成了醫(yī)藥界投資的熱點(diǎn)。乙肝免疫球蛋白、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素等一系列抗病毒藥品已成新寵。n迄今，全世界已發(fā)現(xiàn)的病毒超過(guò)3000種,而且新的病毒還在不斷被發(fā)現(xiàn)。n2002年8月在巴黎召開(kāi)的世界病毒學(xué)大會(huì)上,由國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)提出的第7份報(bào)告收錄了3600多種病毒,其中使人類(lèi)致病的病毒有1200多種，分為29個(gè)科，7個(gè)亞科，53個(gè)屬。n上世紀(jì)80年代醫(yī)學(xué)家發(fā)現(xiàn)的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性極大、死亡率很高的

2、傳染病。n1991年至今新發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)傳染性病毒有庚型肝炎病毒，人皰疹78型病毒，引起成人呼吸窘迫綜合征的Sin Nombre病毒，巴西出血熱Sabia病毒和委內(nèi)瑞拉出血熱Guanarito病毒等。n對(duì)病毒性疾病的治療至今仍缺乏專(zhuān)屬性強(qiáng)的藥物。n臨床上常用的藥物主要有如下幾類(lèi)：抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)劑針對(duì)臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥防止繼發(fā)感染的抗感染藥預(yù)防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等。n 抗病毒藥在某種意義上說(shuō)只是病毒抑制劑(virustatic agentis)，不能直接殺滅病毒和破壞病毒體，否則也會(huì)損傷宿主細(xì)胞。n抗病毒藥的作用在于抑制病毒的

3、繁殖,使宿主免疫系統(tǒng)抵御病毒侵襲,修復(fù)被破壞的組織，或者緩解病情使之不出現(xiàn)臨床癥狀。n至今，某些病毒性疾病如脊髓灰質(zhì)炎和狂犬病還沒(méi)有抗病毒治療藥，只能靠疫苗預(yù)防，一旦錯(cuò)過(guò)防疫期,后果十分嚴(yán)重?？共《舅幬镎故罚簄 20世紀(jì)80年代前有9種抗病毒藥物：碘苷（Idoxuridine,IDU)；馬啉胍（moroxydine,ABOB)；三氟胸苷（trifluridine,TFT）；環(huán)胞苷（cydocytidine,CC）；阿糖腺苷（Vidarabine） ；阿糖胞苷（cidarabine,Ara-C）；甲紅硫脲；利巴韋林（三氮核苷、ribavirin,RBV）；金剛烷胺（amantadine）。n20

4、世紀(jì)80年代有4種：齊多呋啶（疊氮胸苷，zidovudine，立妥威，Retrovir ZDV，第一個(gè)抗艾滋病HIV藥，參照藥）；膦甲酸鈉（trisodiun,phosphonformate, PFA）；阿昔洛韋（forscarnot,acyclovir, 1981）；金剛烷胺。n 20世紀(jì)90年代初有8種：賁昔洛韋（pencidovir,PCV）；泛昔洛韋（famciclovir,FCV，是PCV的前體）；伐昔洛韋（萬(wàn)乃洛韋，valacyclovir,VCR,1985年6月，在體內(nèi)ACR）；更昔洛韋（ganciclovir,GCV）；西多福韋（cidofovir）；去羥肌苷（dideoxyi

5、nosine，DDI地丹諾辛-Didanosine，惠妥滋-Videx）；二脫氧肌苷（dideoxyinosine）；司他夫定（stavudine，賽瑞特，1994年6月，治療艾滋病歉療效最好的藥物之一）。拉夫咪啶（賀普丁，lamivudine,治療乙肝的抗HIV藥）；沙奎那韋（saqunavir）；茚地那韋（indinavir，佳息惠）；瑞妥拉韋（ritonavir，利托拉韋）；奈非那韋（nelfinavir）；依非韋倫（efavirenz,stocrin,施多寧）；責(zé)納米韋（zanamivir，扎那米韋）；奧司他韋（oseltamivir，奧塞米韋）；德拉維?。―elavirdine）；安

6、倫拉韋（Amprenavir，安普那韋）；羅平拉韋（Lopinavir）；扎西他濱（Zalcitabine,DDC）；阿巴卡韋（Abacavir、ABC、Ziagen）；奈韋拉平（Nevirapine、維樂(lè)命、Viramune）；阿德福韋（adefovir）；氟雙脫氧腺苷（F-ddA）；干擾素；n20世紀(jì)90年代后開(kāi)發(fā)的共17種：n2001年后開(kāi)發(fā)的有6種：神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑：帕拉米韋（Peramivir）唾液酸酶抑制劑（2種）：BCX1812、Pleconaril（Viropharma）-能與EV的VP1整合，抑制病毒附著宿主細(xì)胞和脫胞膜解旋酶-引物酶復(fù)合體抑制劑（2種）：BAY57-129

7、3（德甲拜耳）、BILS197BS（美國(guó)Boehringer Ingelheim）-為抗皰疹病毒帶來(lái)了新希望纈更昔洛韋（valganciclovir、2001-3-5，為更昔洛韋的前體，口服吸收的生物利用度為60，是更昔洛韋的10倍。其它：如轉(zhuǎn)移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等?？傊?，到目前為止，抗病毒藥物品種很少，不超過(guò)50個(gè)，大約44個(gè)?？共《舅幬锓诸?lèi)n抗脫氧核糖核酸病毒藥物（19種）： 碘苷、環(huán)胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、膦甲酸鹽、阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、賁昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、拉米呋啶、齊多夫定、司他夫定、纈更昔洛韋、氟雙脫氧腺苷、BAY57-1293

8、、BILS197BS等n抗核糖核酸病毒藥物（23種）： 甲紅硫脲、嗎啉呱、去羥肌苷、扎西他濱、 阿得福韋、阿巴卡韋、奈韋拉平、德拉韋丁、依非韋倫、沙奎那韋、茚地那韋、瑞妥拉韋、奈非那韋、安倫拉韋、羅平拉韋、金剛烷胺、金剛乙胺、責(zé)納米韋、奧司他韋、帕拉米韋、BCX1812、Pleconaril等。n 廣譜抗病毒藥物（2種）： 利巴韋林、干擾素等。 按照抗病毒藥物對(duì)酶的抑制作用可分為以下8種：n抗甲型流感病毒表面M2受體：金剛烷胺、金剛乙胺；n抗神經(jīng)氨酸苷酶：責(zé)納米韋、奧司他韋（能抗乙型流感病毒）、帕拉米韋；n抗單磷酸次黃嘌呤核苷酸脫氫酶：利巴韋林；n抗病毒DNA多聚酶：阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛

9、韋、賁昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、拉米呋啶、齊多夫定、司他夫定、磷甲酸鹽、纈更昔洛韋；n抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶：齊多夫定、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定、去羥肌苷、依非韋倫、阿巴卡韋、奈韋拉平、德拉維丁、氟雙脫氧苷；n抗HIV蛋白酶：沙奎那韋、茚地那韋、瑞妥拉韋、奈非那韋、安倫拉韋、羅平拉韋；n抗唾液酸酶：BCX1812、Pleconaril(Viropharma)n抗解旋酶-引物酶復(fù)合體的藥物：BAY57-1293、BILS197BS。n 金剛烷胺、金剛乙胺金剛烷胺、金剛乙胺：僅對(duì)甲型流感有效；n 利巴韋林：利巴韋林：屬單磷酸次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑，能有效阻礙病毒核酸的合成，是廣譜的抗病毒藥物，

10、對(duì)DNA、RNA病毒均有效。如RSV、流感、付流感病毒、單純皰疹病毒等；n 阿糖腺苷：阿糖腺苷：在體內(nèi)迅速去氨使其成為阿拉伯糖次黃嘌呤，達(dá)到廣譜抗皰疹病毒、痘疹病毒、單純皰疹病毒1、2型，帶狀皰病毒的作用，但對(duì)CMV療效不好。常用抗病毒藥的抗病毒譜：n環(huán)胞苷環(huán)胞苷：外用藥，治療各種皰疹病毒；n 阿昔洛韋、伐昔洛韋（阿昔洛韋的前體）、泛昔洛韋阿昔洛韋、伐昔洛韋（阿昔洛韋的前體）、泛昔洛韋（轉(zhuǎn)化為賁昔洛韋）、賁昔洛韋等（轉(zhuǎn)化為賁昔洛韋）、賁昔洛韋等：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸化合物，干擾病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA復(fù)制。對(duì)皰疹類(lèi)DNA病毒（如單純皰疹1、2型，水痘帶狀病毒、CMV）有效；n更昔洛韋：更

11、昔洛韋：與阿昔洛韋機(jī)理相似，但其三磷酸化合物在CMV感染細(xì)胞內(nèi)的濃度比非感染細(xì)胞高10倍。對(duì)單純皰疹病毒2型、CMV的作用強(qiáng)于阿昔洛韋，因其半衰期比阿昔劣韋長(zhǎng)，不需一日多次用藥。n膦甲酸鈉：膦甲酸鈉：抑制病毒DNA聚合酶。對(duì)皰疹病毒1、2 型，CMV，乙肝病毒、EB病毒有效；n責(zé)納米韋、奧司他韋、帕拉米韋：責(zé)納米韋、奧司他韋、帕拉米韋：抗神經(jīng)氨酸酶，對(duì)甲、乙兩型流感有效；nBCX1812、Pleconaril：對(duì)甲、乙、丙三型流感均有效；n拉米夫定、齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷、瑞妥拉韋、拉米夫定、齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷、瑞妥拉韋、依非韋倫（抗依非韋倫（抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶）、沙奎那韋、茚地

12、那韋、逆轉(zhuǎn)錄酶）、沙奎那韋、茚地那韋、奈非那韋（抗奈非那韋（抗HIV蛋白酶）：蛋白酶）：都可以與病毒的DNA聚合酶結(jié)合，中止DNA鏈的延長(zhǎng)。主要抗HIV；n重組-2b干擾素：主要用于治療丙型肝炎病毒。【藥理作用】 本品能特異性地抑制甲型流感病毒，干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞，阻止病毒核酸的釋放和抑制病毒裝配，從而影響病毒的復(fù)制。 【臨床應(yīng)用】 本品主要用于甲型流感的防治，對(duì)乙型流感無(wú)效。 【不良反應(yīng)及防治】視網(wǎng)膜炎、周?chē)[、直立性低血壓、充血性心力衰竭和尿潴留等。停藥后上述癥狀可迅速消失。嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)用毒扁豆素可暫時(shí)逆轉(zhuǎn)。 金剛烷胺（金剛烷胺（Amantadine ）常用抗病毒藥物的臨床應(yīng)用碘苷（

13、碘苷（idoxuridine, IDUR, 皰疹凈）皰疹凈）【藥理作用】 IDUR可同時(shí)作用于病毒和宿主細(xì)胞的DNA，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制DNA合成酶，從而抑制病毒特別是皰疹病毒和水痘病毒的復(fù)制。【臨床應(yīng)用】 本品僅適用于單純皰疹病毒(HSV)的局部感染，如HSV角膜炎、結(jié)膜炎等?！静涣挤磻?yīng)】 局部用藥可致眼部刺痛、眼瞼水腫，偶有過(guò)敏、畏光，皮膚輕度燒灼感，偶有皮疹。 人工合成的嘌呤類(lèi)抗病毒藥，抑制HSV的DNAP，對(duì)細(xì)胞的DNAP也有輕度抑制作用。 【適應(yīng)證】HSV-、HSV-、VZV、EBV、CMV治療，對(duì) HBV也有作用。主要用于單純皰疹病毒感染 和免疫缺陷患者的水痘帶狀皰疹病毒感染 【劑

14、量】口服200mg，1次/4h或每日1g，分次給予；靜滴每次5mg/kg，緩慢滴注持續(xù)1h，1次/8h7天 【不良反應(yīng)】一時(shí)性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合 用，以免增加毒性。阿昔洛韋（阿昔洛韋（AciclovirAciclovir，無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，ZiviraxZivirax） 為第二代核苷類(lèi)似藥，口服后迅速吸收轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性的潘昔洛韋（Penciclovir），生物利用度達(dá)77%，有抑 制HBV DNAP的活性，但對(duì)細(xì)胞聚合酶的親和力小。 【適應(yīng)證】HBV感染，對(duì)HSV-和HSV-及VZV均有作用。 【劑 量】對(duì)HBV感染每次50

15、0mg，3次/d口服4個(gè)月；對(duì)皰 疹病毒每次250mg，3次/d口服7天 【不良反應(yīng)】乏力、惡心、頭痛、腹部不適等泛昔洛韋（泛昔洛韋（FamciclovirFamciclovir） 能對(duì)抗所有皰疹病毒，尤其對(duì)CMV有強(qiáng)烈抑制作用。 【適應(yīng)證】艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染 【劑 量】每日10mg/kg，分2次靜脈滴注，療程23周， 為防止復(fù)發(fā)，每日5mg/kg，每周5天，持續(xù)給藥 【不良反應(yīng)】：骨髓抑制，肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，靜脈炎和局部疼痛等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸、致癌和致突變。更昔洛韋（更昔洛韋（GanciclovirGanciclovir，丙氧鳥(niǎo)苷），丙氧鳥(niǎo)苷）為焦磷酸鹽衍生物，可

16、與病毒RNA多聚酶的焦磷酸鹽解離部位結(jié)合，因而抑制病毒生長(zhǎng)，也可非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒。 【適應(yīng)證】主要用于艾滋病患者細(xì)胞肥大性鼻炎，也可用于 HSV、EBV、VZV等感染?！緞?量】初始劑量60mg/kg，q8h 。維持量每日90120mg/kg。必須在1h 恒速滴入。以后根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。【不良反應(yīng)】可引起多系統(tǒng)不良反應(yīng)，宜慎用。膦甲酸鈉膦甲酸鈉 （Foscarnet sodium） 【藥理作用】 本品為鳥(niǎo)苷類(lèi)似物。進(jìn)入細(xì)胞后磷酸化為三氮唑核苷單磷酸，能競(jìng)爭(zhēng)性的抑制多種細(xì)胞酶，阻斷鳥(niǎo)苷單磷酸的合成，因而抑制多種RNA、DNA病毒的復(fù)制。其抗病毒譜較廣，體外對(duì)甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼

17、吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型腦炎病毒、流行性出血熱病毒等均有抑制作用。 【臨床應(yīng)用】 作為氣霧劑用于幼兒呼吸道合胞病毒肺炎，但價(jià)貴，操作不便，并不實(shí)用，氣霧劑不推薦用于成人；本品靜滴或口服治療拉沙熱或流行性出血熱(具腎病綜合征或肺炎表現(xiàn)者)；本品口服聯(lián)合干擾素a-2b可用于治療慢性丙型肝炎的治療。 【不良反應(yīng)】 長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起血管外溶血、骨髓抑制，為可逆性。 利巴韋林（病毒唑，利巴韋林（病毒唑，Ribavirin, Virazole） 有、三種類(lèi)型，分別有人白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生；各含有氨基酸165166個(gè)（）、166個(gè)（）、143個(gè)（）。在同種細(xì)胞中具有廣泛抗病毒活性。干擾素

18、（干擾素（Interferon, IFN） IFN作用于細(xì)胞后，可產(chǎn)生鈧病毒蛋白，干擾mRNA信息的傳遞，使病毒核酸合成產(chǎn)生障礙，終止其復(fù)制。 用基因工程制成的干擾素稱(chēng)基因重組干擾素（Re-combinant Interferon, rIFN） 在三種INF中，以INF免疫調(diào)節(jié)作用最強(qiáng)，INF次之，INF最弱。常用干擾素。 INF（或INF）有20余種亞型，如我國(guó)常用的1b型（賽若金）、2a型（因特芬、羅擾素）、2b型（安福隆、安達(dá)芬、干擾能）、HuIFN（仙臺(tái)病毒誘導(dǎo)的，惠福仁），混合亞型（干復(fù)津）等。和干擾素?zé)o亞型。 各亞型間抗病毒效果無(wú)明顯差別。 影響干擾素療效的是干擾素中和抗體。干擾素

19、適應(yīng)證：慢性乙型和丙型病毒性肝炎 艾滋病合并卡波濟(jì)肉瘤副作用：主要有發(fā)熱、頭痛、乏力等流感樣癥狀，少 數(shù)有高熱、皮疹、白細(xì)胞和血小板減少、 脫發(fā) 等。停藥后一般可恢復(fù)。干擾素n核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑n非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑n蛋白酶抑制劑抗艾滋病病毒藥物n齊多夫定（Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT）n去羥肌苷（2,3-dideoxyinosine, ddI）n扎西他濱（雙去氧胞苷2,3-dideoxycytidine, ddC）n司他夫定（Stavudine, 3-deoxy-2,n3-didehydrothymidine, d4T）n拉米夫定（Lamivudine, 3TC）核

20、苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑本品為1987年FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)治療艾滋病有效藥物。本品進(jìn)入宿主細(xì)胞后，因細(xì)胞中酶的作用轉(zhuǎn)化成活性型三磷酸齊多夫定，后者競(jìng)爭(zhēng)性抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成、運(yùn)送和整合至宿主細(xì)胞核，而抑制病毒復(fù)制。 本品為各期艾滋病患者包括3個(gè)月以上嬰兒的首選藥物。主要不良反應(yīng)為抑制骨髓，患者可出現(xiàn)貧血、粒細(xì)胞減低，但對(duì)巨核細(xì)胞影響小。不能與醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰 松、嗎啡、磺胺藥、阿昔洛韋、丙磺舒聯(lián)合應(yīng)用。齊多夫定（齊多夫定（ZidovudineZidovudine，ZDVZDV；又名疊氮胸苷，又名疊氮胸苷，AZTAZT）本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞

21、酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕坞p去氧腺苷(ddA)，對(duì)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶起競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，抑制病毒DNA的合成，減少HIV對(duì)未感染細(xì)胞的擴(kuò)散。本品對(duì)齊多夫定耐藥的HIV病毒株仍有作用。主要適用于不能耐受齊多夫定或在應(yīng)用齊多夫定過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性或病情反見(jiàn)惡化的艾滋病患者。主要不良反應(yīng)為胰腺炎(6)、周?chē)窠?jīng)病變（20）本品應(yīng)與其他抗HIV藥物聯(lián)合用于HIV感染患者的治療。去羥肌苷（去羥肌苷（2,3-dideoxyinosine, 2,3-dideoxyinosine, ddIddI）為另一具抗HIV活性的核苷類(lèi)似物，亦為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，但作用較ddI強(qiáng)。本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕稳姿醖dC，與細(xì)胞

22、內(nèi)的三磷酸去氧胞嘧啶核苷競(jìng)爭(zhēng)病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成。本品與齊多夫定在體外有相加或協(xié)同抗病毒作用。可與其他抗HIV藥聯(lián)合用于HIV感染者的治療。不良反應(yīng)多見(jiàn)，主要的嚴(yán)重毒性反應(yīng)是周?chē)窠?jīng)病變引起的劇痛， 扎西他濱（雙去氧胞苷扎西他濱（雙去氧胞苷2,3-2,3-dideoxycytidine, ddCdideoxycytidine, ddC） 人工合成的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻止HIV感染新的細(xì)胞，可通過(guò)血腦屏障，對(duì)抗AZT的病毒仍敏感，對(duì)骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。 適應(yīng)證：HIV感染 劑 量：體重60kg者予4mg口服，2次/d；60kg則劑量減 半。 副作用：溶

23、血、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎司他夫定（司他夫定（Stavudine, 3-deoxy-Stavudine, 3-deoxy-2,2,3-didehydrothymidine, d4T3-didehydrothymidine, d4T） 本品亦為核苷類(lèi)似物，具有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶作用，因而延緩病毒復(fù)制。 本品對(duì)乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。 本品與齊多夫定聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究證實(shí)患者經(jīng)治療后血中病毒量顯著減少、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，其療效優(yōu)于任何其他聯(lián)合治療方案，且作用可持續(xù)達(dá)2年之久。 不良反應(yīng)少見(jiàn)。 拉米夫定（拉米夫定（Lamivudine, 3TCLamivudine, 3TC） 洛布卡韋 （Lobucavir） 阿地福韋 （Adefovir） FIC 國(guó)外期臨床試驗(yàn)認(rèn)為上述藥抗病毒活性強(qiáng)，停藥后HBV DNA持續(xù)陰性率高。正在研制的核苷類(lèi)似物正在研制的核苷類(lèi)似物Nevirapine 和 Pyridinone 兩者均可直接抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，對(duì)AZT耐藥株有效；對(duì)HIV-2無(wú)作用，易產(chǎn)生耐藥性。非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 Ritonavir Indinavir