第三十七章人工合成抗菌藥課件

1、 喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物 磺胺類藥物磺胺類藥物 其他其他(qt)類合成抗菌藥類合成抗菌藥第一頁，共三十三頁。第一節(jié)第一節(jié) 喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物 一、概述一、概述 簡史簡史 來源來源(liyun)及化學及化學 抗菌作用及機制抗菌作用及機制 細菌耐藥性機制細菌耐藥性機制 臨床應用臨床應用 不良反應不良反應 二、常用藥二、常用藥第二頁，共三十三頁。 含義含義：喹諾酮是含有：喹諾酮是含有 4-喹諾酮喹諾酮 母核的人工合成抗菌藥。母核的人工合成抗菌藥。 近年來此類藥物發(fā)展近年來此類藥物發(fā)展(fzhn)很快，已經(jīng)從第一很快，已經(jīng)從第一代產(chǎn)品發(fā)展代產(chǎn)品發(fā)展(fzhn)到第三代產(chǎn)品。臨床常用的到第三代產(chǎn)

2、品。臨床常用的已有已有10多種。還有多種。還有60多種正在開發(fā)研究之多種正在開發(fā)研究之中。中。NO12345678 目前目前(mqin)第三代藥物是僅次于第三代藥物是僅次于頭孢菌素類的抗菌藥物，頭孢菌素類的抗菌藥物，是一類很有是一類很有發(fā)展前途的新抗菌藥。發(fā)展前途的新抗菌藥。第三頁，共三十三頁?！竞喪贰俊竞喪贰?第一代第一代 萘啶酸萘啶酸于于60年代初用于臨床，能抑制部分年代初用于臨床，能抑制部分G菌感染菌感染(gnrn)。因其抗菌譜窄、口服吸收差、血。因其抗菌譜窄、口服吸收差、血藥濃度低、易產(chǎn)生耐藥性及不良反應多等缺點，藥濃度低、易產(chǎn)生耐藥性及不良反應多等缺點，僅用于敏感細菌所致泌尿道感染僅

3、用于敏感細菌所致泌尿道感染(gnrn)。 第二代第二代 以以吡哌酸吡哌酸為代表，對為代表，對G桿菌作用強。桿菌作用強。 產(chǎn)生耐藥性較少、口服吸收良好，分布較廣，產(chǎn)生耐藥性較少、口服吸收良好，分布較廣， 臨臨床床(ln chun)用于尿路感染和腸道感染。用于尿路感染和腸道感染。第四頁，共三十三頁?！竞喪贰俊竞喪贰?第三代第三代 的化學結(jié)構(gòu)特點是在喹諾酮母核的的化學結(jié)構(gòu)特點是在喹諾酮母核的第第6位上引入位上引入氟氟，第，第7位上引入位上引入哌嗪哌嗪(pai qn)基基的衍生物，所以又稱氟喹諾酮類。這些基團的衍生物，所以又稱氟喹諾酮類。這些基團的引入擴大了抗菌譜，并增強了抗菌活性。的引入擴大了抗菌譜

4、，并增強了抗菌活性。第五頁，共三十三頁。 口服口服(kuf)吸收較好，血藥濃度較高。吸收迅速、吸收較好，血藥濃度較高。吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其余吸收率完全，除諾氟沙星外，其余吸收率80%。t 1/2 較長，較長，3.5 7 h 血漿蛋白結(jié)合率低血漿蛋白結(jié)合率低 體內(nèi)分布廣，尤骨、關(guān)節(jié)、前列腺體內(nèi)分布廣，尤骨、關(guān)節(jié)、前列腺 主要經(jīng)肝代謝，腎排泄差異較大主要經(jīng)肝代謝，腎排泄差異較大第六頁，共三十三頁。表表 1010種新喹諾酮類藥代動力學參數(shù)種新喹諾酮類藥代動力學參數(shù)(cnsh)(cnsh) 第七頁，共三十三頁。【抗菌作用【抗菌作用(zuyng)】 廣譜廣譜殺菌殺菌(sh jn)(sh jn

5、)藥藥G G（- -）菌）菌G G（+ +）菌）菌厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、支原體及衣原體厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、支原體及衣原體包括包括(boku)綠膿桿菌，有綠膿桿菌，有強大的殺菌作用強大的殺菌作用對金葡菌及產(chǎn)對金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌有效酶金葡菌有效第八頁，共三十三頁。正超螺旋正超螺旋DNA切斷切斷(qi dun)后側(cè)的雙連后側(cè)的雙連在前側(cè)封閉在前側(cè)封閉(fngb)切口切口負超螺旋負超螺旋DNA1.1.與與DNADNA回旋酶回旋酶A A亞基結(jié)合亞基結(jié)合(jih)(jih) 阻阻礙細菌礙細菌 G(-)DNAG(-)DNA復制復制喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物（-）（-）第九頁，共三十三頁。2.2.抑制拓撲異構(gòu)

6、酶抑制拓撲異構(gòu)酶IV IV 干擾干擾(gnro)(gnro)細菌細菌G(+)G(+) DNADNA復復制制解環(huán)解環(huán)(ji hun)連連喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物（-）第十頁，共三十三頁。氟喹諾酮類通過氟喹諾酮類通過 抑制抑制DNADNA回旋酶，回旋酶， 抑制拓撲抑制拓撲(tu p)(tu p)異構(gòu)酶，異構(gòu)酶， 阻礙阻礙DNADNA復制而抗菌。復制而抗菌。作用作用(zuyng)機機制制第十一頁，共三十三頁。高濃下，細菌高濃下，細菌DNA回旋酶染色體突變回旋酶染色體突變(tbin)低濃下，膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低低濃下，膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低細菌細菌(xjn)耐藥機耐藥機制制本類藥物間有交叉本類藥物間

7、有交叉(jioch)耐藥，耐藥，與其他抗菌藥間無交叉與其他抗菌藥間無交叉耐藥性。耐藥性。第十二頁，共三十三頁。【臨床【臨床(ln chun)應用】應用】 敏感菌感染敏感菌感染(gnrn)首選藥首選藥 泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 呼吸系統(tǒng)感染呼吸系統(tǒng)感染 腸道感染與傷寒腸道感染與傷寒少且輕微少且輕微有有胃腸反應、胃腸反應、CNS興奮興奮(xngfn)癥狀、過敏反應、軟癥狀、過敏反應、軟骨損害骨損害 第十三頁，共三十三頁。諾氟沙星諾氟沙星 (norfloxacin) 血藥濃度低，用于泌尿系和腸道感染血藥濃度低，用于泌尿系和腸道感染環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 應用廣應用廣 抗菌

8、譜廣、活性強抗菌譜廣、活性強 用于用于G-耐藥菌株感染耐藥菌株感染氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin) 高效廣譜高效廣譜 用于全身感染用于全身感染左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin) 抗菌活性強抗菌活性強 不良反應少不良反應少洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin) 和氟羅沙星和氟羅沙星(fleroxacin) 抗菌譜廣抗菌譜廣 抗菌活性強抗菌活性強 口服口服(kuf)吸收好吸收好 光敏反應常見光敏反應常見第十四頁，共三十三頁。司氟沙星司氟沙星 (sparfloxacin) 主要對主要對G G- - 、G G+ + 用于耐藥菌株感染用于耐藥菌株感染 光敏反應常見光敏反應常見莫

9、西沙星莫西沙星（moxifloxacin) 抗菌活性強抗菌活性強 不良反應少不良反應少 幾乎幾乎(jh)(jh)沒有光敏反應沒有光敏反應第十五頁，共三十三頁。第二節(jié)第二節(jié) 磺胺類和甲氧芐啶磺胺類和甲氧芐啶一、概一、概 述述歷史歷史 在磺胺問世在磺胺問世(wnsh)(wnsh)之前，西醫(yī)對于炎癥，尤之前，西醫(yī)對于炎癥，尤其是對流行性腦膜炎、肺炎、敗血癥等疾病其是對流行性腦膜炎、肺炎、敗血癥等疾病的治療，都因無特效藥而感到非常棘手。的治療，都因無特效藥而感到非常棘手。 該類藥物是最早人工合成抗菌藥，首次用于該類藥物是最早人工合成抗菌藥，首次用于臨床的是百浪多息臨床的是百浪多息(prontodil(

10、prontodil，1935)1935)。 第十六頁，共三十三頁。歷歷 史史 1932年，德國化學家合成了一種名為年，德國化學家合成了一種名為“百浪多百浪多息息”的紅色染料，因其中包含一的紅色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治療丹毒等疾患。然而在實于治療丹毒等疾患。然而在實驗驗(shyn)中發(fā)中發(fā)現(xiàn)，它在試管內(nèi)卻無明顯的殺菌作用，因現(xiàn)，它在試管內(nèi)卻無明顯的殺菌作用，因此沒有引起醫(yī)學界的重視此沒有引起醫(yī)學界的重視。第十七頁，共三十三頁。 同年，同年，德國生物化學家德國生物化學家杜馬克杜馬克在試驗過程在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，中發(fā)現(xiàn)，“百浪多息百

11、浪多息”對于對于(duy)感染溶血感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，他又用兔、狗進行試驗，都獲得成功。這他又用兔、狗進行試驗，都獲得成功。這時，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一時，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用息，他在焦急不安中，決定使用“百浪多百浪多息息”，結(jié)果女兒得救。，結(jié)果女兒得救。第十八頁，共三十三頁。 1935年合成了第一個磺胺藥物（基本結(jié)構(gòu)）年合成了第一個磺胺藥物（基本結(jié)構(gòu)） 1937年制出年制出“磺胺吡啶磺胺吡啶(bdng)” 1939年制出年制出“磺胺噻唑磺胺噻唑” 1941年制出了年制出了“磺胺嘧

12、啶磺胺嘧啶” 1939年，杜馬克被授予年，杜馬克被授予諾貝爾諾貝爾醫(yī)學與生理學獎。醫(yī)學與生理學獎。 第十九頁，共三十三頁。優(yōu)缺點優(yōu)缺點 優(yōu)點優(yōu)點 抗菌譜較廣抗菌譜較廣 性質(zhì)穩(wěn)定性質(zhì)穩(wěn)定 使用方便使用方便 價格低廉價格低廉 對某些感染（流腦、鼠疫對某些感染（流腦、鼠疫(shy)）有顯著療效）有顯著療效 缺點缺點 抗菌活性弱，為抑菌劑抗菌活性弱，為抑菌劑 易產(chǎn)生抗藥性易產(chǎn)生抗藥性 腎損害腎損害第二十頁，共三十三頁。【抗菌譜】【抗菌譜】 抗菌譜廣抗菌譜廣：對多種：對多種G和和G菌及其他病原體都有菌及其他病原體都有 抑制抑制作用。作用。 細菌：細菌： G：對溶血性鏈球菌、肺炎球菌等對溶血性鏈球菌、肺炎

13、球菌等 G：腦膜炎球菌，淋球菌，大腸桿菌、傷寒桿菌，腦膜炎球菌，淋球菌，大腸桿菌、傷寒桿菌， 布氏桿菌及變形桿菌等布氏桿菌及變形桿菌等 綠膿桿菌：綠膿桿菌：磺胺米隆和磺胺嘧啶銀磺胺米隆和磺胺嘧啶銀可對抗。可對抗。 其他有效其他有效(yuxio)的病原體：的病原體：衣原體、瘧原蟲等；衣原體、瘧原蟲等； 無效的病原體：無效的病原體：病毒、立克次體、支原體和螺旋體病毒、立克次體、支原體和螺旋體。 第二十一頁，共三十三頁?！疽志鷻C制【抑菌機制(jzh)】 對磺胺藥敏感的細菌不能直接利用周圍環(huán)境中的葉酸，對磺胺藥敏感的細菌不能直接利用周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用只能利用對氨基對氨基(nj)苯甲酸（苯甲酸（

14、PABA）和二氫蝶啶，在和二氫蝶啶，在細菌體內(nèi)經(jīng)細菌體內(nèi)經(jīng)二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸，的催化合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。 磺胺藥的結(jié)構(gòu)和磺胺藥的結(jié)構(gòu)和PABA相似，因而可與相似，因而可與PABA競爭二競爭二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸的合成，從而影響核氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸的合成，從而影響核酸的生成，抑制細菌生長繁殖。酸的生成，抑制細菌生長繁殖。第二十二頁，共三十三頁?！咀饔谩咀饔?zuyng)機機制】制】PABA +二氫喋二氫喋啶啶二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸(y sun)二氫葉酸二氫葉酸合成酶合成酶二氫

15、葉酸二氫葉酸還原酶還原酶活化活化(huhu)型型四氫葉酸四氫葉酸前體前體嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶攝入攝入葉酸葉酸人和哺乳動物人和哺乳動物葉酸還原酶葉酸還原酶對磺胺類敏對磺胺類敏感的微生物感的微生物磺胺類磺胺類TMP第二十三頁，共三十三頁。 作用機制 磺胺藥與對氨基苯甲酸（磺胺藥與對氨基苯甲酸（PABA）競爭）競爭二氫蝶酸合成酶二氫蝶酸合成酶，阻礙阻礙(z i)二氫葉酸合成，抑制細菌生長繁殖。二氫葉酸合成，抑制細菌生長繁殖。第二十四頁，共三十三頁。 1、泌尿系統(tǒng)損傷：、泌尿系統(tǒng)損傷：SD、SMZ的的乙?；x產(chǎn)物乙?；x產(chǎn)物，可在尿路（尤其，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出結(jié)晶，引起腎損害：蛋白尿、在酸

16、性尿中）析出結(jié)晶，引起腎損害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿閉等癥狀。血尿、尿痛、尿少、尿閉等癥狀。預防：預防：口服碳酸氫鈉口服碳酸氫鈉(tn sun qn n)； 用期不可過長（不用期不可過長（不7d）；）； 囑病人多引水（尿量囑病人多引水（尿量1500 ml/d）；）； 老年人、腎功能不良者慎用或禁用。老年人、腎功能不良者慎用或禁用。第二十五頁，共三十三頁。2. 過敏反應：過敏反應：皮疹、藥熱等，嚴重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎（過敏者皮疹、藥熱等，嚴重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎（過敏者禁用，用前詳細詢問過敏史）。禁用，用前詳細詢問過敏史）。3. 血液系統(tǒng)反應血液系統(tǒng)反應(fnyng)：粒細胞減少、再障、血小

17、板減少等。粒細胞減少、再障、血小板減少等。4. 其他反應：其他反應： 惡心、嘔吐、乏力、頭痛惡心、嘔吐、乏力、頭痛第二十六頁，共三十三頁。短效短效磺胺異惡唑磺胺異惡唑(SIZ) 尿路感染尿路感染長效長效磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶(m dn)(SMD) 少用少用中效中效磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑和磺胺甲惡唑(SMZ) SD 流腦首選流腦首選 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染泌尿道、消化道和呼吸道感染 與甲氧芐啶合用效好，不易產(chǎn)生耐藥與甲氧芐啶合用效好，不易產(chǎn)生耐藥 第二十七頁，共三十三頁。 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶( (sulfasalazine)sulfasalazine) 抗炎、抗菌、

18、免疫抑制，治療非特異性結(jié)腸炎抗炎、抗菌、免疫抑制，治療非特異性結(jié)腸炎 磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶銀(SD-Ag)(SD-Ag)和磺胺米隆和磺胺米隆(SML) (SML) 燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染 磺胺醋?；前反柞?SA)(SA) 無刺激性、穿透力強，治療無刺激性、穿透力強，治療(zhlio)(zhlio)眼疾眼疾第二十八頁，共三十三頁。第三節(jié)第三節(jié) 其他其他(qt)(qt)合成類抗菌藥合成類抗菌藥甲氧芐啶（甲氧芐啶（trimethoprimtrimethoprim，TMPTMP） 【藥動學】【藥動學】 口服吸收迅速而完全，口服吸收迅速而完全， 1 12h2h血漿濃度達高血漿濃度

19、達高峰。峰。 迅速分布全身組織及體液迅速分布全身組織及體液(ty)(ty)，肺、腎和痰，肺、腎和痰液中。液中。 大部分以原形由腎排泄，尿濃度約高出血漿大部分以原形由腎排泄，尿濃度約高出血漿濃度濃度100100倍，血漿倍，血漿t1/2t1/2約為約為10h10h（與（與SMZSMZ和和SDSD相相近）。近）。 第二十九頁，共三十三頁?！舅幚碜饔谩俊舅幚碜饔谩?抗菌譜和磺胺藥相似，抗菌作用強，對多種抗菌譜和磺胺藥相似，抗菌作用強，對多種G G和和G G菌有效菌有效(yuxio)(yuxio)。 單用易引起細菌耐藥性。單用易引起細菌耐藥性。 【作用【作用(zuyng)(zuyng)機制】機制】 抑制細菌二氫葉酸還原酶抑制細菌二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，阻止細菌核酸的合成。成四氫葉酸，阻止細菌核酸的合成。 與磺胺藥合用的效果與磺胺藥合用的效果 TMP與磺胺藥合用，可使細菌的葉酸代謝與磺胺藥合用，可使細菌的葉酸代謝(dixi)遭遭到雙重阻斷，增強磺胺藥的抗菌作用達數(shù)倍至數(shù)到雙重阻斷，增強磺胺藥的抗菌作用達數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用。十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用。 第三十頁，共三十三頁。【作用【作用(zuyng)機機制】制】PABA +二氫喋二氫喋啶啶二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸(y sun)