臨床研究方案

1、臨床研究方案放療同步替吉奧膠囊治療鼻咽癌臨床研究研究者放射腫瘤科醫(yī)院海軍總醫(yī)院申辦者：海軍總醫(yī)院放射腫瘤科保密聲明該文件僅提供給研究者、研究合作者、醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)人員及參與本臨床研究的審閱委員會。因此，除向受試者解釋本研究外，須經(jīng)海南長安國際制藥公司書面同意方可公布其內(nèi)容一：前言鼻咽癌是我國常見惡性腫瘤之一，在頭頸部惡性腫瘤中占首位。發(fā)病率有明顯的地區(qū)分布。據(jù)估計，世界上80%勺鼻咽癌病例發(fā)生在我國。治療首選放射治療，放療后年生存率約為34-53%到目前為止，其標(biāo)準(zhǔn)的治療方案仍為以鉗類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。由于鉗類顯著的腎毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性，以及對生活質(zhì)量的影響，在臨床使用上受到限制。

2、替吉奧為抗代謝藥物，有替加氟、吉美喀咤、奧替拉西鉀按1:0.4:1摩爾比組成。吉美喀咤和奧替拉西鉀通過對酶的抑制作用，使替加氟在體內(nèi)生成5-氟尿喀咤（5-FU）的有效濃度持續(xù)更長的時間，同時減少5-FU胃腸道副反應(yīng)。適用于頭頸部腫瘤及晚期胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等患者。臨床薈萃分析顯示，在晚期胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌中使用替吉奧可以在提高療效的同時，還能降低患者的不良反應(yīng)的發(fā)生率。替吉奧聯(lián)合同步放療既能使腫瘤細(xì)胞的增殖周期發(fā)生改變，增加放療的敏感性，同時不增加患者嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率?，F(xiàn)進(jìn)行放療聯(lián)合替吉奧膠囊治療鼻咽癌的臨床研究，以探討該方案的療效和不良反應(yīng)。二：研究目

3、的主要研究終點：療效（無進(jìn)展生存期PFS總生存期OS）次要研究終點：不良反應(yīng)（早期，晚期）三：研究設(shè)計本研究采用單中心、隨機、平行對照試驗設(shè)計，擬納入病人50例。研究采用隨機分組方法：組別1（25例）為替吉奧膠囊同步放化療，組別2（25例）為氟尿喀咤+順鉗（PF方案）同步放化療，在放療結(jié)束后維持化療3周期治療結(jié)束時評價療效。任何時間發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展均可停止治療。四：病例選擇1 :入選標(biāo)準(zhǔn)一組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實的初治鼻咽鱗狀細(xì)胞癌患者；一年齡18-65歲；Karnofsky評分A70;一預(yù)計生存期A3個月；一有隨訪可能；心臟功能，肝腎功能，血象正常一病人簽署知情同意書。2:排除標(biāo)準(zhǔn)一伴有嚴(yán)重的活動性感

4、染或嚴(yán)重的心肝腎和造血系統(tǒng)疾病一病人無可測量或可評價的病灶；一有癥狀的腦轉(zhuǎn)移癌一骨轉(zhuǎn)移或胸腔積液是唯一觀察指標(biāo)一依從性差其它臨床試用藥物停藥時間小于4周。3:剔除標(biāo)準(zhǔn)(1)不符合入組標(biāo)準(zhǔn)(2)在排除標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)(3)不符合治療計劃和治療用藥(4)病人要求終止治療，尚不能評價療效和不良反應(yīng)者。(5)臨床資料不完全而無法統(tǒng)計者。五治療方案采用適形放療或調(diào)強放射治療方案：設(shè)備為Siemens司的直線加速器?；颊呔捎醚雠P位頭部面罩固定，并于LAFW光標(biāo)記系統(tǒng)的標(biāo)識下，選擇合適的面罩位置，將預(yù)設(shè)的射線投照中心標(biāo)記于面罩上，以0.5mmx1mmx1mm勺鉛粒粘貼于X、Y、落由激光線交叉的3個點上，作為計劃設(shè)

5、計和復(fù)位照射時的坐標(biāo)參考基點。采用CT3描和MRI曾強掃描，層距和層厚為5mm,掃描范圍示腫瘤生長部位而定。以碘佛醇-320造影劑增強掃描。將CT3描數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡(luò)傳輸系統(tǒng)送達(dá)治療計劃系統(tǒng)。于定位CT!斷面上逐層勾畫轉(zhuǎn)移灶靶體積(grosstumorvolume,GTV),制定及優(yōu)化放射治療方案；每次分割劑量為2-3Gy,1-2次/d,每周照射5次，病灶總劑量70Gy六藥物及方案：1、藥物氟尿喀咤由天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，順鉗為連云港豪森制藥有限公司生產(chǎn)。替吉奧膠囊由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)。2、用藥劑量注射用氟尿喀咤500mg/m2d1-5注射用順鉗80mg/m2d121天為1周期替吉奧膠囊同步

6、放療前3周60mgbid,休息1周后，同步放療后3周40mgbid3、同步放化療方案組別1：放療前1天應(yīng)用PF方案，第2天開始放療。3周后根據(jù)血常規(guī)及生化結(jié)果進(jìn)行第2周期同步化療方案；同步放化療結(jié)束后，輔助PF方案化療3個周期；鼻咽部病灶及頸部陽性淋巴結(jié)給予放療總量為70Gy,頸部預(yù)防性照射給予放療量50G%組別2:放療開始即開始口服替吉奧膠囊60mgbid,服用3周后，休息1周，繼續(xù)服用替吉奧膠囊40mgbid;同步放化療結(jié)束后，輔助單藥替吉奧膠囊方案化療3個周期；鼻咽部病灶及頸部陽性淋巴結(jié)給予放療總量為70Gy,頸部預(yù)防性照射給予放療量50G%七：觀察項目一般檢查；療前做Karnofsky

7、評分、體重、身高、體表面積、全面體檢、心電圖、血象、生化檢查包括血糖、肝腎功能全項。注意：a）每周期進(jìn)行一次臨床的生化檢查（同治療前）d）每周查1-2次血象1、 治療前、后影像學(xué)檢查和病變評估a）治療前影像學(xué)檢查要求14天內(nèi)結(jié)果b）治療前、后影像檢測方法一致c）鼻咽病變要求MRI檢查結(jié)果2、 治療中情況a）治療延遲情況b）G-CSF和白介素11使用情況c）抗生素應(yīng)用d）血小板使用情況3、 不良反應(yīng)：所有人組病人均要評價不良反應(yīng)八：療效和毒性評定1 .采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST：瘤體最長徑總和，全部病灶消失維持4周為完全緩解（CR;縮小超過30%維持4周為部分緩解（PR;增加20%為疾

8、病進(jìn)展（PDh非PR或PD為病情穩(wěn)定（SD。治療觀察指標(biāo)：近期療效：有效率（CR+P儂部病人）、臨床受益率（CR+PR+SD/部病人），遠(yuǎn)期療效：無進(jìn)展生存期（PFS、總生存期（OS。2 .采用腫瘤放射治療協(xié)作組（radiationtherapyoncologygroup,RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)及RTOGEORTCeuropeanorganizationforresearchandtreatmentofcancer）晚期放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評價放射反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)參照美國國家癌癥研究所通用不良反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)第三版(NCI-CTCAEversion3),分04級。3 .九：劑量調(diào)整法：1、 第

9、一周期化療時，建議不進(jìn)行預(yù)防性使用造血細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF,GM-CSF或IL-11);如果在先前的化療過程中曾經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，在下一周期治療中可使用G-CSF,GM-CSF或IL-11,但需認(rèn)真記錄用法。2、 若未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展(PD)、難以接受的毒副反應(yīng)或患者自行退出的情況，至少用藥2個周期，并且進(jìn)行全面評估，治療結(jié)束后每2個月隨訪1次。3、 進(jìn)行下一周期化療之前，應(yīng)根據(jù)前一周期觀察到的最嚴(yán)重毒性反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整給藥。劑量調(diào)整中的減量原則：出現(xiàn)IV度血小板減低可給于20%的減量,同一患者不能連續(xù)減量兩次，不良反應(yīng)不能耐受者退出試驗。十：伴隨治療臨床試用過程中所有伴隨用藥及治療都應(yīng)詳細(xì)

10、記錄于病例登記表，包括藥物種類、使用方法、劑量、用藥原因、給藥時間及結(jié)果。1、 不允許措施-不得使用類固醇藥物(用于止吐的除外)。-參加其它臨床研究或使用其它抗癌藥2、 允許措施- 止吐預(yù)防用藥，包括抗5HT3藥及類固醇。每個研究單位，治療組與對照組所用止吐方案應(yīng)一致。止吐藥物使用恩丹西酮8mg治療后15分鐘靜脈給予。- 經(jīng)上述預(yù)防止吐處理后，仍需使用的治療惡心嘔吐藥物應(yīng)詳細(xì)記錄。- 治療中僅當(dāng)出現(xiàn)III-IV級骨髓抑制時允許使用G-CSF白介素一11,以及輸血小板，并在CRF中詳細(xì)記錄。- 僅當(dāng)治療中出現(xiàn)III-IV級骨髓抑制時，在下一周期允許預(yù)防性使用G-CSF白介素11,以及輸血小板，并

11、在CR計詳細(xì)記錄。-骨轉(zhuǎn)移所致局部疼痛或其它必須情況下酌情使用放療。照射過的病灶不能用于療效評價。十一：治療時間每個患者須至少進(jìn)行同步放化療的治療，如無病情進(jìn)展、嚴(yán)重副反應(yīng)且患者不拒絕，應(yīng)繼續(xù)輔助化療3周期。停藥理由:治療無效，病情緩解允許進(jìn)行其它根治性治療（僅于3個周期后），嚴(yán)重副反應(yīng)、嚴(yán)重違反臨床方案要求，無法進(jìn)行隨訪，患者拒絕治療，死亡。十二：注意事項嚴(yán)重副反應(yīng)應(yīng)于24小時之內(nèi)上報課題負(fù)責(zé)人出現(xiàn)較嚴(yán)重反應(yīng)時，可按研究者經(jīng)驗減少藥物劑量或停止治療十三：研究時間：計劃2016年10月至兩組各入組25例病人，初步預(yù)計2017年10月研究結(jié)束。十五：不良事件不良事件指治療過程中出現(xiàn)的與治療相關(guān)與否的不期望事件，包括副作用、損傷、毒性、感覺反應(yīng)和非常見實驗室數(shù)據(jù)變化。所有不良事件均應(yīng)記入數(shù)據(jù)手冊，并說明性質(zhì)、程度、持續(xù)時間，與試驗用藥相關(guān)程度、治療中斷或繼續(xù)、結(jié)局以及監(jiān)察員個人意見。嚴(yán)重不良或意外事件：指致死、威脅生命、失去自理能