藥代動力學(xué)動力學(xué)部分實(shí)用教案

1、會計(jì)學(xué)1藥代動力學(xué)動力學(xué)部分藥代動力學(xué)動力學(xué)部分(b fen)第一頁，共104頁。第1頁/共104頁第二頁，共104頁。室模型動力學(xué)1937年Teorell提出二室模型假設(shè)，未受重視60年代后計(jì)算機(jī)技術(shù)、檢測手段的突破1972年成為一門獨(dú)立(dl)學(xué)科第2頁/共104頁第三頁，共104頁。第3頁/共104頁第四頁，共104頁。第4頁/共104頁第五頁，共104頁。第5頁/共104頁第六頁，共104頁。室比較，將血液供應(yīng)較少，藥物分布達(dá)到(d do)與血液平衡時(shí)間較長的部分劃分為“周邊室”或稱“外室”。第6頁/共104頁第七頁，共104頁。室模型進(jìn)行處理。第7頁/共104頁第八頁，共104頁。第

2、8頁/共104頁第九頁，共104頁。第9頁/共104頁第十頁，共104頁。第10頁/共104頁第十一頁，共104頁。第11頁/共104頁第十二頁，共104頁。第12頁/共104頁第十三頁，共104頁。濃度和藥物(yow)效應(yīng)，將時(shí)間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法。第13頁/共104頁第十四頁，共104頁。第14頁/共104頁第十五頁，共104頁?，F(xiàn)一級速度過程的特點(diǎn)。第15頁/共104頁第十六頁，共104頁。第16頁/共104頁第十七頁，共104頁。取決于劑量的大小。第17頁/共104頁第十八頁，共104頁。第18頁/共104頁第十九頁，共104頁。第19頁/共104頁第

3、二十頁，共104頁。第20頁/共104頁第二十一頁，共104頁。 dXdt表示藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率；X表示藥物量；表示轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；在描述不同的藥物體內(nèi)過程(guchng)時(shí)， 則表示該過程(guchng)的不同速率常數(shù)。 n為級數(shù)： 當(dāng)n =1時(shí)， 當(dāng)n=0時(shí)，dXdt=Xn則為一級轉(zhuǎn)運(yùn)速率(sl)常數(shù)；則 為零級轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)。第21頁/共104頁第二十二頁，共104頁。第22頁/共104頁第二十三頁，共104頁。 = e + b + bi + lu + e為腎排泄速率常數(shù)， b為生物轉(zhuǎn)化(shn w zhun hu)速率常數(shù)，bi為膽汁排泄速率常數(shù)， lu為肺消除速率常數(shù)。速率常數(shù)的加和性是一個(gè)

4、很重要的特性。第23頁/共104頁第二十四頁，共104頁。所以稱之為生物半衰期。第24頁/共104頁第二十五頁，共104頁。第25頁/共104頁第二十六頁，共104頁?！癓”或“Lkg表示。第26頁/共104頁第二十七頁，共104頁。第27頁/共104頁第二十八頁，共104頁。第28頁/共104頁第二十九頁，共104頁。第29頁/共104頁第三十頁，共104頁。“單室模型”的藥物。第30頁/共104頁第三十一頁，共104頁。第31頁/共104頁第三十二頁，共104頁。第32頁/共104頁第三十三頁，共104頁。第33頁/共104頁第三十四頁，共104頁。 xx0其體內(nèi)(t ni)過程的動力學(xué)模

5、型：dXdt=-XdX/dt表示體內(nèi)藥物的消除速度(sd)； 為一級消除速度(sd)常數(shù)；負(fù)號表示體內(nèi)藥量X隨時(shí)間t的推移不斷減少第34頁/共104頁第三十五頁，共104頁。dXdt= -XX= X0e -tC= C0e -t體內(nèi)(t ni)藥量不測定，多只測定血中藥物濃度，因此將X與同時(shí)除去表觀分布容積lnC= -t +lnC0lgC= t +lgC0-2.303第35頁/共104頁第三十六頁，共104頁。單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時(shí)間(shjin)曲線第36頁/共104頁第三十七頁，共104頁。第37頁/共104頁第三十八頁，共104頁。ti t1 t2 t3 t4 tnCi C1 C

6、2 C3 C4 Ci 以lgC對t作圖 斜率(xil)為 截距為-2.303lgC0第38頁/共104頁第三十九頁，共104頁。單室模型(mxng)靜脈注射給藥血藥濃度對時(shí)間的半對數(shù)圖第39頁/共104頁第四十頁，共104頁。當(dāng)t = t 1/2 時(shí)C = C0/2lg C0/2 = t + lg C0-2.303t =0.693第40頁/共104頁第四十一頁，共104頁。均能影響藥物的半衰期。第41頁/共104頁第四十二頁，共104頁。lgC= t +C0-2.3032.303t 1/2t = =lgC0C2.3030.693lg10010=3.32 t 1/2第42頁/共104頁第四十三頁

7、，共104頁。半衰期個(gè)數(shù) 剩余(shngy) (%) 消除(%) 半衰期個(gè)數(shù) 剩余(shngy) (%) 消除(%) 0 100 0 4 6.25 93.75 1 50 50 5 3.12 96.88 2 25 75 6 1.56 98.44 3 12.5 87.5 7 0.78 99.22第43頁/共104頁第四十四頁，共104頁。=0CdtAUC=0C0e -tdt= C0 0e -tdt =C0AUC=X0V第44頁/共104頁第四十五頁，共104頁。AUC曲線下面積 單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量Area under curve第45頁/共104頁第四十六頁，共104頁。TBCl

8、=dX/dtC XC= V又AUC=X0VV=X0AUCTBCl=X0AUC第46頁/共104頁第四十七頁，共104頁。 t (h) 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0C(g/ml) 109.78 80.35 58.81 43.04 23.05 12.35 6.61試求該藥的k,t1/2,V,TBCl,AUG以及(yj)時(shí)12h的血藥濃度？第47頁/共104頁第四十八頁，共104頁。X= X0e -tlnC= -t +lnC0lgC= t +lgC0-2.303t =0.693V=X0/C0TBCl= VAUC=C0第48頁/共104頁第四十九頁，共104頁。Xu：尿中原

9、(zhngyun)形藥物量M：體內(nèi)代謝物量（初級代謝物量）MT ：經(jīng)腎和膽汁消除的代謝物以及同初級代謝物M進(jìn)一步轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的代謝物的總量Ke ：腎排泄速度常數(shù)，kf ：代謝生成的表觀一級速度常數(shù) km ：代謝物消除的表觀一級速度常數(shù)XkfkeMXuMTkm第49頁/共104頁第五十頁，共104頁。dMdt=kfX-kmM體內(nèi)代謝物濃度的經(jīng)時(shí)過程應(yīng)是代謝物生成和消除(xioch)速度的函數(shù)M=kfX0k-km(e-kmt-e-kt)靜注劑量X0后體內(nèi)任一時(shí)刻的代謝物量，將兩端同時(shí)(tngsh)除上表觀分布容積：kfX0Vm(k-km)(e-kmt-e-kt)Cm=第50頁/共104頁第五十一頁，共

10、104頁。kfX0Vm(k-km)(e-kmt-e-kt)Cm=kfX0Vm(k-km)(-e-kt) =Cm=kfX0Vm(km-k)e-ktkfX0Vm(km-k)-lgCm=lgkt2.303第51頁/共104頁第五十二頁，共104頁。kfX0Vm(k-km)lgCm=lgkmt2.303-藥物(yow)代謝物代謝物藥物(yow)CCtt第52頁/共104頁第五十三頁，共104頁?？刹扇∮媚蛩幣判箶?shù)據(jù)進(jìn)行分析第53頁/共104頁第五十四頁，共104頁。XknrkeXuXnrX ：體內(nèi)藥量。 Xu：尿中原形藥物量，Xnr：通過非腎途徑(tjng)排泄的藥物量，ke ：一級腎排泄速度常數(shù)，

11、knr ：一級非腎途徑(tjng)排泄速度常數(shù)k= ke + knr 第54頁/共104頁第五十五頁，共104頁。(chxin)的速度與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量成正比。第55頁/共104頁第五十六頁，共104頁。dXudt= keXdXudt為原形藥物經(jīng)腎排泄速度，Xu為t時(shí)間排泄于尿中原(zhngyun)形藥物累積量，X為t時(shí)間體內(nèi)藥物量；ke為一級腎排泄速度常數(shù)第56頁/共104頁第五十七頁，共104頁。dXudt=keX0e-ktdXudtlg =-(k/2.303)t+lgkeX0因此以lg t作圖，可以得到一條直線，該直線的斜率與血藥濃度法（lgC對t）作圖所得的斜率相同，所以，藥物的消除速度

12、(sd)常數(shù)即可以從血藥濃度得到，也可以從尿藥排泄速度(sd)數(shù)據(jù)得到。dXudt第57頁/共104頁第五十八頁，共104頁。ke=I0X0 因此，通過該直線(zhxin)的截距即可求出尿排泄速度常數(shù)ke第58頁/共104頁第五十九頁，共104頁。數(shù)k。而不是腎排泄速度(sd)常數(shù) ke。第59頁/共104頁第六十頁，共104頁。第60頁/共104頁第六十一頁，共104頁。第61頁/共104頁第六十二頁，共104頁。第62頁/共104頁第六十三頁，共104頁。第63頁/共104頁第六十四頁，共104頁。dXudt= keXXu= (1-e-kt)keX0kXu = (1-e-k )=keX0k

13、keX0k第64頁/共104頁第六十五頁，共104頁。Xu =keX0kXuX0kek=XuX0稱為藥物的腎排泄(pixi)率，反映了腎排泄(pixi)途徑在藥物的總消除中所占的比例，用fr來表示fr=XuX0即在靜脈注射(jn mi zh sh)給藥后，藥物在尿中的回收率等于該藥的腎排泄率第65頁/共104頁第六十六頁，共104頁。Xu-Xu = -(1-e-k t)keX0kkeX0kXu-Xu =keX0ke-ktlg(Xu-Xu )=k2.303- t+lgkeX0klg(Xu-Xu )= k2.303- t+lg Xu(Xu-Xu )稱為待排泄原形(yunxng)藥物量，又稱虧量第6

14、6頁/共104頁第六十七頁，共104頁。k2.303- tlg Xu第67頁/共104頁第六十八頁，共104頁。keX0k第68頁/共104頁第六十九頁，共104頁。（3）尿藥排泄虧量的對數(shù)對時(shí)間作圖lgC t作圖lg(Xut ) tc作圖lg(Xu-Xu ) t作圖第69頁/共104頁第七十頁，共104頁。第70頁/共104頁第七十一頁，共104頁。第71頁/共104頁第七十二頁，共104頁。Clr=dXu/dtC實(shí)際測定時(shí)，腎清除率Clr可通過平均尿藥排泄速度Xut與除以該集尿期中(q zhn)點(diǎn)時(shí)間tc的血藥濃度CClr=keXC=keV即腎清除率為尿藥排泄(pixi)速度常數(shù)與表觀分布

15、容積的乘積。第72頁/共104頁第七十三頁，共104頁。Clr=dXu/dtCdXu/dt = ClrC第73頁/共104頁第七十四頁，共104頁。t(h) Xu(mg) t(h) Xu(mg)0 0 1 4.022 7.773 11.266 20.4112 33.8824 48.63 36 55.0548 57.8460 59.0672 59.58試求該藥的k, t1/2和ke值第74頁/共104頁第七十五頁，共104頁。lg(Xut ) tc作圖lg(Xu-Xu ) t作圖第75頁/共104頁第七十六頁，共104頁。積尿藥量。第76頁/共104頁第七十七頁，共104頁。第77頁/共104頁

16、第七十八頁，共104頁。第78頁/共104頁第七十九頁，共104頁。k0k X因此，在0t T時(shí)間內(nèi)，體內(nèi)藥物量X的變化情況，一方面以k0恒速增加，一方面從體內(nèi)消除(xioch)，藥物從體內(nèi)的消除(xioch)速度與當(dāng)時(shí)體內(nèi)藥物量的一次方成正比，體內(nèi)藥物的變化速度應(yīng)該是這兩部份的代數(shù)和第79頁/共104頁第八十頁，共104頁。dXdt=k0-kXdX /dt為體內(nèi)藥物量X的瞬時(shí)(shn sh)變化率，k0為零級靜脈滴注速度常數(shù)，以單位時(shí)間內(nèi)的藥量來表示；k為一級消除速度常數(shù)第80頁/共104頁第八十一頁，共104頁。dXdt=k0-kXX=k0k(1-e-kt)X與t的關(guān)系C=k0kV(1-e

17、-kt)C與t的關(guān)系第81頁/共104頁第八十二頁，共104頁。第82頁/共104頁第八十三頁，共104頁。從 C=k0kV(1-e-kt) Css=k0kV上式即為單室模型靜脈滴注給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度求算公式，可看出(kn ch)穩(wěn)態(tài)藥物濃度與靜滴速度k0成正比。第83頁/共104頁第八十四頁，共104頁。Css1Css2tCk01k02Css1 Css2單室模型靜脈滴注同一藥物不同滴注速度的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線圖第84頁/共104頁第八十五頁，共104頁。fss=CCss=k0kV(1-e-kt)k0kV=1-e-kt第85頁/共104頁第八十六頁，共104頁。fss=1-e-kt第86頁/共10

18、4頁第八十七頁，共104頁。k=0.693/t1/2kt=(0.693/t1/2)nt1/2=0.693nC=(k0/Vk)(1-e-kt)=Css(1-e-0.693n)fss =1-e-0.693n1-fss =e-0.693nlg(1-fss) =lge-0.693n=(-0.693n/2.303)n =-3.32 lg(1-fss) 第87頁/共104頁第八十八頁，共104頁。第88頁/共104頁第八十九頁，共104頁。半衰期個(gè)數(shù)(n) 達(dá)坪濃度(nngd)(Css%) 半衰期個(gè)數(shù) (n) 達(dá)坪濃度(nngd)(Css%) 1 50 5 96.882 75 6 98.443 87.5

19、6.64 993.32 90 7 99.22 4 93.75 8 99.61第89頁/共104頁第九十頁，共104頁。fss=1-e-kt0.95= 1-e-ktkt= -ln0.05t=-2.303lg0.05/k=-2.303lg0.05/(0.693/t1/2) =-2.303lg0.05/(0.693/5)=21.6(h)第90頁/共104頁第九十一頁，共104頁。k0=2060=1200mg, V=250=100L穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Css=k0kV=1200/(0.693V/t1/2)=12003.5/(0.693100)=60.6 (mg/L)滴注10小時(shí)(xiosh)的血藥濃度 C=

20、Css(1-e-0.693n)=60.6(1-e-0.69310/3.5)=52.53 (mg/L)第91頁/共104頁第九十二頁，共104頁。k0=CsskV=3(0.693/1.9) 100=109.4(mg/h)第92頁/共104頁第九十三頁，共104頁。第93頁/共104頁第九十四頁，共104頁。C=k0kVe-ktlgC=-kt/2.303+lgk0kV式中t為滴注結(jié)束(jish)后時(shí)間，C為達(dá)穩(wěn)態(tài)停止滴注給藥后時(shí)間t時(shí)的血藥濃度，k0/kV即Css相當(dāng)于C0第94頁/共104頁第九十五頁，共104頁。lgC=-kt/2.303+lgk0kV第95頁/共104頁第九十六頁，共104頁。C=（1-e-kT）k0kVe-ktlgC=-kt/2.303+lgk0kV（1-e-kT）根據(jù)(gnj)上式同樣可計(jì)算藥物動力學(xué)參數(shù)k和V第96頁/共104頁第九十七頁，共104頁。tlgC-k2.303-k2.