β內(nèi)酰胺類抗生素醫(yī)藥中間體應(yīng)用

1、1會計學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素醫(yī)藥中間體應(yīng)用內(nèi)酰胺類抗生素醫(yī)藥中間體應(yīng)用22.3.1 2.3.1 概述概述34（二）抗生素的分類（二）抗生素的分類放線菌產(chǎn)生的抗生素放線菌產(chǎn)生的抗生素真菌產(chǎn)生的抗生素真菌產(chǎn)生的抗生素細菌產(chǎn)生的抗生素細菌產(chǎn)生的抗生素植物或動物的抗生素植物或動物的抗生素鏈霉素；四環(huán)素；紅霉素等鏈霉素；四環(huán)素；紅霉素等青霉素、頭孢霉素等青霉素、頭孢霉素等多粘菌素等多粘菌素等被子植物蒜中制得的蒜素；被子植物蒜中制得的蒜素；從動物臟器中制得的魚素等。從動物臟器中制得的魚素等。(1) 根據(jù)抗生素的生物來源分類根據(jù)抗生素的生物來源分類5廣譜抗生素廣譜抗生素抗革蘭氏陽性菌的抗生素抗革蘭氏陽性菌的抗生素

2、抗革蘭氏陰性菌的抗生素抗革蘭氏陰性菌的抗生素抗真菌抗生素抗真菌抗生素抗病毒抗生素抗病毒抗生素抗癌抗生素抗癌抗生素氨芐青霉素氨芐青霉素鏈霉素鏈霉素制霉菌素制霉菌素四環(huán)類抗生素對立克次體四環(huán)類抗生素對立克次體及較大病毒有一定作用及較大病毒有一定作用阿霉素阿霉素青霉素青霉素（2） 根據(jù)抗生素的作用分類根據(jù)抗生素的作用分類6內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類抗生素抗生素氨基糖苷類的抗生素氨基糖苷類的抗生素大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素四環(huán)類抗生素四環(huán)類抗生素多肽類抗生素多肽類抗生素蒽環(huán)類抗生素蒽環(huán)類抗生素喹諾酮類抗生素喹諾酮類抗生素 頭孢霉素、青霉素頭孢霉素、青霉素鏈霉素、慶大霉素鏈霉素、慶大霉素紅霉素、麥迪加霉

3、素紅霉素、麥迪加霉素四環(huán)素、土霉素四環(huán)素、土霉素多粘菌素、桿菌肽多粘菌素、桿菌肽阿霉素、柔紅霉素阿霉素、柔紅霉素環(huán)丙沙星、諾氟沙星環(huán)丙沙星、諾氟沙星（3） 根據(jù)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類根據(jù)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類7抑制細胞壁合成的抑制細胞壁合成的抗生素抗生素影響細胞膜功能的抗生素影響細胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制生物能作用的抗生素抑制生物能作用的抗生素頭孢霉素、青霉素頭孢霉素、青霉素多烯類抗生素多烯類抗生素四環(huán)素四環(huán)素絲裂霉素絲裂霉素C抗霉素抗霉素（4） 根據(jù)抗生素的作用機制分類根據(jù)抗生素的作用機制分類8氨基酸、肽

4、類衍生物氨基酸、肽類衍生物糖類衍生物糖類衍生物以乙酸、丙酸為單位的衍生物以乙酸、丙酸為單位的衍生物頭孢霉素、青霉素頭孢霉素、青霉素 鏈霉素鏈霉素紅霉素紅霉素（5） 根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類9(三三) 抗生素的應(yīng)用抗生素的應(yīng)用(1)抗生素在醫(yī)療上的應(yīng)用抗生素在醫(yī)療上的應(yīng)用(2)抗生素在農(nóng)牧業(yè)中的應(yīng)用抗生素在農(nóng)牧業(yè)中的應(yīng)用10（四）抗生素生產(chǎn)的工藝過程（四）抗生素生產(chǎn)的工藝過程抗生素的工業(yè)生產(chǎn)包括抗生素的工業(yè)生產(chǎn)包括發(fā)酵和提取發(fā)酵和提取兩部分。兩部分。 工藝流程大致如下：工藝流程大致如下： 菌種菌種孢子制備孢子制備種子制備種子制備發(fā)酵發(fā)酵 發(fā)酵液預(yù)處理發(fā)酵液預(yù)處理提

5、取及精制提取及精制成品包裝成品包裝11亞歷山大.弗萊明弗萊明Alexander Fleming 12131415161718192021222324252627菌種菌種孢子制備孢子制備種子制備種子制備發(fā)酵發(fā)酵 發(fā)酵液預(yù)處理發(fā)酵液預(yù)處理提取及精制提取及精制成品包裝成品包裝28發(fā)酵工藝發(fā)酵工藝?yán)鋬龉芾鋬龉苄泵婺钙啃泵婺钙挎咦优囵B(yǎng)孢子培養(yǎng)25，6 67d7d放罐放罐發(fā)酵罐發(fā)酵罐一級種子罐一級種子罐大米孢子大米孢子孢子培養(yǎng)孢子培養(yǎng)25，6 67d7d種子培養(yǎng)種子培養(yǎng)25，404045 h45 h，1:2VVM1:2VVM二級種子罐二級種子罐種子培養(yǎng)種子培養(yǎng)25，131315 h15 h，1:1.5VV

6、M1:1.5VVM發(fā)酵發(fā)酵2226，6 67d7d，1:11:10.8VVM0.8VVM冷至冷至15至提煉至提煉29霉素產(chǎn)生菌生長發(fā)育可分為六個階段：霉素產(chǎn)生菌生長發(fā)育可分為六個階段：期、期、期、期、期、期、期、期、期、期、期期發(fā)酵培養(yǎng)控制發(fā)酵培養(yǎng)控制l期初稱菌絲生長期，產(chǎn)生青霉素較少，而菌絲濃度增加很多期初稱菌絲生長期，產(chǎn)生青霉素較少，而菌絲濃度增加很多；l期適于作發(fā)酵用種子；期適于作發(fā)酵用種子；l 期稱青霉素分泌期，此時菌絲生長趨勢逐漸減弱，大量產(chǎn)期稱青霉素分泌期，此時菌絲生長趨勢逐漸減弱，大量產(chǎn)生青霉素；生青霉素；l在在期末、期末、期初即應(yīng)放罐；期初即應(yīng)放罐；l期即菌絲自溶期，菌體開始自

7、溶。期即菌絲自溶期，菌體開始自溶。30加糖控制加糖控制補氮及加前體補氮及加前體pH控制控制溫度控制溫度控制通氣和攪拌通氣和攪拌泡沫和消泡泡沫和消泡發(fā)酵培養(yǎng)控制發(fā)酵培養(yǎng)控制一般在殘?zhí)菍⒅烈话阍跉執(zhí)菍⒅?.6左右，左右，pH上升時開始加糖。上升時開始加糖。加硫酸銨、氨水或尿素，使發(fā)酵液氮源控制在加硫酸銨、氨水或尿素，使發(fā)酵液氮源控制在0.010.05。補前體以使發(fā)酵液中殘余苯乙酰胺濃度為補前體以使發(fā)酵液中殘余苯乙酰胺濃度為0.050.08。加酸或堿自動控制加酸或堿自動控制pH，一般為，一般為6.46.6。一般前期一般前期2526，后期，后期2323，以減少后期發(fā)酵液中，以減少后期發(fā)酵液中青霉素的降

8、解破壞。青霉素的降解破壞?？股厣顚优囵B(yǎng)需要通氣與攪拌?？股厣顚优囵B(yǎng)需要通氣與攪拌?？捎锰烊挥椭缍褂汀⒂衩子突蛴没瘜W(xué)合成消泡劑可用天然油脂如豆油、玉米油或用化學(xué)合成消泡劑“泡敵泡敵”（環(huán)（環(huán)氧丙稀環(huán)氧乙烯聚醚類）來消泡。應(yīng)當(dāng)控制其用量并少量多次加氧丙稀環(huán)氧乙烯聚醚類）來消泡。應(yīng)當(dāng)控制其用量并少量多次加入。入。31過濾過濾提煉提煉脫色脫色共沸蒸餾或直接結(jié)共沸蒸餾或直接結(jié)晶晶宜采用鼓式真空過濾器。過濾前加去乳化劑降溫。宜采用鼓式真空過濾器。過濾前加去乳化劑降溫。采用溶媒萃取法，醋酸丁酯（采用溶媒萃取法，醋酸丁酯（BA）作溶媒。）作溶媒。采用活性炭進行脫色。過濾。采用活性炭進行脫色。過濾。32酶

9、解法制備酶解法制備6-APA333435化學(xué)裂解法制備化學(xué)裂解法制備6-APA生產(chǎn)原理生產(chǎn)原理青霉素青霉素G鉀鉀縮合縮合PCl3雙青霉素氯化亞磷酸酐雙青霉素氯化亞磷酸酐雙氯代亞胺雙氯代亞胺雙亞胺醚雙亞胺醚6-APA氯化氯化PCl5縮合縮合正丁醇正丁醇水、氨水水、氨水水解、中和水解、中和36工藝過程工藝過程37氯化氯化配料比：縮合液配料比：縮合液: :五氯化磷五氯化磷=1(=1(青霉素青霉素G G鉀鹽鉀鹽):0.7(wt):0.7(wt)。 將縮合液冷至將縮合液冷至-40-40，一次加入五氯化磷，在，一次加入五氯化磷，在-30-30保溫反應(yīng)保溫反應(yīng)75min75min。醚化醚化配料比：氯化液配料

10、比：氯化液: :二甲苯胺二甲苯胺: :正丁醇正丁醇=1(=1(青霉素青霉素G G鉀鹽鉀鹽):0.192:3.4(wt):0.192:3.4(wt)。 氯化液冷至氯化液冷至-65-65，加二甲苯胺，攪拌，加二甲苯胺，攪拌5min5min，再加預(yù)冷到，再加預(yù)冷到-60-60的正丁醇，控制的正丁醇，控制料液溫度料液溫度-45-45。加畢，在。加畢，在-45-45保溫保溫70min70min。38水解水解 配料比：醚化液配料比：醚化液: :蒸餾水蒸餾水:15%:15%氨水氨水: :丙酮丙酮=1(=1(青霉素青霉素G G鉀鹽鉀鹽):4:2:0.8(wt):4:2:0.8(wt)。 在冷凍的醚化液中加入在

11、冷凍的醚化液中加入00的蒸餾水，控制料液溫度在的蒸餾水，控制料液溫度在-13-13，水解，水解20min20min。加氨水加氨水( (加入一半時加晶種加入一半時加晶種) )后，溫度控制在后，溫度控制在13151315，加碳酸氫銨調(diào)，加碳酸氫銨調(diào)pHpH至至4.14.1，保溫約保溫約30min30min后過濾，用后過濾，用00的無水丙酮洗滌，離心。自然干燥，測效價，得的無水丙酮洗滌，離心。自然干燥，測效價，得6-6-APAAPA。39404142434445（2 2）用途）用途 苯乙酸為青霉素類藥物的重要原料，如頭孢洛倫（Cefaloram）等，同時也是重要的有機中間體。 464748硫酸水解1

12、00苯乙腈水解130減壓濃縮冷卻100以下稀釋水靜置分離冷卻結(jié)晶過濾濾餅真空干燥產(chǎn)品濾液硫酸氫銨495051苯乙腈堿濾液鹽酸冰水濾餅濾餅濾液產(chǎn)品濾液水解100-1053-4h冷卻至室溫過濾酸化過濾洗滌甩干真空干燥減壓濃縮冷卻過濾干燥52535455OCH2COOH5657OCH2COONaOH+NaOHONa+H2O2ClCH2COOH+Na2CO32ClCHCCOONa+CO2+H2OONa+ClCH2COONa+NaClOCH2COONa+HClOCH2COOH+NaCl58主要設(shè)備 搪玻璃中和釜，縮合釜59苯酚氯乙酸水碳酸鈉鹽酸濾餅冰水產(chǎn)品濾液中和縮合回流4-5h冷卻中和pH= 2.5冷卻過濾洗滌甩干干燥60616263化學(xué)裂解法制備化學(xué)裂解法制備6-APA生產(chǎn)原理生產(chǎn)原理青霉素青霉素G鉀鉀縮合縮合PCl3雙青霉素氯化亞磷酸酐雙青霉素氯化亞磷酸酐雙氯代亞胺雙氯代亞胺雙亞胺醚雙亞胺醚6-APA氯化氯化PCl5縮合縮合正丁醇正丁醇水、氨水水、氨水水解、中和水解、中和64氯化氯化配料比：縮合液配料比：縮合液: :五氯化磷五氯化磷=1(=1(青霉素青霉素G G鉀鹽鉀鹽):0.7(wt):0.7(wt)。 將縮合液冷至將縮合液冷至-40-40，一次加入五氯化磷，在，一次加入五氯化磷，在-30-30保溫反應(yīng)保溫反應(yīng)75min75min。醚化醚化配料比：氯化液