GMP培訓(xùn)資料--質(zhì)量管理體系介紹

1、GMP培訓(xùn)資料-質(zhì)量管理體系介紹2原則原則質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地一貫地符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動的總和?；顒拥目偤?。建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及員建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及員工工作中的風(fēng)險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經(jīng)濟損工工作中的風(fēng)險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經(jīng)濟損失及法律責(zé)任。失及法律責(zé)任。基礎(chǔ)基礎(chǔ)-中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法-中華人民共和國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中華人民共和國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-中華人民共和國藥典中華人民共和國藥典

2、-BHC AGGMP手冊、方針、指南手冊、方針、指南-歐洲藥典歐洲藥典-當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本GMP及澳大利亞及澳大利亞TGA GMP3工廠廠長工廠廠長質(zhì)量控制部經(jīng)理質(zhì)量控制部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理工程部經(jīng)理工程部經(jīng)理物流部經(jīng)理物流部經(jīng)理采購部經(jīng)理采購部經(jīng)理行政、后勤部負責(zé)人行政、后勤部負責(zé)人GMP部經(jīng)理部經(jīng)理 生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設(shè)備包括計算生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設(shè)備包括計算機系統(tǒng)進行設(shè)計、安裝維護及對藥品質(zhì)量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員機系統(tǒng)進行設(shè)計、

3、安裝維護及對藥品質(zhì)量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。的主要任務(wù)。 根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗及相關(guān)的法律要求，及相關(guān)的法律要求，制定出每個管理人員制定出每個管理人員的職責(zé)！的職責(zé)！變更管理部變更管理部項目管理部項目管理部4 中國中國GMP規(guī)定規(guī)定 拜耳全球拜耳全球 GMP 手冊、政策及指南手冊、政策及指南 國際通用藥典的有關(guān)要求國際通用藥典的有關(guān)要求 日本日本GMP 澳大利亞澳大利亞TGA GMP5 第一章第一章: 通則通則 第二章第二章: 人員人員 第三章第三章: 廠房廠房 第四章第四章: 設(shè)備設(shè)備 第五章第五章: 清潔與衛(wèi)生清潔與衛(wèi)生 第六章第六章: 原料、輔料和包

4、裝材料原料、輔料和包裝材料 第七章第七章: 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 第八章第八章: 包裝和標(biāo)簽包裝和標(biāo)簽 第九章第九章: 文件管理文件管理 第十章第十章: 質(zhì)量管理質(zhì)量管理 第十一章第十一章: 自檢自檢 第十二章第十二章: 銷售記錄銷售記錄 第十三章第十三章: 投訴和藥物不良反應(yīng)報告投訴和藥物不良反應(yīng)報告SOP系統(tǒng)章系統(tǒng)章節(jié)的組織以節(jié)的組織以中國的中國的GMP為準(zhǔn)為準(zhǔn)(1992版版)6標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 一般文件一般文件： 與產(chǎn)品無關(guān)與產(chǎn)品無關(guān)驗證總計劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗證文件驗證總計劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗證文件工廠基本介紹工廠基本介紹 專用文件專用文件： 與產(chǎn)品有關(guān)

5、與產(chǎn)品有關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及批生產(chǎn)記錄母件產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及批生產(chǎn)記錄母件產(chǎn)品、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法產(chǎn)品、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法政府注冊文件政府注冊文件產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件7驗證記錄驗證記錄批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓(xùn)記錄員工培訓(xùn)記錄設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準(zhǔn)設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準(zhǔn)變更申請、批準(zhǔn)記錄變更申請、批準(zhǔn)記錄環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結(jié)環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結(jié)穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結(jié)穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結(jié)產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié)產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié)顧客投訴記錄

6、顧客投訴記錄清潔記錄清潔記錄留樣記錄留樣記錄生產(chǎn)商考察及審查記錄生產(chǎn)商考察及審查記錄8 確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢 必要時采取措施必要時采取措施 可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證 12個月生產(chǎn)的所有批次的清單個月生產(chǎn)的所有批次的清單 IPC數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等）數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等） 偏差報告（原因偏差報告（原因/解釋、技術(shù)評估、措施、決定）解釋、技術(shù)評估、措施、決定） 變更變更 拒收和返工（原因、措施和決定）拒收和返工（原因、措施和決定） 檢驗數(shù)據(jù)的總結(jié)及評估檢驗數(shù)據(jù)的總結(jié)及評估 超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查

7、（超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查（OoSOoS） 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（FUS, AS, Long Term)FUS, AS, Long Term) 技術(shù)投訴技術(shù)投訴 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗程序的正確性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗程序的正確性 結(jié)論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及結(jié)論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及 預(yù)防性措施（預(yù)防性措施（CAPA)CAPA)生產(chǎn)部生產(chǎn)部質(zhì)量部質(zhì)量部9 對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管質(zhì)量管理制度的一個

8、重要方面，應(yīng)對此差異進行徹底調(diào)查，并對理制度的一個重要方面，應(yīng)對此差異進行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤。 10 生產(chǎn)主管負責(zé)報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差；生產(chǎn)主管負責(zé)報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差； 當(dāng)監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時，實驗室負責(zé)人負責(zé)提出差異報告；當(dāng)監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時，實驗室負責(zé)人負責(zé)提出差異報告； 如純化水或塵埃粒子數(shù)如純化水或塵埃粒子數(shù) 當(dāng)計量儀器校準(zhǔn)不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責(zé)提當(dāng)計量儀器校準(zhǔn)不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責(zé)提 出差異報告；由工程、生產(chǎn)、出差異報告；由工程、生產(chǎn)、QAQA經(jīng)理共同進行風(fēng)險評估，以確定對所生產(chǎn)經(jīng)理共

9、同進行風(fēng)險評估，以確定對所生產(chǎn) 的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 生產(chǎn)部經(jīng)理負責(zé)確認是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取生產(chǎn)部經(jīng)理負責(zé)確認是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取 的措施及需要追加的措施；的措施及需要追加的措施； QAQA部經(jīng)理負責(zé)給出評估，負責(zé)給出是否需要采取更進一步措施；部經(jīng)理負責(zé)給出評估，負責(zé)給出是否需要采取更進一步措施； 當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時，相應(yīng)部門負責(zé)人應(yīng)提出處理意見。當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時，相應(yīng)部門負責(zé)人應(yīng)提出處理意見。11（1 1）批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是IPCIPC試驗失?。┰囼炇。? 2）SOPSOP的相關(guān)規(guī)

10、定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、的相關(guān)規(guī)定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、 IPCIPC設(shè)備異?；蚴褂玫纳a(chǎn)物料出現(xiàn)異常設(shè)備異?；蚴褂玫纳a(chǎn)物料出現(xiàn)異常（3 3）重大事件重大事件 （4 4）監(jiān)測報告監(jiān)測報告 v 在批產(chǎn)品放行之前，差異報告必須得到審批。在批產(chǎn)品放行之前，差異報告必須得到審批。v 所有有關(guān)差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。所有有關(guān)差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。 121） IPC試驗失敗試驗失敗 10）純化水供水系統(tǒng)）純化水供水系統(tǒng) 2） IPC設(shè)備異常設(shè)備異常 11）監(jiān)測結(jié)果超出規(guī)定限度）監(jiān)測結(jié)果超出規(guī)定限度 3） 生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常

11、12）在生產(chǎn)）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲 4） 功能測試失敗功能測試失敗 13）計量儀器的校準(zhǔn)不合格）計量儀器的校準(zhǔn)不合格 5） 物料衡算和物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo)或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo) 14）超出時限的維護）超出時限的維護 6） 配方錯誤配方錯誤 15）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時小時 7） 操作失誤操作失誤 16）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3次次 8） 生產(chǎn)環(huán)境異常生產(chǎn)環(huán)境異常 17）其他重大事件和結(jié)果）其他重大事件和結(jié)果 9） 缺少生產(chǎn)文件缺少生產(chǎn)文件 131）產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱 8）發(fā)生差異）發(fā)生差異/失

12、敗的可能原因或解釋失敗的可能原因或解釋2）批號批號 9）差異在藥物的風(fēng)險性中的分類）差異在藥物的風(fēng)險性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者）偏差發(fā)現(xiàn)者 10）陳述是否影響其他的批次）陳述是否影響其他的批次 4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差）發(fā)現(xiàn)了什么偏差 11）生產(chǎn)主管通知的人員）生產(chǎn)主管通知的人員 5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期 12）通知的時間和日期）通知的時間和日期 6）向主管報告偏差的時間和日期）向主管報告偏差的時間和日期 13）生產(chǎn)是否停止）生產(chǎn)是否停止 7）差異）差異/失敗的詳細描述失敗的詳細描述 14）最初采取的措施）最初采取的措施 14 * * 差異是否影響注冊內(nèi)容差異是否影響注冊內(nèi)容 *

13、 * 是否同意已采取的措施是否同意已采取的措施 * * 如需要，如需要， 其他追加措施其他追加措施生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：QA部經(jīng)理必須給出一份綜述部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括：包括： * * 差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量 * * 對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施 * * 防止這類差異今后再次發(fā)生的措施防止這類差異今后再次發(fā)生的措施 當(dāng)涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時：當(dāng)涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時： * * 各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應(yīng)的措施各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給

14、出意見和相應(yīng)的措施 15v 正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi)，正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期完成日期”為為15個個 日歷日日歷日。 v 特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購時，特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購時，“完成日期完成日期” 可以根據(jù)不同情況而制定，但可以根據(jù)不同情況而制定，但不應(yīng)超過不應(yīng)超過4個月個月。 v 每個偏差報告的每個偏差報告的 “完成日期完成日期” 應(yīng)在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。應(yīng)在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。 v QA經(jīng)理須在完成的差異報告上經(jīng)理須在完成的差異報告上簽字確認簽字確認，表示確認相應(yīng)措施已經(jīng)，表示確認相應(yīng)措施已經(jīng) 落實落

15、實 。16 QA相關(guān)員工每周對措施的落實情況進行追蹤相關(guān)員工每周對措施的落實情況進行追蹤 生產(chǎn)、工程、生產(chǎn)、工程、QA/QC及工廠廠長在每兩個月的質(zhì)量會議上商討對懸及工廠廠長在每兩個月的質(zhì)量會議上商討對懸 而未決及未按期落實的措施。而未決及未按期落實的措施。1718為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（1）確定環(huán)境達到指定的標(biāo)準(zhǔn)確定環(huán)境達到指定的標(biāo)準(zhǔn)檢測出環(huán)境的變化情況檢測出環(huán)境的變化情況當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時, 確保及時采取適當(dāng)措施以阻止或改變確保及時采取適當(dāng)措施以阻止或改變監(jiān)測結(jié)果超標(biāo)時，對期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進行追蹤及風(fēng)險評估。監(jiān)測結(jié)果超標(biāo)時，對期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進行追蹤及風(fēng)險評估

16、。19為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（2）中國中國 GMP (1998) 第第 3章章, 第第15款和附錄款和附錄: 潔凈室潔凈室(區(qū)區(qū))內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應(yīng)內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)記錄存檔。，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)記錄存檔。中國中國 GMP (1998) 第第 3章章, 第第26款款: 倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲存要求并倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲存要求并定期監(jiān)測定期監(jiān)測。20為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（3）中國中國GMP 1998 第第3章章:廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施廠房廠房: 環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙

17、環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙 (貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間)設(shè)施設(shè)施: 設(shè)計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施設(shè)計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施充足的照明充足的照明空氣凈化空氣凈化 壓差壓差溫度和濕度溫度和濕度 水池和地漏水池和地漏人員及物料出入人員及物料出入防塵和捕塵設(shè)施防塵和捕塵設(shè)施與產(chǎn)品直接接觸的空氣與產(chǎn)品直接接觸的空氣 倉儲區(qū)保持清潔和干燥倉儲區(qū)保持清潔和干燥 稱量室和配料室稱量室和配料室檢驗室和留樣室檢驗室和留樣室 儀器專用室儀器專用室21在BHC藥廠監(jiān)測什么?生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)區(qū) (CCD, E, F)庫房庫房微生物實驗室微生物實驗室取樣間取樣間試劑庫試劑庫

18、純化水系統(tǒng)純化水系統(tǒng)自來水自來水壓縮空氣系統(tǒng)壓縮空氣系統(tǒng)人員人員壓差壓差溫度溫度相對濕度相對濕度塵埃粒子數(shù)塵埃粒子數(shù)微生物微生物(空氣空氣, 表面表面, 壓縮空氣壓縮空氣, 水池水池 & 地漏地漏)物理化學(xué)檢測物理化學(xué)檢測層流裝置層流裝置 風(fēng)速風(fēng)速體檢體檢 (SOP2-003, TU.60)22微生物監(jiān)測的行動限度 (Action Limit)23微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（1）24微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（2）0601000501001025微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（3）序號序號1 12 23 34 4444445454

19、64647474848結(jié)果結(jié)果( (菌落數(shù)菌落數(shù)/ /皿皿) )2525242419191818101010105 50 00 026微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（4）不得低于行動限度的不得低于行動限度的 10%不得高于行動限度的不得高于行動限度的 50%27微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（5）檢測結(jié)果超出報警限度時檢測結(jié)果超出報警限度時以下情況下，調(diào)整報警限度以下情況下，調(diào)整報警限度28微生物監(jiān)測的不良趨勢29人員健康檢查健康檢查30監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧“在每一年的開始在每一年的開始, 進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧. 年度回顧

20、報告需要年度回顧報告需要QA經(jīng)理批準(zhǔn)，經(jīng)理批準(zhǔn)， 并分發(fā)給工廠管理組成員并分發(fā)給工廠管理組成員.” - SOP31監(jiān)測結(jié)果年度回顧之圖例32產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)滿足所有的法規(guī)應(yīng)滿足所有的法規(guī) 針對藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與針對藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)，藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)，所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時運行，批準(zhǔn)，回顧和記錄所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時運行，批準(zhǔn)，回顧和記錄, ,以確保：以確保：并

21、且，變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變并且，變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變。33上市上市 新產(chǎn)品新產(chǎn)品 新的包裝規(guī)格新的包裝規(guī)格 新規(guī)格（含量）新規(guī)格（含量）撤銷撤銷 產(chǎn)品產(chǎn)品 特定的包裝規(guī)格特定的包裝規(guī)格 特定的規(guī)格（含量）特定的規(guī)格（含量）其它其它 34其它其它 產(chǎn)品外觀產(chǎn)品外觀 產(chǎn)品的成份組成產(chǎn)品的成份組成/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/有效期有效期 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程 取樣、分析檢測方法取樣、分析檢測方法/放行程序放行程序 初級包裝材料初級包裝材料 成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產(chǎn)成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產(chǎn)商的變更商的變更 包裝材

22、料設(shè)計樣稿和內(nèi)容的變更包裝材料設(shè)計樣稿和內(nèi)容的變更 其它在政府注冊、備案的技術(shù)文件的變更其它在政府注冊、備案的技術(shù)文件的變更 技術(shù)變更技術(shù)變更35 變更管理協(xié)調(diào)員變更管理協(xié)調(diào)員變更后續(xù)行動的執(zhí)行變更后續(xù)行動的執(zhí)行 行動列表上變更行動的執(zhí)行人行動列表上變更行動的執(zhí)行人 變更行動的執(zhí)行人變更行動的執(zhí)行人 申請者申請者變更的發(fā)起變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更行動的反饋變更行動的反饋變更可能涉及到的部門變更可能涉及到的部門 公司中各個部門公司中各個部門36提交變更申請?zhí)峤蛔兏暾埥o出變更申請編號給出變更申請編號發(fā)放變更申請表給

23、相關(guān)部門發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門相關(guān)部門給出各部門的反饋信息相關(guān)部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準(zhǔn)變更申請是否批準(zhǔn)準(zhǔn)備變更行動列表準(zhǔn)備變更行動列表行動的落實行動的落實變更的完成變更的完成變更全過程的批準(zhǔn)變更全過程的批準(zhǔn)變更全過程完成的反饋變更全過程完成的反饋變更執(zhí)行情況的跟蹤變更執(zhí)行情況的跟蹤37將變更申請表提交給變更管理協(xié)調(diào)員申請者發(fā)放變更申請編號變更管理協(xié)調(diào)員發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門變更管理協(xié)調(diào)員將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員與變更有關(guān)的部門給出是否同意的答復(fù) + 列出相關(guān)行動與變更有關(guān)的部門提出變更申請申請者發(fā)放：獲得批準(zhǔn)的變更申請 +行動列表變更管理協(xié)調(diào)員 基本信息 + 批準(zhǔn) + 行

24、動列表 變更管理協(xié)調(diào)員執(zhí)行變更相關(guān)部門根據(jù)行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況變更管理協(xié)調(diào)員變更行動完成通知相關(guān)部門行動已經(jīng)完成變更管理協(xié)調(diào)員最終批準(zhǔn)QA 經(jīng)理變更生效的反饋相關(guān)部門批準(zhǔn)批準(zhǔn)是是不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)否否38實現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動：實現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動： 驗證驗證 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究 修改修改SOP或相關(guān)文件或相關(guān)文件 員工培訓(xùn)等員工培訓(xùn)等舉例：舉例：對于初級包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動有：1.包裝工藝驗證 2.跟蹤穩(wěn)定性試驗 3.修改相關(guān)文件等39 職責(zé)：職責(zé)： 范圍：機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變范圍：機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變v 變更的發(fā)起變更的發(fā)起 工程部及

25、工程部及機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門v 變更執(zhí)行變更執(zhí)行 工程部工程部v 變更可能涉及到的部門變更可能涉及到的部門 使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門 任務(wù)或措施：任務(wù)或措施：v 再確認再確認v 再驗證再驗證v 校準(zhǔn)校準(zhǔn) v 風(fēng)險評估風(fēng)險評估40變更管理實例變更管理實例 變更尼膜同素片的IPC硬度從70120N 變更至 90140N（變更號：（ 04 ）028） 對拜新同30mg進口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號：（ 05 ）001） 變更散力痛10片/盒的注冊證從上海羅氏變更至拜耳（變更號：（ 05） 010）

26、 多吉美在中國的上市（變更號：（ 06 ）005） 變更有效期的計算方法（變更號：（ 06 ）012） 根據(jù)24號令變更拜唐蘋包裝材料的設(shè)計（變更號：（ 06 ）023） 按照總部CCDS15的要求更改拜新同片（當(dāng)?shù)胤盅b）的說明書（變更號：（ 06 ）120）4142批的選擇批的選擇 在中國注冊的新產(chǎn)品 前3個試驗批（小批量），僅用于注冊目的 變更要求貯存條件貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn) 貯存條件。試驗間隔試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36,

27、 48, 60 個月 43批的選擇批的選擇 新產(chǎn)品在市場的投放 大批量生產(chǎn)的前3批，可在獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號前開始，也可在其后開始。 貯存條件貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。 試驗間隔試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 44貯存條件貯存條件 在中國常規(guī)貯存條件為 : 40C 2C, 75%RH 5%RH 當(dāng)6個月的穩(wěn)定性試驗結(jié)果超過有效期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，則應(yīng)在中間條件下進一步做加速 穩(wěn)定性試驗（中間試驗） : 30C

28、2C, 65%RH 5%RH 試驗間隔試驗間隔 至少 4 個時間點：0, 1，2，3月，用于批準(zhǔn)變更時內(nèi)部決定的依據(jù)。 0,1,2,3,6月，用于官方注冊。批的選擇批的選擇 當(dāng)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號為試生產(chǎn)，則大批量生產(chǎn)的前3批必須做加速穩(wěn)定性試驗。 用于在中國SFDA注冊的，試生產(chǎn)的前3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗。 變更要求45 批的選擇批的選擇 單一規(guī)格產(chǎn)品 - 每年一批；如果批次100，則每年兩批 - 發(fā)生變更或差異時 多規(guī)格，且貯存條件相同的產(chǎn)品 - 每個規(guī)格至少一批 - 如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規(guī)格來做。 貯存條件貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū)II，

29、因此貯存條件為 : 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。 試驗間隔試驗間隔 至少每年應(yīng)進行該試驗：如0, 12, 24, 36, 60月或有效期結(jié)束時。要保證最少做4個點。 如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加0至24個月間的取樣點。如：0, 6, 12, 18, 24月。46編編號號變更變更研究類型編號研究類型編號加速試驗加速試驗長期試驗長期試驗1 1生產(chǎn)地點的變更生產(chǎn)地點的變更 相同設(shè)備（相同設(shè)計及操作規(guī)則）相同設(shè)備（相同設(shè)計及操作規(guī)則）無無跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗 不同設(shè)備（不同設(shè)計及操作規(guī)則）不同設(shè)備（

30、不同設(shè)計及操作規(guī)則）1 12 22 2生產(chǎn)工藝的變更生產(chǎn)工藝的變更 規(guī)模（因子規(guī)模（因子22）1 12 2 規(guī)模（因子規(guī)模（因子22）無無跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗 工藝（如制粒、混合順序）工藝（如制粒、混合順序）1 12 不同來源的藥物原料不同來源的藥物原料1 1跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗 不同來源的非活性成分（對溶出和不同來源的非活性成分（對溶出和崩解有影響）崩解有影響）1 12 2 原料的合成路線變更原料的合成路線變更研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究 藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑）3 3再加工的變更再加工的變更1 12 24

31、 4包裝工藝的變更包裝工藝的變更無無跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗475 5成份的變更成份的變更 相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化1 12 2* * 相同活性成份，不同比例相同活性成份，不同比例1 12 2 增加或去除次要非活性成份（如色素）增加或去除次要非活性成份（如色素）1 1（+ + 光穩(wěn)定性）光穩(wěn)定性）跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產(chǎn)的最初（生產(chǎn)的最初2 2批）批） 防腐劑的變更防腐劑的變更1 1（+ + 防腐劑挑戰(zhàn)試防腐劑挑戰(zhàn)試驗）驗）3 3 不同成份（如對體外的溶出有影響）不同成份（如對體外的溶出有影響）1 13 36 6初級包裝的變更初級包裝的變更

32、6.16.1固體口服制劑固體口服制劑 相同材料、包裝規(guī)格的增減相同材料、包裝規(guī)格的增減無無跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗* * 新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同1 1跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產(chǎn)的最初（生產(chǎn)的最初2 2批）批） 新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料1 12 2 包材組成的變更（如更換塑料類型）包材組成的變更（如更換塑料類型）1 12 26.26.2非口服制劑非口服制劑 相同材料，包裝規(guī)格的增減相同材料，包裝規(guī)格的增減1 1跟蹤穩(wěn)定性試驗跟蹤穩(wěn)定性試驗* * 變更橡膠塞變更橡膠塞1 12 2 變更組成變更組成

33、 （玻璃瓶或塑料瓶類型）（玻璃瓶或塑料瓶類型）1 12 2 材料的變更材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶）（如從玻璃瓶到塑料瓶）1 12 2* * 同類或相關(guān)的批次可以使用同類或相關(guān)的批次可以使用。48變更后的穩(wěn)定性研究類型變更后的穩(wěn)定性研究類型 類型編類型編號號存儲條件存儲條件批數(shù)批數(shù)測試時間測試時間需提交的最少數(shù)需提交的最少數(shù)據(jù)據(jù)備注備注140 / 751+原始原始類型類型0, 1, 2, 3 月月3月月比較加速試驗（至少是試生產(chǎn)的批量）比較加速試驗（至少是試生產(chǎn)的批量）225 / 6030 / 8040 / 753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月月0, 6, 12,

34、 24, 36, 48, 60, 月月0, 3, 6 月月6月月進行中穩(wěn)定性研究進行中穩(wěn)定性研究（盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至（盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量）少是試生產(chǎn)的批量）325 / 6030 / 8040 / 753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月月0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月月0, 3, 6 月月12月月 6月月 425 / 6030, 12, 24, 36, 60, 月月進行中進行中生產(chǎn)批次生產(chǎn)批次 * 如已存在批準(zhǔn)的已知藥物的穩(wěn)定性資料，如已存在批準(zhǔn)的已知藥物的穩(wěn)定性資料，2 2批即可批即可。49 試驗參

35、數(shù)試驗參數(shù) 試驗應(yīng)包含那些在貯存條件變化時可能影響質(zhì)量的敏感參數(shù)。試驗參數(shù)范圍應(yīng)包含適 當(dāng)?shù)奈锢怼⒒瘜W(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。 - 物理物理化學(xué)特性化學(xué)特性 外觀（所有產(chǎn)品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對濕度或水分（片劑） 分層（膏劑） - 含量（所有產(chǎn)品）含量（所有產(chǎn)品） - 降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品）降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品） - 防腐劑（如果有）防腐劑（如果有） - 微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品）微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品） 50穩(wěn)定性考察舉例穩(wěn)

36、定性考察舉例： 達喜前三批（批號：103191、131192、131193）的長期確認穩(wěn)定性試驗 (On-going Stability)（穩(wěn)定性試驗號：114、115、116） 變更輔料干燥玉米淀粉的生產(chǎn)商從Cerestar至Roquette，涉及到成品拜唐蘋50mg的跟蹤穩(wěn)定性(FUS) （穩(wěn)定性試驗號：1000165） 出口日本產(chǎn)品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應(yīng)商，涉及的加速試驗（AS）及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗號：1000174（對比）、1000175） 力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗（AS）（穩(wěn)定性試驗號：1000184（對比）、1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察51生產(chǎn)商

37、管理相關(guān)法規(guī)生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī)生產(chǎn)商資質(zhì)認定程序生產(chǎn)商資質(zhì)認定程序生產(chǎn)商審核程序生產(chǎn)商審核程序從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)商的變更管理要求生產(chǎn)商的變更管理要求 52(1998(1998年修訂年修訂) () (局令第局令第9 9號號) ) 第五章第五章 物物 料料 第三十八條第三十八條 藥品生產(chǎn)所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。藥品生產(chǎn)所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。 第三十九條第三十九條 藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其它藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其

38、它 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。 第四十一條第四十一條 藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫。藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫。 53藥品藥品GMPGMP飛行檢查暫行規(guī)定飛行檢查暫行規(guī)定( (國食藥監(jiān)安國食藥監(jiān)安20061652006165號號) )全國藥品生產(chǎn)專項檢查實施方案全國藥品生產(chǎn)專項檢查實施方案( (國食藥監(jiān)安國食藥監(jiān)安20062992006299號號) )整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案( (國食藥監(jiān)辦國食藥監(jiān)辦20064652006465號號

39、) )整頓和規(guī)范整頓和規(guī)范“三品一械三品一械”市場秩序?qū)ｍ椥袆臃桨妇┧幈O(jiān)辦市場秩序?qū)ｍ椥袆臃桨妇┧幈O(jiān)辦200620062828號號 加強藥品生產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。加強藥品生產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品GMPGMP情況進行全面檢查。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查情況進行全面檢查。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中（4 4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計內(nèi)容、認可標(biāo)準(zhǔn)、審計人員的組成及資格、

40、實地考核確定原則、考核）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計內(nèi)容、認可標(biāo)準(zhǔn)、審計人員的組成及資格、實地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準(zhǔn)及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質(zhì)證明周期及執(zhí)行情況；批準(zhǔn)及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質(zhì)證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應(yīng)齊全、完整。資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應(yīng)齊全、完整。 54 BAG GMP方針第方針第20號號 生產(chǎn)商管理生產(chǎn)商管理要求要求生產(chǎn)商評估生產(chǎn)商評估生產(chǎn)商的批準(zhǔn)生產(chǎn)商的批準(zhǔn)生產(chǎn)商的控制生產(chǎn)商的控制生產(chǎn)商審核生產(chǎn)商審核 55拜耳公司建立了

41、以下拜耳公司建立了以下5個與生產(chǎn)商管理相關(guān)個與生產(chǎn)商管理相關(guān)SOPs 10-010 變更管理變更管理 10-020 藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試 10-069 可選擇的生產(chǎn)商的管理可選擇的生產(chǎn)商的管理 10-070 生產(chǎn)商管理生產(chǎn)商管理 10-075 外部分析報告書上結(jié)果轉(zhuǎn)移外部分析報告書上結(jié)果轉(zhuǎn)移 11-002 生產(chǎn)商審核生產(chǎn)商審核56 新生產(chǎn)商變更申請?zhí)峁悠稡HC進行檢測 結(jié)果BAG進行檢測 調(diào)查表 初審 審核報告審核報告給生產(chǎn)商 生產(chǎn)商給出反饋 第2/3次審核樣品進行穩(wěn)定性測試 試機 改進 批準(zhǔn)批準(zhǔn)OKNot OKNot OKOKNot

42、OKOKOKNot OKNot OKNot OKOKNot OKOKNot OK停止停止Stop停止停止停止停止如果過程中有否定項，如果過程中有否定項，整個過程可以在任何整個過程可以在任何進程停止。進程停止。57出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司許可證更新許可證更新關(guān)鍵物料關(guān)鍵物料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝生產(chǎn)車間生產(chǎn)車間生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備檢驗方法檢驗方法包裝方式包裝方式其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素只有得到拜耳公司書面批準(zhǔn)才能實施變更！只有得到拜耳公司書面批準(zhǔn)才能實施變更！ 58 生產(chǎn)商信息概況生產(chǎn)商信息概況 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息 人員和衛(wèi)生人員和衛(wèi)生 質(zhì)量保證和控制質(zhì)量

43、保證和控制 投訴的處理投訴的處理 生產(chǎn)商信息概況生產(chǎn)商信息概況 質(zhì)量保證系統(tǒng)質(zhì)量保證系統(tǒng)人員和衛(wèi)生人員和衛(wèi)生廠房和設(shè)施廠房和設(shè)施生產(chǎn)和分析設(shè)備生產(chǎn)和分析設(shè)備 來料控制來料控制生產(chǎn)和中間過程控制生產(chǎn)和中間過程控制 包裝，標(biāo)識包裝，標(biāo)識, , 儲存和發(fā)貨儲存和發(fā)貨 成分的質(zhì)量控制成分的質(zhì)量控制 缺陷物料投訴的管理缺陷物料投訴的管理 文件文件調(diào)查表附件調(diào)查表附件:公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證組織結(jié)構(gòu)圖組織結(jié)構(gòu)圖工廠平面布局圖工廠平面布局圖生產(chǎn)工藝流程圖生產(chǎn)工藝流程圖主要生產(chǎn)設(shè)備和主要生產(chǎn)設(shè)備和QCQC檢驗設(shè)備清單檢驗設(shè)備清單該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細 成品檢驗報告樣

44、本成品檢驗報告樣本1.1.與標(biāo)準(zhǔn)方法有差異的分析方法的明細與標(biāo)準(zhǔn)方法有差異的分析方法的明細 5960國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件: : * * 批準(zhǔn)的合格生產(chǎn)商批準(zhǔn)的合格生產(chǎn)商 * * 六批可比性數(shù)據(jù)六批可比性數(shù)據(jù) * * 確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準(zhǔn)確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準(zhǔn) * * 更新檢驗規(guī)程更新檢驗規(guī)程 本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 * * 批準(zhǔn)為合格生產(chǎn)商已批準(zhǔn)為合格生產(chǎn)商已5 5年年 * * 2 2年無年無1 1批拒收發(fā)生批拒收發(fā)生 * * 2 2年無嚴重投訴年無嚴重投訴 * * 6 6批數(shù)據(jù)可比性批數(shù)據(jù)可比性 * * 確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告

45、已批準(zhǔn)確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準(zhǔn) * * 更新檢驗規(guī)程更新檢驗規(guī)程 其他要求其他要求 * * 拜耳公司注冊檢測方法與生產(chǎn)商采納的歐洲拜耳公司注冊檢測方法與生產(chǎn)商采納的歐洲/ /美國美國/ /英國英國/ /日本藥典相同日本藥典相同 * * 每年至少每年至少1 1批進行理化微生物全檢批進行理化微生物全檢 * * 如果發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在偏差如果發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在偏差, ,需對數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進行再次評估需對數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進行再次評估 * * 可進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商應(yīng)每可進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商應(yīng)每2 2年進行回顧年進行回顧61協(xié)議通則協(xié)議通則協(xié)議內(nèi)容協(xié)議內(nèi)容變更管理變更管理原輔料及包裝材料原輔料及包裝材料

46、制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄質(zhì)量控制及報告質(zhì)量控制及報告 活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，該協(xié)議包括活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，該協(xié)議包括-文件、差異及留樣文件、差異及留樣-貯存及運輸條件貯存及運輸條件-委托第三方加工委托第三方加工-藥物安全、投訴、藥物副反應(yīng)及執(zhí)行政府規(guī)章藥物安全、投訴、藥物副反應(yīng)及執(zhí)行政府規(guī)章-罰則罰則-協(xié)議協(xié)議 附錄附錄-聯(lián)系人及責(zé)任人聯(lián)系人及責(zé)任人-協(xié)議中的產(chǎn)品目錄協(xié)議中的產(chǎn)品目錄-雙方質(zhì)量責(zé)任雙方質(zhì)量責(zé)任-委托第三方加工委托第三方加工62雙方批準(zhǔn)人日期雙方批準(zhǔn)人日期物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商名

47、稱及廠址生產(chǎn)商名稱及廠址檢驗報告書檢驗報告書包裝材料及包裝規(guī)格包裝材料及包裝規(guī)格物料的標(biāo)簽物料的標(biāo)簽運輸?shù)耐斜P要求運輸?shù)耐斜P要求最少剩余有效期最少剩余有效期變更管理變更管理 輔料、包裝材料輔料、包裝材料63 人員的管理 儀器設(shè)備的管理 文件的管理 試劑的管理 檢測的管理64 人員的資質(zhì)人員的資質(zhì) 工作職責(zé)的描述工作職責(zé)的描述 人員的培訓(xùn)人員的培訓(xùn) 人員的安全管理人員的安全管理65儀器設(shè)備的采購儀器設(shè)備的采購- 以滿足檢測要求為前提以滿足檢測要求為前提-儀器日志的建立（儀器日志的建立（logbook）儀器的安裝驗證及功能測試儀器的安裝驗證及功能測試-方案方案- 報告報告儀器的操作方法及人員培訓(xùn)儀

48、器的操作方法及人員培訓(xùn)-操作方法操作方法SOP- 儀器校驗或性能測試的儀器校驗或性能測試的SOP-人員的培訓(xùn)及記錄人員的培訓(xùn)及記錄儀器的維護及記錄儀器的維護及記錄儀器的周期性驗證及再驗證儀器的周期性驗證及再驗證66文件的種類文件的種類- SOP，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程- 技術(shù)注冊文件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗規(guī)程）技術(shù)注冊文件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗規(guī)程）- 原始記錄及報告原始記錄及報告文件的培訓(xùn)及記錄文件的培訓(xùn)及記錄原始數(shù)據(jù)的管理原始數(shù)據(jù)的管理- 實時填寫實時填寫- 檢查復(fù)核批準(zhǔn)檢查復(fù)核批準(zhǔn)- 存檔存檔- 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查超標(biāo)結(jié)果調(diào)查67 適用于被測產(chǎn)品超出檢驗標(biāo)準(zhǔn)時的以下所有情況：放行實驗、穩(wěn)定性試驗包括常溫

49、穩(wěn)定性實驗適用于被測產(chǎn)品超出檢驗標(biāo)準(zhǔn)時的以下所有情況：放行實驗、穩(wěn)定性試驗包括常溫穩(wěn)定性實驗 適用于對下列物料的定性、定量分析：適用于對下列物料的定性、定量分析： 醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械）醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械） 原料和賦形劑原料和賦形劑 中間體中間體 藥物活性組分藥物活性組分( (APIs)APIs) 初級和次級包裝材料初級和次級包裝材料不包括：與質(zhì)量評估無直接關(guān)系的檢查不包括：與質(zhì)量評估無直接關(guān)系的檢查 有法定方法時，應(yīng)遵循法定方法的相關(guān)規(guī)定有法定方法時，應(yīng)遵循法定方法的相關(guān)規(guī)定68 實驗值：指單個檢驗值，經(jīng)過計算實驗值：指單個檢驗值，經(jīng)過計算 ( (如平均如平均) )

50、 可得到報告值可得到報告值 報告值報告值: :（等同于實驗結(jié)果）是指可以與檢測標(biāo)準(zhǔn)比較的用于最終報（等同于實驗結(jié)果）是指可以與檢測標(biāo)準(zhǔn)比較的用于最終報告的分析結(jié)果。告的分析結(jié)果。 超標(biāo)結(jié)果：是指超過檢驗標(biāo)準(zhǔn)的有效的報告值?？梢允嵌康幕蚨ㄐ猿瑯?biāo)結(jié)果：是指超過檢驗標(biāo)準(zhǔn)的有效的報告值?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y(jié)果。的結(jié)果。 69 發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標(biāo)時，實驗人員應(yīng)該立即停止實驗，保留樣品，溶發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標(biāo)時，實驗人員應(yīng)該立即停止實驗，保留樣品，溶液和實驗儀器的狀態(tài)不受改變。液和實驗儀器的狀態(tài)不受改變。 一旦發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標(biāo)，應(yīng)立即向?qū)嶒炇抑鞴軋蟾嬉坏┌l(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標(biāo)，應(yīng)立即向?qū)嶒炇抑鞴軋蟾? ,由實驗室

51、主管由實驗室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施或其指定代理人決定下一步所采取的措施 開始開始OoSOoS調(diào)查調(diào)查7071 7273 747576 分類儲存分類儲存 （物料安全數(shù)據(jù)單（物料安全數(shù)據(jù)單MSDS）- 固體試劑固體試劑- 液體試劑液體試劑 易燃易爆、強氧化性、還原性，強酸、強堿及不能混放的易燃易爆、強氧化性、還原性，強酸、強堿及不能混放的 劇毒試劑及易制毒試劑單獨管理劇毒試劑及易制毒試劑單獨管理 室溫、低溫室溫、低溫 普通、干燥器普通、干燥器 有效期管理有效期管理 配制試劑應(yīng)有配制方法及記錄配制試劑應(yīng)有配制方法及記錄77LabelingLabeling貼簽Sampling req

52、uest請驗單Sampling取樣Chemical Test & Microbial test化學(xué)和微生物檢測Release放行Production生產(chǎn)使用Complaints投訴Deviation & Oos偏差和超標(biāo)調(diào)查Documents & Procedures文件和規(guī)程Check雙人復(fù)核及數(shù)據(jù)批準(zhǔn)雙人復(fù)核及數(shù)據(jù)批準(zhǔn)Reject拒收Destroy銷毀78設(shè)備接受功能測試設(shè)備接受功能測試技術(shù)接收技術(shù)接收DQ/IQ/OQ設(shè)計確認設(shè)計確認/安裝確認安裝確認/運行確認運行確認Validation驗證驗證設(shè)備清潔程序驗證設(shè)備清潔程序驗證技術(shù)變更技術(shù)變更工藝驗證工藝驗證Cha

53、nge control變更控制變更控制 驗證總計劃驗證總計劃驗證政策驗證政策 變更管理變更管理 計算機程序驗證計算機程序驗證分析方法驗證分析方法驗證79 目的目的 組織和責(zé)任組織和責(zé)任 定義和名詞解釋定義和名詞解釋- 技術(shù)接收技術(shù)接收- 關(guān)鍵參數(shù)關(guān)鍵參數(shù)- 校準(zhǔn)校準(zhǔn)- GMPGMP- 確認確認- 工藝驗證工藝驗證- 清潔驗證清潔驗證- 驗證驗證/ /確認方案確認方案- 驗證驗證/ /確認報告確認報告- 最壞條件最壞條件- 計算機程序驗證計算機程序驗證 方案和報告方案和報告- 驗證驗證/ /確認方案確認方案- 驗證驗證/ /確認報告確認報告- 驗證驗證/ /確認清單的更新確認清單的更新 變更控制

54、變更控制- 驗證總計劃的變更驗證總計劃的變更- 驗證驗證/ /確認方案的變更確認方案的變更- 工藝的變更工藝的變更 工廠信息工廠信息- 概況概況- 主要設(shè)計原則主要設(shè)計原則- 建筑建筑 控制文件清單控制文件清單- SOP SOP 清單清單- BAG BAG 方針和指南清單方針和指南清單 技術(shù)安裝及其確認清單技術(shù)安裝及其確認清單 工藝和過程必要性清單工藝和過程必要性清單 分析方法和確認必要性清單分析方法和確認必要性清單 清潔驗證測試方法的驗證清單清潔驗證測試方法的驗證清單 計算機計算機/ /ITIT系統(tǒng)的清單系統(tǒng)的清單 產(chǎn)品信息清單產(chǎn)品信息清單 附錄附錄80 校準(zhǔn)校準(zhǔn) 校準(zhǔn)儀器及標(biāo)準(zhǔn)清單及周期校

55、準(zhǔn)儀器及標(biāo)準(zhǔn)清單及周期 送外校準(zhǔn)儀器清單及周期送外校準(zhǔn)儀器清單及周期 內(nèi)部校準(zhǔn)儀器清單及周期內(nèi)部校準(zhǔn)儀器清單及周期SOPs 設(shè)備清潔設(shè)備清潔 設(shè)備操作設(shè)備操作 設(shè)備維修保養(yǎng)設(shè)備維修保養(yǎng) 儀器及設(shè)備校準(zhǔn)儀器及設(shè)備校準(zhǔn)SOPs 安裝確認安裝確認/運行確認運行確認公用工程設(shè)施公用工程設(shè)施校準(zhǔn)設(shè)備校準(zhǔn)設(shè)備分析儀器分析儀器 廠房廠房生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備 驗證計劃驗證計劃 報告書報告書 校準(zhǔn)方法校準(zhǔn)方法 風(fēng)險分析風(fēng)險分析 新設(shè)備的基本清潔報告新設(shè)備的基本清潔報告 人員培訓(xùn)人員培訓(xùn) 量器具表量器具表 微生物測試報告微生物測試報告 設(shè)備及儀器校準(zhǔn)點清單及周期設(shè)備及儀器校準(zhǔn)點清單及周期81 產(chǎn)品的驗證產(chǎn)品的驗證 3

56、批連續(xù)性生產(chǎn)批次批連續(xù)性生產(chǎn)批次 正常生產(chǎn)批量正常生產(chǎn)批量 驗證文件驗證文件 驗證步驟清單驗證步驟清單 驗證計劃驗證計劃 設(shè)備清單設(shè)備清單 變更記錄變更記錄 相關(guān)文件清單相關(guān)文件清單 主要工藝參數(shù)主要工藝參數(shù) 取樣計劃取樣計劃 驗證報告驗證報告前瞻性驗證前瞻性驗證 同步驗證同步驗證 回顧性驗證回顧性驗證 再驗證再驗證 驗證方案驗證方案 驗證報告驗證報告82 同一產(chǎn)品不同批次之間同一產(chǎn)品不同批次之間 活性成分的殘留活性成分的殘留 不同產(chǎn)品之間不同產(chǎn)品之間 檢測接受范圍檢測接受范圍驗證計劃驗證計劃 取樣點計劃取樣點計劃 (化學(xué)和衛(wèi)生學(xué)化學(xué)和衛(wèi)生學(xué))目檢點清單目檢點清單關(guān)注點關(guān)注點 取樣計劃取樣計劃

57、 驗證報告驗證報告文件文件范圍范圍 清潔劑的殘留清潔劑的殘留 衛(wèi)生學(xué)，包括指定菌衛(wèi)生學(xué)，包括指定菌83 清潔驗證是清潔驗證是一貫地一貫地生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始 前設(shè)備表面的清潔度符合要求。前設(shè)備表面的清潔度符合要求。 對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗 證。證。 在如下情況下需要驗證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證范圍也可能不同：在如下情況下需要驗證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證

58、范圍也可能不同： 產(chǎn)品變更產(chǎn)品變更 處方變更處方變更 劑量變更劑量變更 在如下情況下清潔程序需要被評估：在如下情況下清潔程序需要被評估： 在同一產(chǎn)品不同批次之間在同一產(chǎn)品不同批次之間 在安裝、維護和修理設(shè)備前、后在安裝、維護和修理設(shè)備前、后84 通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔；通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔； 如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無殘留的水；如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無殘留的水； 無論在哪，設(shè)備在儲存前應(yīng)干燥；無論在哪，設(shè)備在儲存前應(yīng)干燥； 直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認真按照已建立的并經(jīng)過驗證的操作方法進行清潔；直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認真按照已建立的并經(jīng)過驗證的操作方法進行清潔； 操

59、作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過程差異最??；操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過程差異最??； 清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同 變更產(chǎn)品（不同的藥品）變更產(chǎn)品（不同的藥品） 配方變更（活性成分不變，輔料不同）配方變更（活性成分不變，輔料不同） 強度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同）強度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） 同一產(chǎn)品不同批號間的清潔同一產(chǎn)品不同批號間的清潔 設(shè)備安裝，維護和維修前、后的清潔設(shè)備安裝，維護和維修前、后的清潔 容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔 由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了

60、避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間 隔時間。隔時間。 由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時間。由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時間。85 從經(jīng)驗知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定從經(jīng)驗知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定 為參考產(chǎn)品。一般來說，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。為參考產(chǎn)品。一般來說，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。 每一設(shè)備類型或設(shè)備組應(yīng)指定一種參考產(chǎn)品。每一設(shè)備類