王慧娟肺鱗癌免疫治療進(jìn)展學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1王慧娟肺鱗癌免疫治療進(jìn)展王慧娟肺鱗癌免疫治療進(jìn)展(jnzhn)第一頁(yè)，共44頁(yè)。第1頁(yè)/共44頁(yè)第二頁(yè)，共44頁(yè)。未見(jiàn)轉(zhuǎn)移(zhuny)征象第2頁(yè)/共44頁(yè)第三頁(yè)，共44頁(yè)。第3頁(yè)/共44頁(yè)第四頁(yè)，共44頁(yè)。右肺上葉支氣管口粘膜(zhn m)浸潤(rùn)、肥厚第4頁(yè)/共44頁(yè)第五頁(yè)，共44頁(yè)。右肺：鱗癌，小灶(xiozo)性區(qū)伴腺樣分化免疫組化：CK+，Vim -，Ki-67+約70-80%，CK5/6+，P40+，CK7灶+， TTF-1 -，CD10 -，Pax-8 -，RCC -，CK20 -/灶+，PSA -，Villin -/小灶(xiozo)+，Hepa -，CD56 -第5頁(yè)/共

2、44頁(yè)第六頁(yè)，共44頁(yè)。第6頁(yè)/共44頁(yè)第七頁(yè)，共44頁(yè)。n: PRCR）n出現(xiàn)II度中性粒細(xì)胞減少，I度貧血第7頁(yè)/共44頁(yè)第八頁(yè)，共44頁(yè)。2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第8頁(yè)/共44頁(yè)第九頁(yè)，共44頁(yè)。2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第9頁(yè)/共44頁(yè)第十頁(yè)，共44頁(yè)。2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第10頁(yè)/共44頁(yè)第十一頁(yè)，共44頁(yè)。2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第11頁(yè)/共44頁(yè)第十二頁(yè)，共44頁(yè)。2015

3、.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第12頁(yè)/共44頁(yè)第十三頁(yè)，共44頁(yè)。第13頁(yè)/共44頁(yè)第十四頁(yè)，共44頁(yè)。右肺上葉軟組織結(jié)節(jié)伴周圍空洞，較前范圍增大；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮(kol)轉(zhuǎn)移；縱隔及右肺門(mén)多發(fā)淋巴結(jié)，較前增大；心包及右側(cè)胸腔少量積液。第14頁(yè)/共44頁(yè)第十五頁(yè)，共44頁(yè)。目前診斷：原發(fā)性左肺鱗癌同步化放療(fn lio)后復(fù)發(fā)并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(cT4N2M1a-IV期)第15頁(yè)/共44頁(yè)第十六頁(yè)，共44頁(yè)。ASCO2011指南：考慮用EGFR TKI進(jìn)行一線治療的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)該進(jìn)行腫瘤EGFR突變檢測(cè)來(lái)確定適合一線使用EGFR TKI還是(hi s

4、hi)一線使用化療藥物治療。 ESMO2012指南：進(jìn)行(jnxng)個(gè)體化治療決定前應(yīng)有足夠的組織材料進(jìn)行(jnxng)組織學(xué)診斷和分子檢測(cè)在疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)考慮重新檢測(cè)NCCN2014指南：對(duì)晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標(biāo)本鱗癌/混合組織學(xué)類型肺癌的治療強(qiáng)調(diào)了治療前必須(bx)檢測(cè)EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代測(cè)序項(xiàng)目應(yīng)該包含這2個(gè)靶點(diǎn)的檢測(cè)”原發(fā)肺癌診療規(guī)范2015版：對(duì)于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行EGFR及ALK 基因突變檢測(cè)，檢測(cè)前應(yīng)有送檢標(biāo)本的質(zhì)控（包括亞型確認(rèn)及樣本量確認(rèn)）第16頁(yè)/共44頁(yè)第十七頁(yè)，共44頁(yè)。1. 組織形態(tài)學(xué)

5、診斷基于臨床與組織學(xué)的治療(基于化合物的治療):使用臨床病理學(xué)因素為個(gè)體患者選擇可用的藥物2. 分子學(xué)診斷存檔的FFPE標(biāo)本存檔的組織標(biāo)本切割或顯微切割核酸抽提DNA與RNA現(xiàn)有的個(gè)體化治療（靶向治療 V1.0）：?jiǎn)畏肿訉W(xué)檢測(cè)為患者選擇特定的藥物進(jìn)化的個(gè)體化藥物 （靶向治療 V 2.0）更高靈敏度和通路的方法進(jìn)行多靶點(diǎn)檢測(cè)為患者選擇有效的藥物治療未來(lái)的個(gè)體化治療（個(gè)體化治療）高通量測(cè)序法應(yīng)用基因組資料為患者制訂個(gè)體化的治療方案具有代表性的技術(shù)：?jiǎn)蝹€(gè)生物標(biāo)志物檢驗(yàn)： Sanger DNA測(cè)序或焦磷酸測(cè)序 RT-PCR FISH IHC多靶點(diǎn)檢驗(yàn)： 基于PCR的SNapShot 基于PCR大規(guī)模陣

6、列SNP檢測(cè)初始高通量技術(shù)： SNP/CNV DNA微陣列 RNA微陣列表觀遺傳修飾下一代測(cè)序： 全基因組或外顯子組捕獲測(cè)序 (DNA) 全或有針對(duì)性的轉(zhuǎn)錄測(cè)序 (RNA) 表觀遺傳學(xué)分析單基因檢測(cè)單基因檢測(cè)多基因檢測(cè)多基因檢測(cè)NGS檢測(cè)檢測(cè)Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49. 新鮮(xn xin)組織第17頁(yè)/共44頁(yè)第十八頁(yè)，共44頁(yè)。第18頁(yè)/共44頁(yè)第十九頁(yè)，共44頁(yè)。最終診斷：原發(fā)性左肺鱗癌同步化放療(fn lio)后復(fù)發(fā)并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(cT4N2M1a-IV期) EGFR ALK野生型下一步(y b)治療如何選擇？第

7、19頁(yè)/共44頁(yè)第二十頁(yè)，共44頁(yè)。化療含鉑雙藥仍是一線治療金標(biāo)準(zhǔn)新的化療藥物白蛋白紫杉醇卡鉑奈達(dá)鉑多西他賽靶向EGFR單抗Cetuximab NecitumumabEGFR-TKI抗血管生成藥恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制劑NivolumabPembrolizumab第20頁(yè)/共44頁(yè)第二十一頁(yè)，共44頁(yè)。Rizvi NA, et al. Lancet Oncol. 2015;16:257-265.IIIB/IV期肺鱗癌; 2個(gè)系統(tǒng)治療; ECOG PS 0-1 (N = 140)Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W (n = 117)治療直到進(jìn)展或不可耐受毒性n =

8、 95 response evaluable1007550-100250-25-50-75DeceasedConfirmed respondersAlivePtsBest Reduction From Baseline in Target Lesion ( by IRC) (%)OutcomeIRC Assessment(n = 95)ORR, % (95% CI)15 (9-22)Median DoR, mos (95% CI)NR (8.3-NR)Ongoing response, n/N (%)13/17 (77)Median time to response, mos (range)3

9、.3 (2.2-4.8)Median OS, mos (95% CI)8.2 (6-11)1-yr OS, % (95% CI)41 (32-50)18-mo OS, % (95% CI)27 (19-35)第21頁(yè)/共44頁(yè)第二十二頁(yè)，共44頁(yè)。SubgroupsORR, % (n/N) Overall15 (17/117) PD-L1 1%20 (9/45) 1%13 (4/31) 5%24 (6/25) 5%14 (7/51)Indeterminate/not evaluable30 (3/10)MosOS (%)0369121518212427020406080100 1% 1%Not

10、 evaluableRizvi NA, et al. Lancet Oncol. 2015;16:257-265.Median OS, Mos (95% CI)Events, n/NPD-L1 1%8.3 (5.6-15.6)23/31PD-L1 1%10.1 (5.5-16.8)32/45Not evaluable13.0 (1.1-20.8) 8/10第22頁(yè)/共44頁(yè)第二十三頁(yè)，共44頁(yè)。開(kāi)放(kifng)、隨機(jī) III 期研究IIIB/IV期肺鱗癌; 接受過(guò)1個(gè)含鉑化療方案治療失敗; ECOG PS 0-1 (N = 272)Nivolumab(n = 135) 3 mg/kg IV

11、q2wDocetaxel(n = 137) 75 mg/m2 IV q3wBrahmer J, et al. N Engl J Med. 2015 May 31. Epub ahead of print10080604020003691215182124MosProbability of Survival (% of Pts)Median OS, Mos (95% CI)9.2 (7.3-13.3)6.0 (5.1-7.3)NivolumabDocetaxelHR: 0.59 (95% CI: 0.44-0.79); P .0011-Yr OS, Mos (95% CI)42 (34-50)2

12、4 (17-31)第23頁(yè)/共44頁(yè)第二十四頁(yè)，共44頁(yè)。PD-L1 Expression Level*ORR, % 1% 1% 5% 5% 10% 10%NENivolumab17171521161939Docetaxel10111281193Interaction P value0.940.290.64Median OS, Mos10080604020006121824Mos06121824Mos06121824Mos1% PD-L1 Expression Level5% PD-L1 Expression Level10% PD-L1 Expression LevelNivolumab P

13、D-L1+Nivolumab PD-L1-Docetaxel PD-L1+ Docetaxel PD-L1-PD-L1 1%PD-L1 1%Nivolumab9.38.7Docetaxel7.25.9Median OS, MosPD-L1 5%PD-L1 5%Nivolumab10.08.5Docetaxel6.46.1Median OS, MosPD-L1 10%PD-L1 10%Nivolumab11.08.2Docetaxel7.16.1OS (%)*Percent membranous staining in 100 tumor cells. CR + PR per RECIST v1

14、.1 criteria confirmation of response required (investigator assessment).Nivolumab was FDA approved in metastatic squamous NSCLC on or after progression with platinum-based chemotherapy based on data from CheckMate-063 and -017第24頁(yè)/共44頁(yè)第二十五頁(yè)，共44頁(yè)。Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.初治或經(jīng)

15、治的晚期 NSCLC(N = 495)Pembrolizumab IV 2 mg/kg q3w (n = 6)強(qiáng)制留取腫瘤組織標(biāo)本Pembrolizumab IV 10 mg/kg q3w (n = 287)Pembrolizumab IV 10 mg/kg q2w (n = 202)CR, PR, SDPD, 不能耐受的AE, 或研究者決定 繼續(xù)原劑量治療每9周評(píng)價(jià)療效 出組ORRPts, nAll Cohorts, % (95% CI)Total49519.4 (16.0-23.2)Treatment naive10124.8 (16.7-34.4)Previously treated39

16、418.0 (14.4-22.2)Nonsquamous40118.7 (15.0-22.9)Squamous8523.5 (15.0-34.0)主要終點(diǎn): ORR (RECIST)次要終點(diǎn): 免疫相關(guān)(xinggun)的療效標(biāo)準(zhǔn) (irRC)第25頁(yè)/共44頁(yè)第二十六頁(yè)，共44頁(yè)。PFSOS100806040200PFS (%)100806040200OS (%)0246810 12 14161820222426Mos04812162024Mos28PS 50% (n = 119)PS 1% (n = 76)PS 1 - 49% (n = 161)PS 50% (n = 119)PS 1%

17、(n = 76)PS 1 - 49% (n = 161)ORRPts, nAll Cohorts, % (95% CI)Percent PD-L1 staining 50%7345.2 (33.5-57.3)1% to 49%10316.5 (9.9-25.1) 1%2810.7 (2.3-28.2)Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.Pembrolizumab was FDA approved in metastatic NSCLC expressing PD-L1, as determined by an FDA-approv

18、ed test, with disease progression on or after platinum-containing chemotherapy based on data from KEYNOTE-001第26頁(yè)/共44頁(yè)第二十七頁(yè)，共44頁(yè)。TPS 50%TPS 1-49%TPS 1% TotalnORR, % (95% CI)nORR, % (95% CI)nORR, % (95% CI)NORR, % (95% CI)Overall14438.2 (30.2-46.7)18511.9 (7.6-17.4)8010.0 (4.4-18.8)55020.2 (16.9-23.8

19、)Squamous2450.0 (29.1-70.9)2917.2 (5.8-35.8)130.0 (0.0-24.7)9526.3 (17.8-36.4)Non-squamous11735.9 (27.2-45.3)15311.1 (6.6-17.2)6512.3 (5.5-22.8)44619.1 (15.5-23.0)Hellman MD, et al. WCLC 2015. Abstract 3057.048121620242832020406080100MosPFS (%)6SquamousTPS 50%TPS 1-49%TPS 1%10.3 (1.9-15.7)6.0 (4.1-8

20、.2)3.5 (2.0-6.2)Median PFS, Mos (95% CI)242913172161183632001000000000000TPS 50%TPS 1-49%TPS 1%048121620242832020406080100MosOS (%)242913202410161578125022000000000000TPS 50%TPS 1-49%TPS 1%SquamousTPS 50%TPS 1-49%TPS 1%14.0 (8.3-15.7)9.2 (6.0-NR)15.8 (3.4-NR)Median OS, Mos (95% CI)第27頁(yè)/共44頁(yè)第二十八頁(yè)，共44

21、頁(yè)。局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性 NSCLC；ECOG PS 0-1； 含鉑化療方案治療失敗(N = 287)Atezolizumab 1200 mg IV q3w(n = 144)Docetaxel 75 mg/m2 IV q3w(n = 143)按照 PD-L1在免疫細(xì)胞表達(dá) (0 vs 1 vs 2 vs 3), 組織學(xué)分型(鱗癌 vs 非鱗癌), 和治療線數(shù) (二線 vs 三線)分層Spira AI, et al. ASCO 2015. Abstract 8010. II期研究(ynji)第28頁(yè)/共44頁(yè)第二十九頁(yè)，共44頁(yè)。Median OS, Mos (Range)TC3 or IC3(n

22、= 47)TC2/3 or IC2/3(n = 105)TC or IC1/2/3 (n = 195)TC0 or IC0(n = 92)Atezolizumab15.5 (9.8-NE)15.1 (8.4-NE)11.5 (11.0-NE)9.7 (8.6-12.0)Docetaxel11.1 (6.4-14)7.4 ( 6.0-12.5)9.2 (7.3-12.8)9.7 (6.7-11.4)HR (95% CI)P value0.49 (0.22-1.07)0.0680.54 (0.33-0.89)0.0140.63 (0.40-0.85)0.0051.12 (0.64-1.93)0.8

23、71TC3 or IC3TC1/2/3 or IC1/2/3TC0 and IC0TC2/3 or IC2/3ITTSpira AI, et al. ASCO 2015. Abstract 8010. Vansteenkiste J, et al. ESMO 2015. Abstract LBA14.38403020100ORR (%)Atezolizumab (n = 144)Docetaxel (n = 143)1322151818810151550第29頁(yè)/共44頁(yè)第三十頁(yè)，共44頁(yè)。Vansteenkiste J, et al. ESMO 2015. Abstract LBA14.10

24、.1 (6.7-14.5)15.5 (9.8-NE)12.6 (9.7-16.4)8.6 (5.4-11.6)10.9 (8.8-13.6)9.7 (8.6-12.0)AtezolizumabDocetaxelMedian OS, Mos (95% CI)SquamousNonsquamousITT97 (34)190 (66)N = 287Subgroupn (%)0.2120.690.800.73Favors atezolizumabFavors docetaxelHR*Unstratified HR for subgroups and stratified HR for ITT. Dat

25、a cutoff May 8, 2015.第30頁(yè)/共44頁(yè)第三十一頁(yè)，共44頁(yè)。如果不保持警惕, 可能(knng)導(dǎo)致更嚴(yán)重的免疫治療相關(guān)性 AEs肺肺炎間質(zhì)性肺疾病(jbng)急性間質(zhì)性肺炎神經(jīng)系統(tǒng)(shnjngxtng)自身免疫性神經(jīng)病變脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病格林巴利綜合癥重癥肌無(wú)力肝臟肝炎, 自身免疫性GastrointestinalColitisEnterocolitisNecrotizing colitis GI perforationEndocrineHypothyroidismHyperthyroidismAdrenal insufficiency Hypophysitis EyeUveitisIritisRenalNephritis, autoi