氧化應(yīng)激與糖尿病

1、一、氧化應(yīng)激的定義相關(guān)及其作用氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，自由基的產(chǎn)生和抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。氧化應(yīng)激與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，應(yīng)用抗氧化治療可逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激對(duì)組織的損傷，從而阻止或延緩糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。氧化應(yīng)激的標(biāo)志物主要為自由基，其種類很多，與氧化應(yīng)激密切相關(guān)的主要為反應(yīng)性氧族（ReactiveOxygenSpecies,ROS）又稱活性氧族，包括超氧陰離子（O2）、羥自由基（OH.）、過氧化氫（H2O2）、一氧化氮（NO.）等。機(jī)體內(nèi)存在兩類自由基防御系統(tǒng)：一類是酶促防御系統(tǒng)，包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘

2、肽過氧化物酶（GSHPx）等；另一類是非酶促防御系統(tǒng)，包括維生素C、維生素E、谷胱甘肽（GSH）、”硫辛酸（LA）、褪黑素（melatonin,MLT）等。它們對(duì)清除自由基、保護(hù)細(xì)胞及機(jī)體起重要作用。正常情況下，自由基反應(yīng)對(duì)于機(jī)體防御機(jī)制是必要的，自由基產(chǎn)生和清除保持平衡。但在某些病理情況下，體內(nèi)自由基大大增加，同時(shí)，機(jī)體抗氧化防御能力下降，氧化能力大大超過抗氧化能力而發(fā)生氧化應(yīng)激，從而直接引起生物膜脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞內(nèi)蛋白及酶變性、DNA損害，最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡或凋亡，組織損傷，疾病發(fā)生。ROS還可作為重要的細(xì)胞內(nèi)信使，活化許多信號(hào)傳導(dǎo)通路，間接導(dǎo)致組織和細(xì)胞的損傷。二、糖尿病氧化應(yīng)激的產(chǎn)生及其

3、作用在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程中，高血糖狀態(tài)下氧化應(yīng)激的產(chǎn)生的確切機(jī)制尚不清楚，許多學(xué)者認(rèn)為氧化應(yīng)激產(chǎn)生的主要機(jī)制可能與以下有關(guān)。1葡萄糖自氧化葡萄糖自身氧化作用增加，生成烯二醇和二羥基化合物，同時(shí)產(chǎn)生大量的ROSo2蛋白質(zhì)的非酶促糖基化在非酶促條件下，長(zhǎng)期高血糖使各種蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化，許多長(zhǎng)壽蛋白質(zhì)如膠原蛋白隨著糖化時(shí)間延長(zhǎng)而形成糖基化終產(chǎn)物（AGEs）,而AGEs形成過程中可以不斷產(chǎn)生自由基。即葡萄糖和蛋白質(zhì)相互作用形成Amadori產(chǎn)物，然后再形成糖基化終產(chǎn)（AGEs）,AGEs通過與其受體（RAGEs）結(jié)合，促進(jìn)ROS形成。另外，AGEs與脂質(zhì)過氧化密切相關(guān)。3多元醇通路的活性增高高血糖

4、狀態(tài)下醛糖還原酶活性增強(qiáng)，葡萄糖的多元醇代謝途徑活化，可降低NADPH/NADP+,增加NADH/NAD+比例，消耗還原型GSH,從而誘導(dǎo)ROS合成。4蛋白激酶C（PKC）的活化高血糖使二酯酰甘油生成增加，激活PKC,進(jìn)而活化細(xì)胞NAD（P）H氧化酶，誘導(dǎo)ROS的合成以及隨后的脂質(zhì)過氧化；反過來，ROS也活化PKC,從而使ROS的產(chǎn)生進(jìn)一步增加。5抗氧化系統(tǒng)清除能力減弱高血糖可導(dǎo)致抗氧化酶的糖基化，SOD、CAT、GSH-Px等抗氧化酶活性降低，糖代謝紊亂使維生素C、維生素E、GSH等抗氧化劑水平下降，體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)遭到破壞，明顯削弱了機(jī)體清除自由基的能力。由此可見，糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程中自

5、由基產(chǎn)生增多和抗氧化能力減弱二者并存，從而發(fā)生氧化應(yīng)激。三、糖尿病存在氧化應(yīng)激的證據(jù)糖尿病是以胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足和（或）胰島素抵抗導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。氧化應(yīng)激可通過損傷胰島0細(xì)胞和降低外周組織對(duì)胰島素的敏感性，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生發(fā)展。ROS還可作為重要的細(xì)胞內(nèi)信使，活化許多信號(hào)傳導(dǎo)通路，間接導(dǎo)致組織和細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥。胰島0細(xì)胞抗氧化酶SOD、CAT、GSH-Px的含量及活性相對(duì)較低，因而對(duì)ROS介導(dǎo)的損害非常敏感。ROS可直接損傷胰島0細(xì)胞，還可通過影響胰島素合成和分泌的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間接損傷胰島0細(xì)胞。四氧嗑咤和鏈月尿佐菌素(STZ)現(xiàn)已廣泛用于糖尿

6、病動(dòng)物模型的建立，它們主要通過增加ROS的產(chǎn)生和抑制自由基防御系統(tǒng)，使ROS直接損傷胰島0細(xì)胞，誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生。胰腺十二指腸同源異型盒(PDX-1)是胰島素基因表達(dá)和胰島素釋放最重要的轉(zhuǎn)錄激活因子之一。氧化應(yīng)激可減少PDX-1mRNA的表達(dá)，降低PDX-1和鼠胰島素啟動(dòng)子元件3b結(jié)合蛋白(RIPE3bBP)的DNA結(jié)合活性，抑制胰島素基因啟動(dòng)子的活性，使胰島素mRNA的生成減少，從而導(dǎo)致胰島素的合成和釋放降低。氧化應(yīng)激可激活胰島0細(xì)胞c-Jun氨基端激酶(JNK),降低PDX-1的DNA結(jié)合活性，抑制胰島素基因的表達(dá)，而抗氧化治療抑制JNK的過度表達(dá)可保護(hù)胰島0細(xì)胞避免氧化應(yīng)激的損傷，使PD

7、X-1的DNA結(jié)合活性和胰島素基因的表達(dá)恢復(fù)正常。2氧化應(yīng)激降低外周組織對(duì)胰島素的敏感性ROS類似于第二信使的信號(hào)分子，激活許多氧化還原敏感性信號(hào)通路，這些通路包括核因子Kappa-B(NF-kB)p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、JNK、己糖胺等。這些通路激活后，使氧化還原敏感性絲氨酸/蘇氨酸激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)活化，從而導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路中的胰島素受體(InsulinReceptor,InSR)和胰島素受體底物(IRS)蛋白磷酸化。InSR或IRS蛋白的絲氨酸或蘇氨酸位點(diǎn)不連續(xù)磷酸化的增加抑制了胰島素刺激的酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路下游信號(hào)分子如磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K

8、)等的相關(guān)性和(或)活性降低，降低了胰島素的生物效應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗。氧化應(yīng)激可通過減弱3T3-L1脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GluT-4)的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)，而導(dǎo)致胰島素抵抗。氧化應(yīng)激通過減弱了核蛋白與GluT-4的啟動(dòng)子的胰島素反應(yīng)元件結(jié)合，減少了GluT-4的表達(dá)；氧化應(yīng)激還可減弱3T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素刺激的IRS-1和P85相關(guān)的PI3K在低密度微粒體的活性，從而干擾了正常胰島素刺激的IRS-1和PI3K在胞液和低密度微粒體的重分布，抑制胰島素刺激蛋白激酶B(PKB)色氨酸473磷酸化和減弱了PKBx和PKBr的活性，從而減弱了3T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素刺激的GluT-4從胞漿向細(xì)胞膜的

9、轉(zhuǎn)移，使胰島素刺激下的葡萄糖攝取和利用減少。3氧化應(yīng)激與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系密切業(yè)已證實(shí)氧化應(yīng)激與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。ROS在糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中的作用主要是其對(duì)組織和細(xì)胞的細(xì)胞毒性損傷，ROS還可作為重要的細(xì)胞內(nèi)信使，活化許多信號(hào)傳導(dǎo)通路，間接導(dǎo)致組織和細(xì)胞的損傷。(1)氧化應(yīng)激與糖尿病神經(jīng)病變?cè)诟哐菭顟B(tài)下，醛糖還原酶活性增加，葡萄糖的多元醇代謝途徑活躍，抑制了細(xì)胞膜的肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，使細(xì)胞內(nèi)肌醇儲(chǔ)備耗竭，ROS產(chǎn)生增加及脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶活性降低，可阻滯神經(jīng)節(jié)去極化，因而減慢了神經(jīng)傳導(dǎo)速度；AGEs的生成增高以及PKC的激活可促進(jìn)ROS的生成，RO

10、S可通過降低NO的合成及其生物學(xué)活性或減少舒張血管作用的前列腺素(PGI2)的生成，而導(dǎo)致了內(nèi)皮依賴性血管舒張功能下降。ROS可活化許多信號(hào)傳導(dǎo)通路，引起內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生許多細(xì)胞因子如TNFa、TGF0、VEGF等，引起血管基底膜的增厚，新生血管形成，使管腔狹窄和血管閉塞，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜血流減少，引起神經(jīng)內(nèi)膜的缺血和缺氧，從而損傷神經(jīng)元和雪旺氏細(xì)胞，最終使神經(jīng)變性；氧化應(yīng)激還可導(dǎo)致許多神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的減少，從而減弱了受損神經(jīng)纖維的再生能力。(2)氧化應(yīng)激與糖尿病血管病變AGEs與RAGEs相結(jié)合，引起血管細(xì)胞產(chǎn)生ROS,并使細(xì)胞抗氧化防御機(jī)能降低，ROS可作為重要的細(xì)胞內(nèi)信使，使氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子

11、活化，如NF-kB和活化體蛋白(AP)-1,NF-kB和AP-1的激活可促進(jìn)如促凝血組織因子、粘附因子、內(nèi)皮素和VEGF、TGF-0及單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白(MCP)-1等基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致血管細(xì)胞增殖和血管通透性的改變，增加了內(nèi)皮的促凝能力，使血管內(nèi)皮舒張功能明顯弱于收縮功能，血流調(diào)節(jié)受損，這是導(dǎo)致糖尿病血管病變的主要機(jī)制。PKC的活化是參與產(chǎn)生ROS以及脂質(zhì)過氧化的主要機(jī)制，反之，ROS也活化PKCoPKC通路參與血管一系列功能的調(diào)節(jié)，PKC的激活是糖尿病血管組織多細(xì)胞功能異常的一個(gè)普遍的下游機(jī)制，包括舒縮反應(yīng)、通透性、基膜更新、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖、新生血管形成、血液流變學(xué)和血凝機(jī)制，以上

12、各種功能異常正是糖尿病血管并發(fā)癥的重要基礎(chǔ)和生化機(jī)制。ROS可抑制NO合酶活性，導(dǎo)致NO降低，并使NO生物學(xué)活性下降，不僅產(chǎn)生血管緊張，而且影響內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓形成的性能。因?yàn)?，NO可抑制粘附分子的表達(dá)和平滑肌細(xì)胞增殖，從而使機(jī)體抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗血栓形成的防御機(jī)制缺陷；大量研究發(fā)現(xiàn)血管壁處的氧化應(yīng)激能夠引起低密度脂蛋白(LDL)的氧化修飾，產(chǎn)生氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL),Ox-LDL與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。四、抗氧化應(yīng)激藥物預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥的前景氧化應(yīng)激導(dǎo)致糖尿病機(jī)體的損害是自由基產(chǎn)生增加和抗氧化能力減弱的結(jié)果?？寡趸瘎┛蓽p少自由基的產(chǎn)生或直接淬滅機(jī)體產(chǎn)生的自由基，并增強(qiáng)機(jī)

13、體的抗氧化能力。目前，有許多抗氧化劑被研究并運(yùn)用于臨床。褪黑素(Melatonin,MLT)是哺乳動(dòng)物松果腺合成與分泌的主要口引噪類激素之一，是一強(qiáng)有力的抗氧化劑。MLT分子的芳香環(huán)狀共羯結(jié)構(gòu)，決定了它具有出色的直接淬滅ROS的功能；MLT具有脂溶性和水溶性，很容易進(jìn)入細(xì)胞和亞細(xì)胞器，能保護(hù)細(xì)胞核DNA、膜脂質(zhì)、胞漿蛋白等生物大分子免受氧化損傷。MLT同時(shí)刺激內(nèi)生的抗氧化系統(tǒng)，使SOD、GSH-Px等抗氧化酶的生成增加和活性增強(qiáng)，從而加強(qiáng)了MLT的抗氧化效應(yīng)。MLT可抑制NF-kB的活性，減輕氧化應(yīng)激損傷。MLT可以通過減輕氧化應(yīng)激保護(hù)四氧嗑咤和STZ引起的胰島0細(xì)胞損傷，而在胰島0細(xì)胞不可逆

14、改變出現(xiàn)之前應(yīng)用MLT可以起到更好的保護(hù)作用。MLT不但可以阻止試驗(yàn)性糖尿病大鼠糖尿病的發(fā)生，在糖尿病及其并發(fā)癥的防治中也有一定作用。維生素E、維生素C、GSH和a-硫辛酸(LA)組成了一個(gè)抗氧化網(wǎng)絡(luò)，這些抗氧化劑可通過相互作用再生和再循環(huán)。這個(gè)抗氧化網(wǎng)絡(luò)通常被維生素E激活，%t生素E被ROS氧化生成紀(jì)生育酚自由基，依次與名t生素C反應(yīng)，非酶化再生維生素E,同時(shí)產(chǎn)生抗壞血酸自由基。GSH可清除抗壞血酸自由基，與此同時(shí)，GSH被氧化成氧化型谷胱甘肽(GSSG)。LA可通過減少GSH前體分子半胱氨酸成胱氨酸，而誘導(dǎo)GSH的合成。維生素C可促使GSSG還原為GSH。GSH也可使紡生育酚自由基還原成維

15、生素E。GSH在調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)起了重要作用，同時(shí)對(duì)氧化應(yīng)激時(shí)ROS的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)具有重要的調(diào)節(jié)作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中已經(jīng)明確顯示，這些抗氧化劑對(duì)糖尿病和它的并發(fā)癥存在有益影響。LA是一個(gè)二硫化合物，為硫辛酸乙酰轉(zhuǎn)移酶的輔酶，LA具有強(qiáng)效的抗氧化作用。LA可以直接清除自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化。LA誘導(dǎo)GSH的合成，恢復(fù)細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)，減少細(xì)胞的氧化損傷。LA可使氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子NF-kB失活，從而改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。LA可通過減少ROS,抑制許多氧化還原敏感信號(hào)通路，激活3T3-L1脂肪細(xì)胞和L6肌細(xì)胞的IRS-1和PI3K,導(dǎo)致GluT4從胞漿向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移，促進(jìn)了胰島素介導(dǎo)

16、的葡萄糖攝取和利用，改善了胰島素抵抗。臨床研究顯示，LA作為抗氧化劑可用來預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥。氧化應(yīng)激在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起了重要作用，抗氧化治療可以減輕氧化應(yīng)激，從而阻止或延緩糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。因此，深入研究氧化應(yīng)激與糖尿病之間的相互關(guān)系，不僅有助于了解糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制，而且將為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供了一個(gè)新的策略。氧化應(yīng)激：糖尿病走不出的怪圈？(中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào))大量研究已顯示，人體在高血糖和高游離脂肪酸(FFA)的刺激下，自由基大量生成，進(jìn)而啟動(dòng)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激信號(hào)通路的活會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)、胰島素分泌受損和糖尿病血管病變。由此

17、可見，氧化應(yīng)激不僅參與了2型糖尿病的發(fā)病過程，也構(gòu)成糖尿病晚期并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制。氧化應(yīng)激與糖尿病相互促進(jìn)，形成一個(gè)難以打破的怪圈。氧化應(yīng)激誘發(fā)IR高血糖和高FFA共同導(dǎo)致活性氧簇(ROS)大量生成。ROS作為類似第二信使的信號(hào)分子激活氧化還原敏感性信號(hào)通路，進(jìn)而阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致IRo臨床上表現(xiàn)為外周葡萄糖利用受抑制，胰島素敏感指數(shù)下降，糖代謝紊亂，糖尿病持續(xù)進(jìn)展與惡化。B細(xì)胞也是氧化應(yīng)激的重要靶點(diǎn)。0細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶水平較低，故對(duì)ROS較為敏感。ROS可直接損傷胰島B細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞凋亡，還可通過影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間接抑制B細(xì)胞功能。B細(xì)胞受損，胰島素分泌水平降低、分泌高峰延遲，

18、血糖波動(dòng)加劇，因而難以控制餐后血糖的迅速上升，對(duì)細(xì)胞造成更為顯著的損害。氧化應(yīng)激是糖尿病血管損傷的共同途徑Brownlee提出的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說認(rèn)為，發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的經(jīng)典途徑一一多元醇途徑、糖基化終末產(chǎn)物(AGE)途徑、蛋白激酶C(PKC)途徑和氨基己糖途徑，均是在高糖環(huán)境下，由線粒體呼吸鏈中氧自由基生成過多導(dǎo)致的結(jié)果。而這些途徑也能促進(jìn)自由基生成，形成惡性循環(huán)。氧化應(yīng)激導(dǎo)致廣泛的氧化損傷，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化、降低一氧化氮(NO)生物活性，還可影響多種信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致糖尿病血管組織多細(xì)胞功能異常，包括舒縮反應(yīng)、通透性、基膜更新、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖、新生血管形成、血液流變學(xué)和凝血機(jī)制等功能異常，以上各

19、種功能的異常是糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等糖尿病血管并發(fā)癥的重要基礎(chǔ)和生化機(jī)制。糖尿病加強(qiáng)氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激又促進(jìn)糖尿病及其血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，由此形成惡性循環(huán)。如何打破這一桎梏，走出怪圈，是廣大醫(yī)學(xué)工作者肩負(fù)的重任。研究應(yīng)用安全可靠的抗氧化藥物，已成為糖尿病治療的新方向?；尬矘稪圖1共同土壤學(xué)說2004年Ceriello教授提出共同土壤學(xué)說，即氧化應(yīng)激是IR、糖尿病和心血管疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)。氧化應(yīng)激與糖尿病視網(wǎng)膜病變作者：作者：凌靜，欒潔作者單位：中國(guó)江蘇省南京市，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院眼科來源：醫(yī)學(xué)期刊/五官科學(xué)收藏本文章©I©I【摘要】糖尿病視網(wǎng)膜病變(di

20、abeticretinopathy,DR)是糖尿病最常見和最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，目前發(fā)病機(jī)制尚未明確。氧化應(yīng)激與多種代謝異常、細(xì)胞因子活化以及細(xì)胞凋亡等關(guān)系密切并相互作用，在DR的發(fā)生、發(fā)展過程中可能發(fā)揮了關(guān)鍵性作用?？寡趸瘎┳铚﨑R的作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得以證實(shí)，但臨床試驗(yàn)結(jié)果卻不確定。目前有大量關(guān)于氧化應(yīng)激與DR的研究，并且也有眾多學(xué)者致力于抗氧化劑在DR臺(tái)療作用方面的研究，本文就相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述?！娟P(guān)鍵詞】氧化應(yīng)激；糖尿病視網(wǎng)膜病變；抗氧化劑OxidativestressanddiabeticretinopathyJingLing,JieLuanDepartmentofOphthal

21、mology,theAffiliatedZhongdaHospitalofSouth,，EastUniversity,Nanjing,JiangsuProvince,ChinaAbstract始Diabeticretinopathyisoneofthemostfrequentandseveremicroangiumcomplicationsofdiabetesmellitus,andtheexactmechanismofitsdevelopmentremainselusive.Diabetesinducedmetabolicabnor山malities,activationofseverecy

22、tokinesandcellapoptosis,whichareimplicatedinthedevelopmentofdiabeticretinopathy,appeartobeinfluencedbyelevatedoxidativestress,whichplaysakeyroleinthepathogenesisofdiabeticretinopathy.Thereisaccumulatingevidencefromanimalstudiesthatantioxidantshavebeneficialeffectsonthedevelopmentofdiabeticretinopath

23、y,buttheresultsfromclinicaltrialsareambiguous.WefocusedontherelationshipbetweenoxidativestressanddiabeticreUtinopathyandthepotentialofantioxidants.但KEYWORDS:oxidativestress;diabeticretinopathy;antioxidantsU2315LingJ,LuanJ.Oxidativestressanddiabeticretinopathy.IntJOphthalmol(GuojiYankeZazhi)2008;8(11

24、):2312。引言糖尿病患者因糖代謝障礙導(dǎo)致全身各組織器官的微血管發(fā)生病變，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabeticretinopathy,DRR是其最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一1,也是目前發(fā)達(dá)國(guó)家成人致盲的主要原因2。目前DR的發(fā)生機(jī)制尚未明確，Brownlee3提出的糖尿病慢性并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說認(rèn)為：引起糖尿病各并發(fā)癥的四條經(jīng)典通路，即多元醇通路激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGES增加、蛋白激酶C（PKC激活、氨基己糖途徑，實(shí)質(zhì)上都是高糖誘導(dǎo)過氧化物過表達(dá)的結(jié)果，氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的重要因素4。1氧化應(yīng)激在生理狀況下，呼吸鏈電子傳遞過程中可以產(chǎn)生超氧離子（O2-）（占耗O2的1%、

25、4%,體內(nèi)其他物質(zhì)（如黃喋吟）氧化時(shí)也可產(chǎn)生O2-。O2-可進(jìn)一步生成H2O2和羥自由基（OH等，統(tǒng)稱為活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS。細(xì)胞在維持其正常功能的過程中均在不停地制造ROS而正常的氧化代謝中產(chǎn)生的ROSO能被體內(nèi)有效的清除系統(tǒng)清除。若ROST生和清除之間的失衡，就會(huì)導(dǎo)致ROS/K平升高，引起組織損傷，即發(fā)生氧化應(yīng)激。ROSft學(xué)性質(zhì)活潑，很快就會(huì)與周圍物質(zhì)反應(yīng)，故難以直接檢測(cè)。而DNA蛋白質(zhì)和脂類受到氧化損傷后生成的氧化產(chǎn)物可以作為反映氧化應(yīng)激的標(biāo)志物。8以羥基脫氧鳥甘酸（8/OHdG）在體內(nèi)較為穩(wěn)定、易于檢測(cè)，被視為DNA氧化損傷的生物標(biāo)志物。蛋白質(zhì)氧

26、化損傷的一個(gè)重要標(biāo)志物是硝基酪氨酸（NT）。脂質(zhì)的過氧化產(chǎn)物大部分源于不飽和脂肪酸，易于分解為一些化合物，其中包括異前列腺素類分子、正構(gòu)醛、丙二醛、丙烯醛等。2糖尿病中的氧化應(yīng)激目前已經(jīng)有很多研究都證實(shí)了糖尿病時(shí)，O2以和上述氧化應(yīng)激間接標(biāo)志物的表達(dá)都是增加的。動(dòng)物研究表明糖尿病新西蘭家兔血漿中的O2-和F2fg（異前列腺素（一種異前列腺素類分子）水平較對(duì)照組升高3。Nishikawa等6研究發(fā)現(xiàn)，高糖可以作為一個(gè)獨(dú)立因素而引起2型糖尿病患者血漿和尿中的8擬QHdGK平增高。針對(duì)1型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿NT水平升高7,尿中的F2推異前列腺素水平明顯升高，使用胰島素控制血糖后F2ffi；異

27、前列腺素明顯下降，但仍高于正常對(duì)照組8。這些都直接或間接證實(shí)了糖尿病時(shí)氧化應(yīng)激的存在。糖尿病的氧化應(yīng)激可能源自于葡萄糖自氧化作用、氧化還原反應(yīng)平衡的偏移、組織中抗氧化劑例如還原型谷胱甘肽（GSH）,維生素E的減少以及抗氧化防御系統(tǒng)相關(guān)酶例如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）的活性下降9。3氧化應(yīng)激與糖尿病視網(wǎng)膜病變視網(wǎng)膜有大量的多不飽和脂肪酸，而且攝氧量和葡萄糖氧化作用均高于其他組織，這使得視網(wǎng)膜對(duì)于氧化應(yīng)激更加敏感。Du等10研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠視網(wǎng)膜和高糖培養(yǎng)的傳代視網(wǎng)膜Mdler細(xì)胞、牛視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中，O2以的水平都是升高的。Kowluru等11研究表明即使糖尿病大鼠血糖

28、控制良好，視網(wǎng)膜中增多的氧化應(yīng)激標(biāo)志物仍不會(huì)明顯下降，這說明氧化應(yīng)激不僅參與了DR的發(fā)病過程，還與代謝記憶現(xiàn)象（血糖控制良好后DR仍不可逆）相關(guān)。糖尿病時(shí)，視網(wǎng)膜中的抗氧化防御酶（包括SODCAT谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶）均減少9。另外，在高糖誘發(fā)的氧化應(yīng)激中，非酶類的抗氧化劑（例如維生素C維生素E、胡蘿卜素等）在人體血液中的濃度也明顯下降12。所以目前認(rèn)為氧化應(yīng)?敷是DR發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。3.1 氧化應(yīng)激與多條代謝通路的關(guān)系氧化應(yīng)激除了損傷生物大分子外，還和與DR密切相關(guān)的代謝通路有著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，這其中包括多元醇途徑、晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE9途徑、蛋白激酶C（PK。途

29、徑、氨基己糖途徑等。3.1.1 多元醇途徑多元醇途徑是葡萄糖代謝途徑之一，涉及葡萄糖向山梨醇的轉(zhuǎn)變過程，此反應(yīng)中醛糖還原酶是限速酶。糖尿病中增加的多元醇途徑之所以會(huì)增強(qiáng)氧化應(yīng)激，是因?yàn)槿┨沁€原酶需要NADPH而多元醇途徑活性增強(qiáng)通過和谷胱甘肽還原酶競(jìng)爭(zhēng)NADPffi導(dǎo)致NADPHf對(duì)不足，這樣胞內(nèi)的抗氧化劑GSH的再生受到限制13。而醛糖還原酶抑制劑可以對(duì)抗糖尿病患者視網(wǎng)膜中蛋白質(zhì)和DNA勺氧化損傷14。3.1.2 AGEs途徑AGEs是葡萄糖及其自身氧化后的酮糖和蛋白質(zhì)副鏈通過非酶促反應(yīng)形成的，并隨著葡萄糖的增加而增加。在視網(wǎng)膜病變的晚期，AGE弁可逆轉(zhuǎn)地存在并且在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞內(nèi)堆積，

30、AGE碇徑被認(rèn)為是通過激活核轉(zhuǎn)錄因子NFJ2KB繼而導(dǎo)致進(jìn)一步的細(xì)胞損傷來產(chǎn)生過量的ROS15°AGEst曾加視網(wǎng)膜血管細(xì)胞的蛋白質(zhì)氧化損傷并促發(fā)一系列通過激活NFHKB和caspase擬.3而導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞凋亡的事件16。3.1.3 PKC途徑高糖增加ROS勺產(chǎn)生以及甘油二酯的合成，進(jìn)而增強(qiáng)PKC的活性。激活的PKC會(huì)引起一系列DR特征性的改變，包括血管滲出增多，血流量增加，激素水平和生長(zhǎng)因子受體再循環(huán)的改變，刺激新生血管形成，內(nèi)皮細(xì)胞增殖和凋亡，以及一系列因子例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子擬1（IGF,。）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TG朋,3）活動(dòng)的調(diào)節(jié)。W嚼17

31、研究發(fā)現(xiàn)PKC3特異性抑制劑（LY）可以通過抑制PKC舌性來預(yù)防糖尿病引發(fā)的氧化應(yīng)激。此外，動(dòng)物研究表明缺乏PKC3類似物的大鼠不出現(xiàn)糖尿病引發(fā)的氧化應(yīng)激18。這些資料都表明PKCf氧化應(yīng)激確有聯(lián)系，支持PKCROS介導(dǎo)的糖尿病并發(fā)癥中發(fā)揮作用。3.1.4 氨基己糖途徑ROS抑制3fl北磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）,導(dǎo)致所有糖酵解的產(chǎn)物轉(zhuǎn)向氨基己糖途徑，產(chǎn)生二磷酸尿喋吟擬也；乙酰葡萄糖胺（UDP；lGlcNAc）,而UDPGlcNAc是包括轉(zhuǎn)錄因子在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)因子轉(zhuǎn)錄后修飾的底物。激活的氨基己糖途徑產(chǎn)生的氨基葡萄糖可增加H202水平，而抗氧化治療可以阻滯氨基己糖途徑所致的糖基化作用和其他有害

32、作用19。但是目前關(guān)于氨基己糖途徑在DR發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮的作用的研究仍然較少。3.2 氧化應(yīng)激與細(xì)胞因子的關(guān)系DR的發(fā)生發(fā)展受到多種細(xì)胞因子的影響，而氧化應(yīng)激與這些細(xì)胞因子之間也有著密切的關(guān)系。3.2.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)是一種血管生成誘導(dǎo)劑，對(duì)于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞有促有絲分裂作用，還可以增加血管通透性20。不論是非增殖性DR還是增殖性DR它都在其中發(fā)揮著介質(zhì)和起始因子的作用，臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)DR個(gè)體眼內(nèi)特別是視網(wǎng)膜局部存在高水平的VEGF21。在糖尿病微血管并發(fā)癥中，氧化應(yīng)激在高糖引發(fā)的VEG

33、FW理學(xué)作用過程中發(fā)揮了一定的作用。ROST以導(dǎo)致大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)核層以及色素上皮細(xì)胞(RPE層以及體外的人的RPE牛血管平滑肌細(xì)胞中VEGFmRNA蛋白的表達(dá)上調(diào)，而使用抗氧化劑可以抑制這種上調(diào)22。3.2.2 色素上皮衍生因子色素上皮衍生因子(pigmentepithelium擬derivedfactor,PEDF)被認(rèn)為是最有效的天然的血管抑制因子，也被證明與主要的血管刺激因子VEG之間存在一種互逆的調(diào)節(jié)23。近年來的研究一致認(rèn)為在DR中PEDF是一個(gè)保護(hù)性因子，且很多研究認(rèn)為它的保護(hù)作用是通過抗氧化的特性來實(shí)現(xiàn)的21。Amanos24進(jìn)行的細(xì)胞培養(yǎng)研究表明，PEDFW以保護(hù)周

34、細(xì)胞免受AGEs的損彳先;AGE威ROS可抑制視網(wǎng)膜周細(xì)胞內(nèi)PEDFmRNA表達(dá)，造成PEDF水平下降，而PEDF水平的下降又可以進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的周細(xì)胞凋亡及功能障礙，繼而促進(jìn)DR的發(fā)展25。3.2.3 胰島素樣生長(zhǎng)因子擬1胰島素樣生長(zhǎng)因子擬1(insulin擬likegrowthfactor報(bào)I.1,IGF“21)是一種具有胰島素樣作用的多肽類因子，對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞有直接促有絲分裂作用，包括促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化以及新生血管形成，還可以通過激活PKC刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，并可以調(diào)節(jié)VEGF活性的表達(dá)26。盡管IGF擬1在DR發(fā)病機(jī)制中的確切作用尚不明朗，但是氧化應(yīng)激可能通過

35、PKC途徑調(diào)控IGF)以1。3.3 氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡在疾病的特征性組織病理學(xué)改變出現(xiàn)之前，細(xì)胞往往就已經(jīng)出現(xiàn)凋亡加快，DR也是如此。暴露在高糖環(huán)境的周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞或者糖尿病動(dòng)物都發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激增加，caspase擬.3活性增加以及其他轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增加，這些都會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管細(xì)胞死亡27,28。在糖尿病小鼠視網(wǎng)膜微血管中觀察到dUDPW口末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記物(TUNEL陽性細(xì)胞29。一些生物化學(xué)研究也證明了糖尿病視網(wǎng)膜中Bax(一種促凋亡蛋白)表達(dá)的增加，這是凋亡在組織學(xué)上的證據(jù)30。盡管DR的確切信號(hào)步驟還不明確，但是已發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡與氧化應(yīng)激活化caspase家族和NF12kB是相關(guān)的，糖尿

36、病時(shí)抑制過氧化物的堆積可以阻滯視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞的凋亡31。氧化應(yīng)激導(dǎo)致凋亡增加的機(jī)制很復(fù)雜，可能與膜脂質(zhì)過氧化作用、細(xì)胞生存所需大分子的損傷、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)的改變相關(guān)。ROSST以通過改變細(xì)胞氧化還原電位、消耗GS即口降低ATP水平來導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。ROS勺釋放增加視網(wǎng)膜細(xì)胞線粒體的通透性，觸發(fā)細(xì)胞色素C從線粒體中釋放，Bax移位至線粒體，繼而通過激活caspase家族而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，在糖尿病視網(wǎng)膜以及視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)中細(xì)胞色素C和線粒體中Bax的表達(dá)增力口32。Caspase家族是一組介導(dǎo)細(xì)胞凋亡必需的半胱氨酸蛋白酶，目前認(rèn)為它們對(duì)于氧化應(yīng)激非常敏感。ROSI致的線粒體功能

37、障礙，使得細(xì)胞色素C由線粒體釋放至細(xì)胞質(zhì)，激活caspase擬9,進(jìn)而引發(fā)一系列激活caspase擬3的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，而caspase擬3發(fā)揮的是裂解DNA勺作用。糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中caspase抵3是被激活的，而給予抗氧化劑的治療也抑制了caspase擬3的活性28,這表明氧化應(yīng)激增強(qiáng)可以通過caspase抵3途徑促進(jìn)視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡。另一種細(xì)胞凋亡介導(dǎo)物是對(duì)于氧化還原反應(yīng)敏感的NF以KB。盡管NF以KB是發(fā)揮阻滯還是促進(jìn)凋亡的作用取決于細(xì)胞類型和疾病狀態(tài)，多數(shù)研究認(rèn)為糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜以及視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞中NF.KB激活是促進(jìn)細(xì)胞凋亡的。有研究27發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞凋亡或者發(fā)現(xiàn)組織病理學(xué)改變之前，高

38、糖培養(yǎng)的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞或者糖尿病動(dòng)物視網(wǎng)膜中N電;kB即已被激活，在病理組織學(xué)進(jìn)展的同時(shí)NF以kB的激活一直在持續(xù)，而給予抗氧化劑治療可以在不改善血糖的情況下抑制NF以KB的激活，表明NF以KB的激活是DR的一項(xiàng)早期征象，抗氧化劑的治療潛能也可能包含了抑制N%（KB以及其下游路徑的激活。4抗氧化劑治療糖尿病視網(wǎng)膜病變大量研究都提示，氧化應(yīng)激是DR發(fā)生發(fā)展過程中的重要因素，而抗氧化劑可以抑制ROS勺生成、清除自由基、增強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng)的功能，所以恰當(dāng)?shù)厥褂每寡趸瘎┰谥委烡R方面具有很大的潛能?！皵M硫辛酸是一種對(duì)于疏基擬二硫鍵轉(zhuǎn)換起作用的抗氧化劑。它可以清除ROS還原谷胱甘肽來維持

39、一個(gè)健康的細(xì)胞氧化還原狀態(tài)。它分布到線粒體內(nèi)，充當(dāng)線粒體酶復(fù)合體中一個(gè)關(guān)鍵的輔助因子，而且可以通過糖酵解途徑再生。對(duì)于糖尿病大鼠的研究提示，a擬硫辛酸可以抑制大鼠視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞凋亡，減少無細(xì)胞性毛細(xì)血管的數(shù)量，抑制DNA氧化修飾，降低8；OHdGK平，降低VEG林口氧化修飾蛋白水平，并完全阻滯糖尿病誘導(dǎo)的NT增高和NF,以kB的激活。表明長(zhǎng)期給予a擬硫辛酸可以抑制視網(wǎng)膜病變的發(fā)展33。除了能減少微血管損害以外，復(fù)合抗氧化劑（包括維生素Ca股維生素E、Trolox、N以乙酰半胱氨酸、3擬胡蘿卜素和硒）還可以消除糖尿病誘發(fā)的視網(wǎng)膜PK5口NO勺增力口9,抑制NF以KB27和caspase擬32

40、8的表達(dá)?；蜓芯勘砻髟谛∈笾性黾泳€粒體SOD勺表達(dá)可以填補(bǔ)糖尿病誘導(dǎo)視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激中減少的部分，并且可以防止線粒體功能障礙25,這項(xiàng)研究在藥理學(xué)方面提升了MnSOD類似物用于阻滯DR的可能性。目前研究的還有綠茶多酚、鋅、尼卡那汀等，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了抗氧化劑有阻滯視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的積極作用，但是臨床試驗(yàn)的結(jié)果卻不確定，可能同抗氧化劑的起效滯后于臨床前期視網(wǎng)膜病變的發(fā)生以及抗氧化劑的濃度不適宜有關(guān)?？寡趸瘎┰谟糜谥委烡R仍然需要更多、更進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，以確定恰當(dāng)?shù)膭┝恳约按_認(rèn)這種治療是否能夠延緩疾病的進(jìn)展、改善患者的預(yù)后等。5總結(jié)DR的確切機(jī)制目前仍不明了，但是氧化應(yīng)激是其中的一項(xiàng)重要環(huán)節(jié)，抗

41、氧化治療可以減輕氧化應(yīng)激，在治療DR中有很大的潛能，但是仍有待進(jìn)一步的研究。深入對(duì)于氧化應(yīng)激的認(rèn)識(shí)和研究，對(duì)于探索DR的發(fā)病機(jī)制以及治療和預(yù)防這種嚴(yán)重危害人類視力的疾病都具有重要的意義。【參考文獻(xiàn)】1JiaoJ,LiY.C'peptideanddiabeticretinopathy.IntJOphthalmol(GuojiYankeZazhi)2008;8(7):1441股,14432 SunWT,ZhangXY,GaoS.AnalysisoftherelatedfactorsintheoccurrenceanddevelopmentofDR.IntJOphthalmol(GuojiY

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57、owluruRA,OdenbachS.Effectoflong擬termadministrationofa擬lipoicacidonretinalcapillarycelldeathandthedevelopmentofretinopathyindiabeticrats.Diabetes2004;53氧化應(yīng)激與糖尿病血糖控制王波1,黃承桂2,王煒源1(1.蘇州市疾病預(yù)防控制中心，江蘇蘇州；2四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院)糖尿病是由于胰島素分泌和/或作用異常導(dǎo)致的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝異常從而引起的以高血糖為特征的一組代謝性疾病。隨著世界各國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生產(chǎn)和生活方式發(fā)生很大改變，糖尿病呈全球上升的趨勢(shì)。其中增長(zhǎng)最快的是在發(fā)展中國(guó)家，中國(guó)和印度將很快成為糖尿病人數(shù)量最多的國(guó)家。目前，糖尿病患者人數(shù)估計(jì)在1.5億左右，預(yù)測(cè)到2025年患者人數(shù)還將增加1倍，中國(guó)將成為僅次于印度的第二大糖尿病患病最多國(guó)家。糖尿病患者慢性高血糖狀態(tài)，逐漸誘導(dǎo)胰島素抵抗，同時(shí)持續(xù)高血糖引起蛋白等生物大分子非酶糖基化，而胰島素抵抗和高水平高糖化終末產(chǎn)物與微血管和大血管等相關(guān)并發(fā)癥密切相關(guān)。血糖如得不到很好控制，就會(huì)導(dǎo)致失明、心腦血管疾病、腎功能衰竭、神經(jīng)病變、肢體壞疽等多種并發(fā)癥，給國(guó)家和個(gè)人及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)