康弘藥業(yè)朗沐康柏西普眼用注射液說(shuō)明書(shū)

1、核準(zhǔn)日期：2013 年 11 月 27 日康弘藥業(yè)朗沐康柏西普眼用注射液說(shuō)明書(shū)請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱(chēng)】通用名稱(chēng)：康柏西普眼用注射液商品名稱(chēng)：朗沐英文名稱(chēng)：Conbercept Ophthalmic Injection漢語(yǔ)拼音：Kangboxipu Yanyong Zhusheye【主要成份】活性成份：康柏西普（Conbercept）是利用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組融合蛋白（由人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF 受體 1 中的免疫球蛋白樣區(qū)域 2 和 VEGF 受體 2 中的免疫球蛋白樣區(qū)域3 和 4， 與人免疫球蛋白Fc片段經(jīng)過(guò)融合而成）。輔料：枸櫞酸、蔗糖、精

2、氨酸、聚山梨酯20 等?！拘誀睢繜o(wú)色的澄明液體。【適應(yīng)癥】本品適用于治療：1） 新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD ） ；2） 繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷?！疽?guī)格】10 mg/ml， 0.2 ml/支?！居梅ㄓ昧俊勘酒窇?yīng)在有資質(zhì)的醫(yī)院和眼科醫(yī)師中使用。醫(yī)院應(yīng)具備該疾病診斷和治療所需的相關(guān)儀器設(shè)備和條件，由具備確診新生血管性（濕性） 年齡相關(guān)性黃斑變性（ nAMD）和繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷的第 2 頁(yè) /共 18頁(yè)能力和豐富的玻璃體腔內(nèi)注射經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)生進(jìn)行診斷和治療操作。1） 一般給藥信息本品僅用于經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射

3、給藥。2） 新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD ）推薦給藥方案為：推薦劑量為每次0.5mg（相當(dāng)于0.05ml 的注射量），初始3） 個(gè)月，每個(gè)月玻璃體腔內(nèi)給藥1 次，之后每3 個(gè)月玻璃體腔內(nèi)給藥1 次?；蛘?， 在初始 3 個(gè)月連續(xù)每月玻璃體腔內(nèi)給藥1 次， 之后按需給藥。這種方案需要患者每月隨訪，由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果，評(píng)估是否因活動(dòng)性病變而需要再次給藥治療。初始連續(xù)給藥3 次后， 按需給藥與每3 個(gè)月給藥1 次相比，需要更多的隨訪和檢查，但患者可能在更合理的給藥次數(shù)情況下獲得更佳的治療效果。治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力變化情況，如果出現(xiàn)顯著的視力下降，患者應(yīng)根據(jù)眼科醫(yī)師

4、的評(píng)估進(jìn)一步接受本品注射治療。兩次注射之間的間隔時(shí)間不得小于1個(gè)月。3） 繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷推薦的給藥方案為：推薦劑量為每次0.5mg（相當(dāng)于0.05ml 的注射量），初始 3 個(gè)月，連續(xù)每月玻璃體腔內(nèi)給藥1 次，之后按需給藥。按需給藥方案需要患者每月隨訪，由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果，評(píng)估是否因活動(dòng)性病變而需要再次給藥治療。治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力變化情況，兩次注射之間的間隔時(shí)間不得小于1 個(gè)月。給藥方法：1. 術(shù)前準(zhǔn)備在玻璃體腔內(nèi)注射給藥前，應(yīng)對(duì)患者的既往病史進(jìn)行全面的評(píng)估，以評(píng)估其發(fā)生高敏反應(yīng)的可能性（見(jiàn)【禁忌與注意事項(xiàng)】） 。本品必須在無(wú)菌

5、條件下進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射，其中包括采用外科手術(shù)的手部消毒、無(wú)菌口罩、無(wú)菌手套、無(wú)菌手術(shù)單和無(wú)菌開(kāi)瞼器（或類(lèi)似器具）。注射前必須給予患者適當(dāng)?shù)穆樽韯┖脱劬植坑脧V譜抗生素。注射前消毒眼周皮膚、眼瞼和眼球表面。2. 藥品準(zhǔn)備本品為一次性無(wú)菌中性硼硅玻璃管制注射劑瓶（西林瓶）包裝。應(yīng)在給藥前進(jìn)行康柏西普眼用注射液外觀檢查，如發(fā)現(xiàn)藥物有微粒、渾濁、變色，則不能使用。玻璃體腔內(nèi)注射操作應(yīng)采用30G 一次性無(wú)菌注射針頭。請(qǐng)嚴(yán)格按照使用說(shuō)明進(jìn)行本品配置操作（見(jiàn)【使用和操作以及丟棄說(shuō)明】） 。3. 注射操作1） 囑患者朝遠(yuǎn)離注射部位的方向注視；2） 距角鞏膜緣3.54.0 mm的范圍進(jìn)針，應(yīng)傾斜緩慢刺入鞏膜，針

6、尖朝向眼球中心（避免傷及晶狀體）；3） 小心緩慢推完藥液；4） 拔出針頭，使用棉簽壓迫穿刺孔防止藥液反流。每支康柏西普眼用注射液只能用于一只眼的單次治療。盡量避免同一患者雙眼同時(shí)治療，如果必須進(jìn)行，應(yīng)當(dāng)重新消毒，更換藥物和注射器具。4. 注射后注射結(jié)束時(shí)結(jié)膜囊內(nèi)可滴入抗生素。注射后一周內(nèi)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)；叮囑患者出現(xiàn)眼部疼痛或不適、眼紅加重、畏光或視力下降等癥狀時(shí)，及時(shí)向醫(yī)師報(bào)告。 （見(jiàn)【禁忌與注意事項(xiàng)】） 。特殊人群用藥腎損害尚無(wú)相關(guān)研究。由于全身暴露可忽略不計(jì)，無(wú)須采取特別措施。肝損害尚無(wú)相關(guān)研究。由于全身暴露可忽略不計(jì)，無(wú)須采取特別措施。兒童與青少年（18歲以下）尚無(wú)相關(guān)的安全與有效性數(shù)

7、據(jù)。老年患者無(wú)需調(diào)整劑量?！静涣挤磻?yīng)】1、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)1） 新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD ）在 4 項(xiàng)以新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD ）患者為研究人群的臨床試驗(yàn)(HOPE、 BRIDGE、 AURORA 和 PHOENIX)中，共292例患者接受康柏西普眼用注射液治療，試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為：注射部位出血、眼內(nèi)壓增高和結(jié)膜充血，這3 種不良反應(yīng)均由玻璃體腔內(nèi)注射引起，且程度較輕，大多數(shù)無(wú)需治療即可恢復(fù)。其他的不良反應(yīng)包括結(jié)膜炎、視覺(jué)靈敏度減退、玻璃體飛蛾癥、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜出血、玻璃體混濁、術(shù)后炎癥、角膜上皮缺損等，極少數(shù)患者出現(xiàn)視物變形癥、眼炎癥、干眼癥、

8、過(guò)敏性結(jié)膜炎、黃斑水腫、注射部位損傷、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜破裂、眼充血、眼內(nèi)炎、眼痛等偶發(fā)的不良反應(yīng)。表 1. 康柏西普眼用注射液治療nAMD 適應(yīng)癥不良反應(yīng)列表不良反應(yīng)0.5 mg 組 (n=213)2.0 mg 組 (n=79)對(duì)照組 (n=43)合計(jì)36.6%31.6%14.0%注射部位出血23.5%11.4%2.3%眼內(nèi)壓增高4.7%5.1%0.0%結(jié)膜充血2.8%7.6%0.0%結(jié)膜炎1.9%0.0%7.0%視覺(jué)靈敏度減退1.9%2.5%0.0%玻璃體飛蛾癥1.4%0.0%0.0%白內(nèi)障0.9%1.3%0.0%上呼吸道感染0.9%0.0%0.0%視網(wǎng)膜出血0.9%0

9、.0%2.3%玻璃體混濁0.5%3.8%0.0%視物變形癥0.5%0.0%0.0%眼炎癥0.5%0.0%0.0%背痛0.5%0.0%0.0%干眼癥0.5%0.0%0.0%過(guò)敏性結(jié)膜炎0.5%0.0%0.0%黃斑水腫0.5%0.0%0.0%腱鞘炎0.5%0.0%0.0%注射部位損傷0.5%0.0%0.0%角膜上皮缺損0.5%1.3%0.0%術(shù)后炎癥0.0%2.5%0.0%虹膜睫狀體炎0.0%1.3%0.0%虹膜炎0.0%1.3%0.0%葡萄膜炎0.0%1.3%0.0%視網(wǎng)膜破裂0.0%1.3%0.0%眼充血0.0%1.3%0.0%眼內(nèi)炎0.0%1.3%0.0%眼痛0.0%1.3%0.0%尿血陽(yáng)性

10、0.0%0.0%2.3%2） 繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷在一項(xiàng)以繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（ mCNV） 引起的視力損傷為研究人群的III 期臨床試驗(yàn)中，共171 例患者接受康柏西普眼用注射液治療。治療組在整個(gè)試驗(yàn)期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位出血和眼內(nèi)壓增高，這 2 種不良反應(yīng)程度都為輕度，且均由玻璃體腔內(nèi)注射引起，大多數(shù)患者無(wú)需治療即可恢復(fù)。其他的不良反應(yīng)包括眼內(nèi)炎、非傳染性（非感染性）眼內(nèi)炎、眼痛、角膜沉積物、眼壓降低、眼炎癥等，極少數(shù)患者出現(xiàn)注射部位水腫、視網(wǎng)膜出血、玻璃體出血、玻璃體飛蛾癥、玻璃體疾病、結(jié)膜炎、前房炎癥、視覺(jué)靈敏度減退等偶發(fā)的不良

11、反應(yīng)。表 2. 康柏西普眼用注射液治療mCNV 適應(yīng)癥不良反應(yīng)列表不良反應(yīng)0.5mg 組（ n=171 ）對(duì)照組（ n=44）合計(jì)37.4%6.8%注射部位出血26.9%2.3%眼內(nèi)壓增高11.7%0.0%眼內(nèi)炎2.3%0.0%非傳染性（非感染性）眼內(nèi)炎1.8%0.0%眼痛1.8%0.0%角膜沉積物1.2%0.0%血壓升高1.2%0.0%眼壓降低1.2%0.0%眼炎癥1.2%0.0%注射部位水腫0.6%0.0%視網(wǎng)膜出血0.6%0.0%玻璃體出血0.6%0.0%玻璃體飛蛾癥0.6%0.0%玻璃體疾病0.6%0.0%結(jié)膜炎0.6%0.0%筋膜炎0.6%0.0%前房炎癥0.6%0.0%視覺(jué)靈敏度減

12、退0.6%4.5%* 注： 0.5mg 組是指 SHINY 試驗(yàn)中所有至少接受過(guò)一次康柏西普眼用注射液治療的受試者， 包括治療組和在延長(zhǎng)期接受康柏西普眼用注射液治療的對(duì)照組受試者。2、上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)根據(jù)一項(xiàng)上市后5 千多例的回顧性安全性研究，和截止2015 年 11 月 26 日臨床用藥的自發(fā)性安全報(bào)告，監(jiān)測(cè)到的多數(shù)不良反應(yīng)與臨床試驗(yàn)中觀察到的一致。 此外， 還有少量新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)包括：（ 1） 眼局部不良反應(yīng)：視網(wǎng)膜脫離、玻璃體腔積血、角膜上皮脫離、前房混濁、視網(wǎng)膜出血、玻璃體腔內(nèi)異物、眼異物感、眼瞼水腫、眼睛不適、結(jié)膜水腫和角膜水腫；（ 2）全身不良反應(yīng)：骨骼肌肉疼痛和帶狀皰疹、過(guò)敏（皮

13、疹、蕁麻疹）、偏頭痛。以及新發(fā)現(xiàn)的不良事件：心前區(qū)不適1 例，尚不能確定其與藥物的相關(guān)性。3、相同作用機(jī)制產(chǎn)品相關(guān)安全性風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)相同作用機(jī)制產(chǎn)品的公開(kāi)報(bào)道和文獻(xiàn)，接受抗VEGF 治療的安全性風(fēng)險(xiǎn)還包括：（ 1）常見(jiàn)的眼部不良反應(yīng)：玻璃體脫離、視覺(jué)障礙、玻璃體漂浮物、結(jié)膜出血、眼部刺激、眼異物感、流淚增加、瞼緣炎、眼瘙癢、視網(wǎng)膜變性、視網(wǎng)膜異常、視網(wǎng)膜色素上皮脫離、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂、視力下降、玻璃體異常、后囊膜混濁、點(diǎn)狀角膜炎、角膜上皮擦傷、前房閃輝、視力模糊、眼部出血、眼分泌物、 閃光幻覺(jué)、畏光、 眼瞼痛、 核性白內(nèi)障、后囊下白內(nèi)障、皮質(zhì)性白內(nèi)障、角膜糜爛等。（2）不常見(jiàn)的眼部不良反應(yīng)：晶狀

14、體混濁、失明、前房積膿、前房出血、角膜病、虹膜粘連、角膜皺褶、注射部位刺激、眼瞼刺激等。（3）部分受試者出現(xiàn)了皮疹、蕁麻疹、瘙癢和紅斑等過(guò)敏反應(yīng)。4、免疫原性：同所有治療性蛋白藥物一樣，接受康柏西普治療的患者中有潛在出現(xiàn)免疫反應(yīng)的可能。免疫原性數(shù)據(jù)高度依賴(lài)于檢測(cè)方法的靈敏性和特異性。在康柏西普眼用注射液的I-II 期臨床研究中，采用光學(xué)表面等離子共振（Surface Plasmon Resonance,SPR技術(shù)，共檢測(cè) ）63 例受試者的450 份給藥前后的血清樣品，未檢測(cè)出明確的、針對(duì)康柏西普的特異性抗體。在以上研究中，共有4 例患者發(fā)現(xiàn)可疑的陽(yáng)性信號(hào)，其中 2 例患者用藥后的血清抗-康柏

15、西普抗體響應(yīng)值低于用藥前；另外2 例采用梯度濃度法對(duì)抗-康柏西普抗體進(jìn)行再次測(cè)量，結(jié)果顯示沒(méi)有濃度相關(guān)性，可能均為非特異結(jié)合，但提示應(yīng)關(guān)注患者接受康柏西普眼用注射液治療后的免疫反應(yīng)。第 9頁(yè) /共 18頁(yè)【禁忌】對(duì)于康柏西普或藥品成分中任何一種輔料過(guò)敏的患者禁用。過(guò)敏反應(yīng)可引發(fā)嚴(yán)重的眼內(nèi)炎癥反應(yīng)。眼部或眼周感染的患者禁用?；顒?dòng)性眼內(nèi)炎癥患者禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】玻璃體腔內(nèi)注射，包括本品注射，與眼內(nèi)炎、眼內(nèi)感染、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂和醫(yī)源性外傷性白內(nèi)障有關(guān)（參見(jiàn) 【不良反應(yīng)】） 。 本品注射時(shí)必須采用合格的無(wú)菌注射技術(shù)。此外， 注射后一周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的情況，以便早期發(fā)現(xiàn)感染并治療。眼科醫(yī)師應(yīng)

16、指導(dǎo)患者在出現(xiàn)任何提示有眼內(nèi)炎的癥狀或任何上述提到的事件時(shí)，立即報(bào)告給醫(yī)師。本品注射后60 分鐘（根據(jù)本品臨床研究情況描述）內(nèi)可觀察到眼內(nèi)壓升高（參見(jiàn) 【不良反應(yīng)】） 。 因此須同時(shí)對(duì)眼內(nèi)壓和視神經(jīng)乳頭的血流灌注進(jìn)行監(jiān)測(cè)和適當(dāng)治療。雖然在康柏西普的臨床試驗(yàn)階段尚未觀測(cè)到動(dòng)脈血栓栓塞事件，同類(lèi)型藥物國(guó)外大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示，接受玻璃體腔內(nèi)注射血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ VEGF）抑制劑的治療組和假注射對(duì)照組，動(dòng)脈血栓栓塞事件的發(fā)生率是相近的，但是使用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑后，存在潛在的動(dòng)脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，長(zhǎng)期高頻率的使用抗VEGF 藥物，有少數(shù)患者有可能出現(xiàn)地圖樣萎縮，提示

17、長(zhǎng)期過(guò)度使用本品也有出現(xiàn)地圖樣萎縮的可能。因此主治醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)對(duì)這些患者使用本品治療是否合適，以及治療益處是否超過(guò)了潛在的風(fēng)險(xiǎn)。同所有治療性蛋白藥物一樣，接受康柏西普治療的患者中有潛在出現(xiàn)免疫反應(yīng)的可能。尚未開(kāi)展雙眼同時(shí)使用本品治療的安全性和有效性研究。如果雙眼同時(shí)接受治療，可能會(huì)使全身暴露量升高，從而導(dǎo)致全身不良事件的風(fēng)險(xiǎn)升高。本品不得與其他抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物同時(shí)使用（全身或局部使用） 。出現(xiàn)下述情況，應(yīng)暫停給藥，且不得在下次計(jì)劃給藥時(shí)間之前恢復(fù)給藥：與上次的視力檢查相比，最佳矯正視力（BCVA）的下降30 字母；眼內(nèi)壓 30 mmHg；視網(wǎng)膜撕裂；涉及中心凹中央的視網(wǎng)膜下

18、出血，或出血面積占病灶面積的50%或更多；在給藥前后的28 天已接受或計(jì)劃接受眼內(nèi)手術(shù)。接受抗 VEGF 治療新生血管性（濕性） 年齡相關(guān)性黃斑變性（ nAMD ） 之后，視網(wǎng)膜色素上皮撕裂的風(fēng)險(xiǎn)因素包括大面積的和/或高度隆起的視網(wǎng)膜色素上皮脫離。在具有這些視網(wǎng)膜色素上皮撕裂風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中開(kāi)始本品治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎?？自葱砸暰W(wǎng)膜脫離，3 期 /4 期黃斑裂孔患者應(yīng)中斷治療。本品治療可引起短暫的視覺(jué)障礙，這可能影響駕駛或機(jī)械操作的能力（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】） 。 出現(xiàn)這些癥狀的患者在這些暫時(shí)性的視覺(jué)障礙副作用消退前不能駕駛或進(jìn)行機(jī)械操作?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠目前尚無(wú)本品在妊娠婦女中使用的數(shù)據(jù)。尚

19、不清楚妊娠婦女使用本品是否會(huì)對(duì)胎兒造成傷害，或者會(huì)影響生育能力。故本品不得用于妊娠婦女，除非預(yù)期利益超過(guò)其對(duì)于胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可考慮使用。有生育力的婦女有生育能力的婦女應(yīng)在治療期間采取有效的避孕措施。哺乳不清楚本品是否分泌入人乳汁中。作為預(yù)防性措施，建議患者在本品治療期間不要哺乳?！緝和盟帯可形催M(jìn)行該項(xiàng)研究，且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)?！纠夏暧盟帯吭谝验_(kāi)展的臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的患者平均年齡為66.278.26歲， 約53.7%的患者年齡 65歲，約 19.7%的患者年齡 75歲。在這些試驗(yàn)中，隨著年齡增加，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)本品的有效性或安全性出現(xiàn)顯著差異。第 12 頁(yè) /共 18頁(yè)【藥物相互作用】尚未

20、進(jìn)行該項(xiàng)研究，且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)?！舅幬镞^(guò)量】尚未進(jìn)行該項(xiàng)研究，且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。如果出現(xiàn)藥物過(guò)量，應(yīng)監(jiān)測(cè)眼內(nèi)壓并治療（如果主治醫(yī)師認(rèn)為有必要時(shí)）?！九R床試驗(yàn)】本品的安全有效性數(shù)據(jù)主要來(lái)自于以下3 項(xiàng)在新生血管性（濕性） 年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD ）患者中和1 項(xiàng)在繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（ mCNV）引起的視力損傷的患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。1. 新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）在 4 項(xiàng)新生血管性（濕性） 年齡相關(guān)性黃斑變性（ nAMD ） 臨床試驗(yàn) （ HOPE、BRIDGE、 AURORA 和 PHOENIX）中，共292例患者接受康柏西普眼用注射液治療。其中3

21、個(gè)主要臨床試驗(yàn)結(jié)果如下：1.1. PHOENIX 試驗(yàn)PHOENIX 試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、假注射對(duì)照的III 期臨床試驗(yàn)。篩選合格的受試者按2:1 的比例隨機(jī)分配至0.5 mg治療組和假注射組，核心期分別每月接受1 次玻璃體腔內(nèi)注射藥物或假注射，連續(xù) 3 次。 在隨后的延長(zhǎng)治療期，治療組接受每3 個(gè)月一次的玻璃體腔注射0.5 mg 的康柏西普眼用注射液，假注射組從第3 個(gè)月末開(kāi)始連續(xù)3 個(gè)月每月接受一次玻璃體腔注射0.5 mg的康柏西普眼用注射液，隨后每三個(gè)月給藥一次。3 個(gè)月核心期治療結(jié)束時(shí)，治療組最佳矯正視力（ BCVA） 較基線提高9.2 9.22個(gè)字母，改善顯著（P0.001

22、） ；假注射組BCVA 較基線提高2.012.67 個(gè)字母（P=0.301）。經(jīng)協(xié)方差分析（ANCOVA） ，兩組組間差異顯著。其他影像學(xué)指標(biāo)中，治療組中心視網(wǎng)膜厚度較基線下降79.2 136.03 m， 假注射組中心視網(wǎng)膜厚度較基線沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變。同時(shí)， 治療組的中心點(diǎn)視網(wǎng)膜厚度、總黃斑體積、病損總面積和滲漏面積等指標(biāo)較基線改變情況與對(duì)照組相比，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在完成 12 個(gè)月的治療后，治療組維持了核心期治療結(jié)束時(shí)的視力水平，最佳矯正視力（BCVA）提高10.013.96個(gè)字母，與基線相比改善顯著（P0.001） ，假注射組 （從第 3 個(gè)月末開(kāi)始連續(xù)3 個(gè)月1 次 0.5

23、mg 康柏西普眼用注射液玻璃體腔注射，之后每3個(gè)月 1 次）BCVA 較核心期結(jié)束（第3 個(gè)月）時(shí)提高6.8 10.08個(gè)字母（P0.001） ，中心視96.6 161.42 m （ P0.001） ，與治療前（無(wú)論是基圖 1. PHOENIX 試驗(yàn)中從基線期到第12 個(gè)月視力的平均改變（FAS人群）1.2. AURORA 試驗(yàn)一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、不同劑量和不同頻度給藥的平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，1:1 隨機(jī)進(jìn)入0.5 mg和 2.0 mg兩組，目標(biāo)眼玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普1 次 /月，共3 次。在延長(zhǎng)治療期，0.5 mg和 2.0 mg兩1:1 隨機(jī)分配至每月1 次（q1m）和按需給藥（PRN）

24、組，共0.5 mg q1m、 0.5 mg PRN、 2.0 mg q1m和 2.0 mg PRN 4組。 q1m 組每個(gè)月給藥1PRN 組研究者根據(jù)每月訪視后的評(píng)估結(jié)果決定是否需要重復(fù)給藥，在第12治療 3 個(gè)月后， 0.5 mg和 2.0 mg組BCVA提高了 8.9713.08和 10.4310.65中心視網(wǎng)膜厚度分別減少了83.69139.43 m 和 138.6139.05 m， 改變12 個(gè)月后， 0.5 mg PRN、 0.5 mg q1m、 2.0 mg PRN 和 2.0 mg q1mBCVA 分別改善了14.31 17.07、 9.3110.98、 12.4216.39、

25、15.4314.70第 15頁(yè) /共 18頁(yè)個(gè)字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別降低了119.8 175.50m ， 129.7 170.80m ，152.1 142.73 m和 170.8 160.43 ，與基線相比均有改善。m1.3. HOPE 試驗(yàn)一項(xiàng)多中心、開(kāi)放式、隨機(jī)、不同給藥劑量的臨床試驗(yàn)，受試者隨機(jī)入組后進(jìn)入核心治療階段，目標(biāo)眼玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普眼用注射液0.5 mg 或 2.0mg，每4 周 1 次，連續(xù)3 次治療后，研究者根據(jù)每次評(píng)估結(jié)果決定是否需要重復(fù)給藥。治療52 周后， 0.5 mg 和 2.0 mg 組最佳矯正視力（BCVA）平均提高15.11 17.10和 16.4417

26、.42個(gè)字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別減少214.61 179.86 m和 203.94 190.95 m，與基線相比，改變均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2. 繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷2.1. SHINY 試驗(yàn)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、假注射對(duì)照的III 期臨床試驗(yàn)中，篩選合格的受試者按 3:1 的比例隨機(jī)分配到0.5mg治療組和對(duì)照組，在前 3 個(gè)月每月分別接受0.5mg康柏西普眼用注射液注射或假注射；接下來(lái)的6個(gè)月治療組會(huì)根據(jù)研究者每月評(píng)估按需給藥，對(duì)照組先接受1 次 0.5mg康柏西普眼用注射液注射，再根據(jù)研究者每月評(píng)估按需給藥；在 3 個(gè)月末 （核心治療期）和 9 個(gè)月末

27、 （延長(zhǎng)治療期）時(shí)分別進(jìn)行治療評(píng)估。本試驗(yàn)實(shí)際入組受試者177 人，共有174名受試者接受治療，經(jīng)過(guò)核心期3個(gè)月治療，治療組最佳矯正視力（BCVA）平均提高了12.010.16 個(gè)字母（ P0.001） ，對(duì)照組BCVA 平均提高了0.568.16 個(gè)字母（P=0.6561） ，治療組BCVA 改善顯著優(yōu)于對(duì)照組。在影像學(xué)指標(biāo)中，治療組中心視網(wǎng)膜厚度（CRT） 、脈絡(luò)膜新生血管（CNV）厚度和 CNV面積分別下降了61.97 74.79 、m5 7.9286.29m 和 0.51 0.92 mm2，改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組。在完成 9 個(gè)月的治療后，治療組維持了核心期治療結(jié)束時(shí)的視力水平，最佳矯

28、正視力 （ BCVA） 較治療前提高13.2810.58個(gè)字母， 改善效果顯著（ P0.001） ，同時(shí)各影像學(xué)指標(biāo)能夠在核心期改善的基礎(chǔ)上維持穩(wěn)定或進(jìn)一步獲益。對(duì)照組（第 4 個(gè)月接受1 次康柏西普眼用注射液治療，之后按需治療）BCVA 較基線提高11.269.5 個(gè)字母（P0.001） ，與治療前（無(wú)論是基線還是核心期結(jié)束時(shí)）相各影像學(xué)指標(biāo)也獲得顯著改善，CRT 較基線下降55.88 m， CNV43.05 m， CNV 面積下降0.26 mm2。2. SHINY 試驗(yàn)中從基線期到第9個(gè)月視力的平均改變（FAS 人群）藥理作用血管生長(zhǎng)因子A（ VEGF-A）和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PlGF）是血管

29、生長(zhǎng)因子家族康柏西普是VEGF 受體-抗體重組融合蛋白，能競(jìng)爭(zhēng)性的抑制VEGF 與受體VEGF 家族受體的激活，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生。毒理研究重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)：猴玻璃體注射給予0.5mg/眼的康柏西普眼用注射液，每2 周給藥一次，連續(xù)給藥10 周，結(jié)果未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)。生殖毒性SD 大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)：大鼠靜脈注射康柏西普眼用注射0.08、 0.6、 5mg/kg， 每 2天 1 次， 雄鼠各劑量組未見(jiàn)明顯異常改變。雌鼠 5 mg/kg主要表現(xiàn)為胎盤(pán)重量降低，黃體形成和功能異常，/ 濾泡囊腫，受孕率及妊娠率降低，活胎數(shù)降低，著床前/ 后丟失率及總丟失率升高。對(duì)雌鼠生育力

30、及胚胎發(fā)育的未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量水平(NOAE)為L(zhǎng)0.6mg/kg 。SD 大鼠胚胎和胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)：雌性大鼠在妊娠第6-16 天靜脈注射康柏西普眼用注射液0.08、 0.6、 5mg/kg， 每 2天 1 次， 各劑量組未觀察到母體毒性。0.6、 5mg/kg 組可見(jiàn)胎仔發(fā)育毒性，主要表現(xiàn)為死胎孕鼠百分率升高，5mg/kg組可見(jiàn)胎鼠肋骨曲折發(fā)生率升高。對(duì)胎仔的NOAEL為 0.08mg/kg。新西蘭兔胚胎和胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)：雌性兔在妊娠第6-18 天靜脈注射康柏西普眼用注射液0.024、 0.12、 0.6、 3mg/kg，每3 天 1 次，各劑量組未觀察到母體毒性。3mg/kg組可見(jiàn)胚胎發(fā)育毒性，主要表現(xiàn)為活胎數(shù)降低，早期吸收胎、吸收胎總數(shù)、著床后丟失率、有吸收胎孕兔百分率較對(duì)照組升高，有少量胎兔出現(xiàn)骨骼發(fā)育遲緩。各劑量組均未見(jiàn)致畸性。對(duì)胚胎形成及胎仔致畸性影響的NOAEL為 0.6mg/kg。尚無(wú)康柏西普非臨床遺傳毒性和致癌性的相關(guān)數(shù)據(jù)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】康柏西普眼用注射液通過(guò)玻璃體腔內(nèi)注射主要在局部發(fā)揮作用。玻璃體腔內(nèi)的康柏西普劑量很低，而且作為142kD 的生物大分子，很難透過(guò)正常的血眼屏障，因此在絕大多數(shù)患者的大多數(shù)采血點(diǎn)，均無(wú)法檢出藥物。在單次給藥I 期試驗(yàn)中，0.5 mg、 1.0 mg和 2.0 mg劑量組Tmax分別為19.015.4h、 68.062.9