三陰性乳腺癌的生物學特征和治療策略

1、三陰性乳腺癌的生物學特征三陰性乳腺癌的生物學特征和治療策略和治療策略提提 綱綱l 三陰性乳腺癌的概念三陰性乳腺癌的概念l 三陰性乳腺癌的特征三陰性乳腺癌的特征l 三陰性乳腺癌的治療策略三陰性乳腺癌的治療策略第一部分第一部分三陰性乳腺癌的概念三陰性乳腺癌的概念三陰性乳腺癌的定義三陰性乳腺癌的定義l 三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌指乳腺癌細胞的雌激素受體指乳腺癌細胞的雌激素受體（ERER）、孕激素受體（）、孕激素受體（PRPR）和人表皮生長因子）和人表皮生長因子受體受體-2-2（HER-2HER-2）均陰性的乳腺癌亞型。）均陰性的乳腺癌亞型。l 三陰性乳腺癌的特征三陰性乳腺癌的特征與基底細胞樣乳腺癌與基

2、底細胞樣乳腺癌（Basal-likeBasal-like） 、BRCA1BRCA1相關乳腺癌極為相似。相關乳腺癌極為相似。三陰性乳腺癌成為關注熱點三陰性乳腺癌成為關注熱點Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010三陰性乳腺癌的判斷標準三陰性乳腺癌的判斷標準Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008ALLRED SCOREALLRED SCORE標準標準三陰性乳腺癌的異質性三陰性乳腺癌的異質性三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌（ER-ER-、P

3、R-PR-、HER-2-HER-2-）浸潤性導管癌浸潤性導管癌其他病理類型其他病理類型基底細胞樣癌基底細胞樣癌（Basal-likeBasal-like）非基底細胞樣癌非基底細胞樣癌基底細胞樣癌的幾種定義基底細胞樣癌的幾種定義l ER/HER-2-ER/HER-2-、CK5/6CK5/6和和/ /或或HER-1+HER-1+。l CK5/6+CK5/6+、cavoelin1+cavoelin1+、CAIX+CAIX+、p63p63和和/ /或或CD117+CD117+。l CK5/6CK5/6和和/ /或或CK14+CK14+l CK5/14+CK5/14+三陰性乳腺癌與基底細胞樣癌區(qū)別三陰性

4、乳腺癌與基底細胞樣癌區(qū)別l 基底細胞樣乳腺癌表達乳腺基底細胞的基因特征，基底細胞樣乳腺癌表達乳腺基底細胞的基因特征，絕大部分絕大部分ER-ER-，PR-PR-，HER-2-HER-2-。l 基底細胞樣癌和三陰性乳腺癌的臨床、病理特征極基底細胞樣癌和三陰性乳腺癌的臨床、病理特征極為相似。為相似。l 臨床上兩者經常互通，但兩者并非同一類型。臨床上兩者經常互通，但兩者并非同一類型。l 三陰性乳腺癌是基底細胞樣乳腺癌的主要類型，目三陰性乳腺癌是基底細胞樣乳腺癌的主要類型，目前缺乏有效的治療手段，病情迅速惡化。前缺乏有效的治療手段，病情迅速惡化。三陰性乳腺癌與基底細胞樣癌關系三陰性乳腺癌與基底細胞樣癌關

5、系Perou .2008 ASCOPerou .2008 ASCO三陰性乳腺癌與三陰性乳腺癌與BRCA1BRCA1相關乳腺癌的比較相關乳腺癌的比較BRCA1BRCA1相關乳腺癌與基底細胞樣癌關系相關乳腺癌與基底細胞樣癌關系Sorlie T et al.PNAS 100:8418-23,2003Sorlie T et al.PNAS 100:8418-23,2003三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌, ,基底細胞樣癌基底細胞樣癌,BRCA1,BRCA1相關相關乳腺癌三者間的關系乳腺癌三者間的關系猶太婦女猶太婦女BRCA1BRCA1突變突變與三陰乳腺癌關系密切與三陰乳腺癌關系密切l(wèi) 495495例猶太婦女乳

6、腺癌患者的例猶太婦女乳腺癌患者的DNADNA樣品分析結果：樣品分析結果：l 三陰乳腺癌三陰乳腺癌6565例，占例，占13.1%13.1%，l BRCA1BRCA1突變者中突變者中70.4%70.4%是三陰乳腺癌，是三陰乳腺癌，l 非非BRCA1BRCA1突變者中僅有突變者中僅有9.8%9.8%是三陰乳腺癌（是三陰乳腺癌（P P0.0010.001），），l 三陰乳腺癌往往預示著三陰乳腺癌往往預示著BRCA1BRCA1突變，這有助于治療用藥的突變，這有助于治療用藥的選擇。選擇。 Comen et al. 2008 ASCO abstr Comen et al. 2008 ASCO abstr 2

7、200222002第二部分第二部分三陰性乳腺癌的特征三陰性乳腺癌的特征基底細胞樣癌的基因特征基底細胞樣癌的基因特征基底細胞樣乳腺癌的關鍵基因基底細胞樣乳腺癌的關鍵基因EGFREGFR、Ki-rasKi-ras、Cry/abCry/ab等等Perou C M.2008 ASCOPerou C M.2008 ASCO基底細胞樣癌基因表達基底細胞樣癌基因表達與其他類型的差異與其他類型的差異Perou C M.2008 ASCOPerou C M.2008 ASCO基底細胞樣癌與非基底細胞樣癌的比較基底細胞樣癌與非基底細胞樣癌的比較免疫組化（免疫組化（IHCIHC）三陰性乳腺癌與其他類型的分子標志差異

8、三陰性乳腺癌與其他類型的分子標志差異Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008三陰性乳腺癌預后與分子標志的關系三陰性乳腺癌預后與分子標志的關系Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008三陰性乳腺癌患病因素三陰性乳腺癌患病因素三陰性乳腺癌的發(fā)病率三陰性乳腺癌的發(fā)病率l 三陰乳腺癌約占乳腺癌的三陰乳腺癌約占乳腺癌的15%15%左右。左右。Bauer et al.Cancer. Bauer et al.Cancer. 2007;109(9

9、):1721-1728. 2007;109(9):1721-1728. l 244244例例乳腺癌中，三陰乳腺癌39例，占例，占16%16%。 Tohfe et al. Tohfe et al. 2008 ASCO abstr 22134. 2008 ASCO abstr 22134. l 348348例乳腺癌中，例乳腺癌中，19.3%19.3%是三陰乳腺癌是三陰乳腺癌。Choi et al. 2008 ASCO Choi et al. 2008 ASCO abstr 11587. abstr 11587. l 17761776例乳腺癌中例乳腺癌中237237例是三陰乳腺癌，占例是三陰乳腺癌，

10、占13.4%13.4%。 Osako et Osako et al. 2008 ASCO abstr 22208. al. 2008 ASCO abstr 22208. l 16011601名患者中名患者中 190190名為三陰乳腺癌患者，占名為三陰乳腺癌患者，占11.211.2。Dent Dent et al Clin. Cancer Res. 2007.13: 4429-4434.et al Clin. Cancer Res. 2007.13: 4429-4434.l 482名乳腺癌患者中117名為三陰乳腺癌，占占24.3%24.3%。Haffty Haffty et al. J Clin

11、 Oncol 2006,24:5652-5657. et al. J Clin Oncol 2006,24:5652-5657. 三陰性乳腺癌與種族關系三陰性乳腺癌與種族關系l 三陰乳腺癌三陰乳腺癌124124例，例，57.3%57.3%為非洲裔美國人，為非洲裔美國人，14.5%14.5%西班牙西班牙人，人，28.2%28.2%其他種族人。其他種族人。 Nathan et al. 2008 ASCO abstr 1100.Nathan et al. 2008 ASCO abstr 1100.l 在美國非洲裔婦女乳腺癌發(fā)生率占在美國非洲裔婦女乳腺癌發(fā)生率占24%24%，但死亡率占，但死亡率占33

12、%33%。Dean-Colomb et al. 2008 ASCO abstr 22014.Dean-Colomb et al. 2008 ASCO abstr 22014. l 282282例非洲裔婦女乳腺癌例非洲裔婦女乳腺癌, ,其中，三陰乳腺癌占其中，三陰乳腺癌占30%30%。 Khan Khan et al. 2008 ASCO abstr11039.et al. 2008 ASCO abstr11039.l 147147例三陰乳腺癌中非洲裔婦女占例三陰乳腺癌中非洲裔婦女占90%90%。 Aggarwal et al. 2008 Aggarwal et al. 2008 ASCO 22

13、207.ASCO 22207. 三陰性乳腺癌的臨床特點三陰性乳腺癌的臨床特點l 易發(fā)生內臟轉移易發(fā)生內臟轉移l 預后與腫瘤大小和淋巴結狀態(tài)無關預后與腫瘤大小和淋巴結狀態(tài)無關l 短期內復發(fā)短期內復發(fā)l 復發(fā)高峰在復發(fā)高峰在1-31-3年年l 5 5年內死亡率高年內死亡率高l 腦轉移風險高腦轉移風險高l 迅速出現遠處轉移并導致死亡迅速出現遠處轉移并導致死亡l 目前缺乏有效的治療方法目前缺乏有效的治療方法三陰性與非三陰性乳腺癌的臨床特征比較三陰性與非三陰性乳腺癌的臨床特征比較三陰性與非三陰性乳腺癌的臨床特征比較三陰性與非三陰性乳腺癌的臨床特征比較Heiz F,et al.2008 ASCO abs.

14、1010Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010三陰性乳腺癌的組織學級別高三陰性乳腺癌的組織學級別高Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008三陰性乳腺癌的局部受累較常見三陰性乳腺癌的局部受累較常見Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008三陰性乳腺癌的局部復發(fā)情況更嚴重三陰性乳腺癌的局部復發(fā)情況更嚴重Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008Yi SY et al.2008 ASCO abs.100

15、8三陰性與非三陰性乳腺癌的預后比較三陰性與非三陰性乳腺癌的預后比較三陰性乳腺癌預后差三陰性乳腺癌預后差三陰性乳腺癌無遠處轉移生存率低三陰性乳腺癌無遠處轉移生存率低中位隨訪中位隨訪8.18.1年年三陰性乳腺癌遠處轉移風險在頭三年三陰性乳腺癌遠處轉移風險在頭三年中位隨訪中位隨訪8.18.1年年三陰性乳腺癌總生存率比較三陰性乳腺癌總生存率比較Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008三陰性乳腺癌治療結束到死亡的時間三陰性乳腺癌治療結束到死亡的時間Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008Yi SY et

16、al.2008 ASCO abs.1008三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌5 5年生存率低年生存率低Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010三陰性乳腺癌易發(fā)生腦轉移三陰性乳腺癌易發(fā)生腦轉移Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010三陰性乳腺癌發(fā)生腦轉移時間早三陰性乳腺癌發(fā)生腦轉移時間早Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010發(fā)生腦轉移后存活時間短發(fā)生腦轉移

17、后存活時間短Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010美國非洲裔婦女三陰乳腺癌的臨床特點美國非洲裔婦女三陰乳腺癌的臨床特點l 282282例美國非洲裔婦女乳腺癌，三陰乳腺癌占例美國非洲裔婦女乳腺癌，三陰乳腺癌占30%30%，中位年，中位年齡齡5757歲，歲，III/IVIII/IV與非三陰乳腺癌相比為高與非三陰乳腺癌相比為高(32% vs. 20%, (32% vs. 20%, p0.01)p0.01)，l 中為隨訪中為隨訪5.55.5年，年，I I期三陰乳腺癌的局部復發(fā)率與非三陰乳腺期三陰乳腺癌的局部復發(fā)率與非

18、三陰乳腺癌相比為高（癌相比為高（25% vs.10%25% vs.10%，p=0.04p=0.04），），II II期三陰乳腺癌和非期三陰乳腺癌和非三陰乳腺癌的局部復發(fā)率分別為三陰乳腺癌的局部復發(fā)率分別為31%31%和和13%13%（ p=0.02p=0.02），），l I I期三陰乳腺癌和非三陰乳腺癌的期三陰乳腺癌和非三陰乳腺癌的DFSDFS分別為分別為4.74.7年和年和8.78.7年年（p=0.04p=0.04），），l II II期三陰乳腺癌和非三陰乳腺癌的期三陰乳腺癌和非三陰乳腺癌的OSOS分別為分別為2.82.8年和年和7 7年年（p=0.01)p=0.01)。 Khan et a

19、l. 2008 ASCO abstr11039.Khan et al. 2008 ASCO abstr11039.基底細胞樣癌乳腺癌的預后極差基底細胞樣癌乳腺癌的預后極差第三部分第三部分三陰性乳腺癌的治療策略三陰性乳腺癌的治療策略三陰性乳腺癌的治療策略三陰性乳腺癌的治療策略三陰性乳腺癌治療的靶點三陰性乳腺癌治療的靶點引起引起DNADNA雙鏈斷裂的化療藥物雙鏈斷裂的化療藥物部分化療和靶向藥物部分化療和靶向藥物對對basal-likebasal-like乳腺癌的作用乳腺癌的作用Perou C M.2008 ASCOPerou C M.2008 ASCO三陰性乳腺癌的新輔助化療三陰性乳腺癌的新輔助化

20、療與非三陰性乳腺癌比較總生存率低與非三陰性乳腺癌比較總生存率低三陰性乳腺癌的新輔助化療三陰性乳腺癌的新輔助化療與非三陰性乳腺癌比較，與非三陰性乳腺癌比較，pCRpCR病例的預后一樣好病例的預后一樣好三陰性乳腺癌新輔助化療三陰性乳腺癌新輔助化療pCRpCR率率Perou C M.2008 ASCOPerou C M.2008 ASCO紫杉醇及蒽環(huán)類的新輔助化療紫杉醇及蒽環(huán)類的新輔助化療l 在接受含紫杉醇及蒽環(huán)類的新輔助化療后，病理完全緩解在接受含紫杉醇及蒽環(huán)類的新輔助化療后，病理完全緩解率率 l basal-likebasal-like乳腺癌：乳腺癌：45% (95% CI, 24-68) 45

21、% (95% CI, 24-68) l HER-2HER-2高表達型乳腺癌：高表達型乳腺癌：45% (95% CI, 23-68) 45% (95% CI, 23-68) l LuminalLuminal型乳腺癌：型乳腺癌：6 6 (95% CI, 1-21)(95% CI, 1-21)，l normal-likenormal-like型乳腺癌：無一獲得病理完全緩解型乳腺癌：無一獲得病理完全緩解 (95% CI, 0-(95% CI, 0-31)31)。l 研究表明研究表明basal-likebasal-like型乳腺癌及型乳腺癌及HER-2HER-2高表達型乳腺癌患者高表達型乳腺癌患者相對于

22、相對于luminalluminal型及型及normal-likenormal-like型乳腺癌對含紫杉醇及蒽環(huán)型乳腺癌對含紫杉醇及蒽環(huán)類的新輔助化療效果更好。類的新輔助化療效果更好。Rouzier et al.Clin Cancer Res.2005Rouzier et al.Clin Cancer Res.2005，11:5678-85. 11:5678-85. ACAC方案新輔助化療方案新輔助化療l 107107名患者中，名患者中，3434名名(32%)(32%)為為basal-likebasal-like型乳腺癌型乳腺癌,11,11名名(10%)(10%)為為HER2HER2高表達型乳腺

23、癌高表達型乳腺癌,62,62名名(58%)(58%)為為luminalluminal型乳腺癌。型乳腺癌。l 在經過在經過ACAC方案新輔助化療后方案新輔助化療后, ,三種腫瘤的臨床完全緩解率分三種腫瘤的臨床完全緩解率分別為別為85%85%、70%70%及及4747（P 0.0001P 0.0001）. . l 病理完全緩解率分別為病理完全緩解率分別為2727、3636及及7 73434（P = 0.01P = 0.01）。）。l basal-likebasal-like型及型及 HER2HER2高表達型乳腺癌對化療早期療效好，高表達型乳腺癌對化療早期療效好，但其無遠處轉移生存率及總生存期均較但

24、其無遠處轉移生存率及總生存期均較luminalluminal型乳腺癌差，型乳腺癌差，P P值分別為值分別為0.040.04及及0.020.02。l basal-likebasal-like型及型及HER2HER2高表達型乳腺癌經治療后出現高復發(fā)、高表達型乳腺癌經治療后出現高復發(fā)、預后差，很大程度上與化療后腫瘤殘留有關預后差，很大程度上與化療后腫瘤殘留有關(P = 0.003) (P = 0.003) 。 Carey et al. Breast Cancer Res Treat 2004Carey et al. Breast Cancer Res Treat 2004，80:1023.80:10

25、23. 三陰性乳腺癌新輔助化療有較高的三陰性乳腺癌新輔助化療有較高的pCRpCR率率Affymetrix U133AAffymetrix U133A基因預測基因預測l I-IIII-III期乳腺癌根據分子表型區(qū)分為期乳腺癌根據分子表型區(qū)分為ER-/HER-2-(n=97)ER-/HER-2-(n=97)和和ER+/HER-2-(n=132)ER+/HER-2-(n=132)兩型，接受兩型，接受T/FACT/FAC方案新輔助化療，方案新輔助化療，l 療效達療效達pCRpCR或微殘留者在或微殘留者在ER-/HER-2-ER-/HER-2-型為型為47%47%，ER+/HER-ER+/HER-2-2

26、-型為型為17%17%。l ER-/HER-2-ER-/HER-2-型基因預測因子包含型基因預測因子包含116116基因探針，其敏感性為基因探針，其敏感性為78%78%、特異性、特異性77%77%、陽性預測值和陰性預測值均為、陽性預測值和陰性預測值均為78%78%，預，預測價值測價值AUC=0.85AUC=0.85。ER+/HER-2-ER+/HER-2-型基因預測因子包含型基因預測因子包含8989基基因探針，其敏感性為因探針，其敏感性為64%64%、特異性、特異性84%84%、陽性預測值、陽性預測值44%44%和和陰性預測值陰性預測值92%92%，預測價值，預測價值AUC=0.84AUC=0

27、.84。l 該技術預測該技術預測T/FACT/FAC方案的治療效能對方案的治療效能對ER-/HER-2-ER-/HER-2-型能提高型能提高7 7倍，對倍，對ER+/HER-2-ER+/HER-2-型能提高型能提高5 5倍。倍。 Hatzis et al. 2008 ASCO abstr 571.Hatzis et al. 2008 ASCO abstr 571.多西紫杉醇多西紫杉醇/ /卡鉑新輔助化療卡鉑新輔助化療l 6060例例II II、III III期乳腺癌期乳腺癌l 4 4周期多西紫杉醇和卡鉑新輔助化療周期多西紫杉醇和卡鉑新輔助化療l 1414例例pCRpCR病例中病例中1010例是

28、三陰乳腺癌，相比例是三陰乳腺癌，相比HR+/HER2HR+/HER2型型 (p=0.0847)(p=0.0847)或或HER2+HER2+型型(p=0.0635)(p=0.0635)，三陰乳腺癌具有更高，三陰乳腺癌具有更高的的pCRpCR率。率。 Chang et al. 2008 ASCO abstr 604.Chang et al. 2008 ASCO abstr 604. 含鉑類方案聯(lián)合靶向藥物新輔助化療含鉑類方案聯(lián)合靶向藥物新輔助化療紫杉類能提高三陰性乳腺癌輔助化療效果紫杉類能提高三陰性乳腺癌輔助化療效果高危乳腺癌的高劑量輔助性化療高危乳腺癌的高劑量輔助性化療l 大于大于9 9個淋巴結

29、轉移的高危乳腺癌：個淋巴結轉移的高危乳腺癌：4 4周期周期E E9090CC600600序貫序貫3 3周期的周期的CC600600MM4040F F600600方案（雙周方案）方案（雙周方案）2 2周期周期E E9090CC600600（雙周方案）序貫（雙周方案）序貫2 2周期的周期的E E9090CC30003000ThiotepaThiotepa400400 方案（方案（HDHD）（三周方案）（三周方案）l 高劑量化療組在無事件生存率及總生存期方面均有明顯改高劑量化療組在無事件生存率及總生存期方面均有明顯改善（高危乳腺癌較非高危乳腺癌的善（高危乳腺癌較非高危乳腺癌的5 5年年EFS: 62

30、% vs 41% EFS: 62% vs 41% hazard ratio (HR) = 0.60, 95% CI 0.430.85, P = 0.004; hazard ratio (HR) = 0.60, 95% CI 0.430.85, P = 0.004; OS: 76% vs 61% (HR = 0.58, 95% CI 0.390.87, P = OS: 76% vs 61% (HR = 0.58, 95% CI 0.390.87, P = 0.0070.007）。）。l 治療效果在三陰乳腺癌或腫瘤等級為治療效果在三陰乳腺癌或腫瘤等級為G3G3這些具有較差預后這些具有較差預后表型的

31、乳腺癌患者中尤為顯著。表型的乳腺癌患者中尤為顯著。Gluz et al.Ann Oncol.2008; 0: mdm551v1-Gluz et al.Ann Oncol.2008; 0: mdm551v1-mdm551mdm551NCIC CTG MA.21NCIC CTG MA.21試驗資料試驗資料l 入組入組21042104例中的例中的16231623例測定例測定ER, PR, ER, PR, 和和HER2HER2，l 三陰乳腺癌三陰乳腺癌551551例，隨訪例，隨訪30.430.4個月后共有個月后共有261261個病例復發(fā)，個病例復發(fā)，l 經經COXCOX模型分析，模型分析，3 3年年R

32、FSRFS三陰乳腺癌為三陰乳腺癌為80.5%80.5%，全部已測，全部已測定定ER, PR, ER, PR, 和和HER2HER2患者為患者為86.5%86.5%（ p=0.0002p=0.0002）, ,未測定者為未測定者為87.7%87.7%（p 0.0001)p 0.0001)。l 多因素分析提示三陰乳腺癌多因素分析提示三陰乳腺癌RFSRFS明顯降低。因復發(fā)病例太少明顯降低。因復發(fā)病例太少尚無法分析不同方案對三陰乳腺癌的影響。尚無法分析不同方案對三陰乳腺癌的影響。 Burnell et al. 2008 ASCO abstr 550.Burnell et al. 2008 ASCO ab

33、str 550.含鉑類方案對晚期三陰性乳腺癌效果含鉑類方案對晚期三陰性乳腺癌效果Yi S.Y et al.2008 ASCO abstr 1008Yi S.Y et al.2008 ASCO abstr 1008卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期三陰乳腺癌卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期三陰乳腺癌l 對對1414名發(fā)生遠處轉移或復發(fā)的三陰乳腺癌：名發(fā)生遠處轉移或復發(fā)的三陰乳腺癌：4 4名患者既往接名患者既往接受含紫杉醇的方案輔助化療，受含紫杉醇的方案輔助化療，6 6名患者既往接受含蒽環(huán)類的名患者既往接受含蒽環(huán)類的方案輔助化療。方案輔助化療。l TCTC方案：紫杉醇方案：紫杉醇80mg/m280mg/m2及卡鉑及卡鉑

34、AUC2 D1, D8, D15AUC2 D1, D8, D15每周每周方案或紫杉醇方案或紫杉醇175mg/m2175mg/m2及卡鉑及卡鉑AUC5 D1AUC5 D1三周沖擊方案三周沖擊方案l 8 8名患者（名患者（57%57%）PRPR（其中有（其中有3 3名患者治療后達大名患者治療后達大PRPR），），2 2名名患者達患者達SDSD，4 4名患者發(fā)生腫瘤進展。名患者發(fā)生腫瘤進展。l 治療后腫瘤中位進展時間為治療后腫瘤中位進展時間為1616周（周（4-284-28周）。周）。l TCTC方案對遠處轉移及復發(fā)的三陰乳腺癌患者有較高的有效方案對遠處轉移及復發(fā)的三陰乳腺癌患者有較高的有效率，對既

35、往用過紫杉醇的患者及有大病灶患者仍呈現出較率，對既往用過紫杉醇的患者及有大病灶患者仍呈現出較好的效果。好的效果。 Chia et al.2007 ASCO abstr 1086.Chia et al.2007 ASCO abstr 1086.晚期三陰性乳腺癌的靶向治療晚期三陰性乳腺癌的靶向治療三陰乳腺癌的增殖依賴三陰乳腺癌的增殖依賴EGFR/HER1EGFR/HER1cetuximab /carboplatincetuximab /carboplatin效果更好效果更好l TBCRC 001TBCRC 001試驗共有試驗共有102102例轉移性三陰乳腺癌入組例轉移性三陰乳腺癌入組l 3131例

36、單用例單用cetuximabcetuximab： PR 6% PR 6% ，SD 4%,SD 4%,l 7171例例cetuximab cetuximab 聯(lián)合聯(lián)合carboplatincarboplatin：RR 18%, SD 9%.RR 18%, SD 9%.l 一線治療一線治療RR14%RR14%，二線治療，二線治療RR 31%,RR 31%,三線治療三線治療RR 17%RR 17%， 似似乎療效不受既往化療影響乎療效不受既往化療影響. .l 三陰乳腺癌的中位三陰乳腺癌的中位PFSPFS僅僅2 2個月，提示預后兇險。個月，提示預后兇險。l 9 9個病人在治療前后活檢，其中個病人在治療前

37、后活檢，其中2 2例例EGFR EGFR 通路的基因表達通路的基因表達減弱（減弱（1PR, 1SD1PR, 1SD），），5 5例基因表達不變或增高例基因表達不變或增高(1SD, 4 PD)(1SD, 4 PD)。Carey et al. 2008 ASCO abstr 1009.Carey et al. 2008 ASCO abstr 1009.有效的治療前后基因表達水平的改變有效的治療前后基因表達水平的改變 TBCRC001TBCRC001試驗試驗 Cetuximab/carbplatinCetuximab/carbplatinPerou C M.2008 ASCOPerou C M.20

38、08 ASCO三陰乳腺癌治療的最佳策略是尋找作用靶點三陰乳腺癌治療的最佳策略是尋找作用靶點l DNADNA：DNADNA畸變如畸變如BRCA1BRCA1突變，隨后的突變，隨后的DNADNA修復障礙。修復障礙。治療上用導致治療上用導致DNADNA雙鏈斷裂的藥物：鉑類、拓釙異構酶雙鏈斷裂的藥物：鉑類、拓釙異構酶I I和和II II抑制劑抑制劑l PARP1PARP1：DNADNA單鏈斷裂修復的關鍵酶，對單鏈斷裂修復的關鍵酶，對BRCA1BRCA1突變者，突變者，治療上用治療上用PARP1PARP1抑制劑，使抑制劑，使BRCA1BRCA1失去功能。失去功能。l EGFREGFR：過度表達者：過度表達者(50-70%)(50-70%)，用，用cetuximab,erlotinibcetuximab,erlotinib。l C-kit: C-kit: 過度表達者過度表達者(31%)(31%)，用，用lmatiniblmatinib。l S