第四章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

1、 第四章第四章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性 第一節(jié)第一節(jié) 定義與范圍定義與范圍 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系(Structure-activity relationships, SAR)：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性(藥效藥效)間的間的關(guān)系。關(guān)系。藥物特異性藥物特異性:是指藥物對(duì)疾病的某一生理是指藥物對(duì)疾病的某一生理,生化過(guò)生化過(guò)程有特定的作用程有特定的作用,即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)的靶點(diǎn)產(chǎn)生結(jié)合的靶點(diǎn)產(chǎn)生結(jié)合藥物選擇性藥物選擇性:即要求藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)即要求藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效定的功效. 范圍范圍(1)反映藥物作

2、用的特異性反映藥物作用的特異性(2)有助于解析有助于解析,認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)理和作用方式認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)理和作用方式(3)由于靶點(diǎn)及藥物由于靶點(diǎn)及藥物-靶點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)難于確證靶點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)難于確證,所以通所以通過(guò)構(gòu)效關(guān)系可間接闡明過(guò)構(gòu)效關(guān)系可間接闡明,解析藥效和毒性解析藥效和毒性.(4)助于新藥設(shè)計(jì)及合成助于新藥設(shè)計(jì)及合成第三節(jié)第三節(jié) 藥動(dòng)團(tuán)藥動(dòng)團(tuán) 藥效團(tuán)藥效團(tuán):是藥物分子與受體結(jié)合產(chǎn)生藥效作是藥物分子與受體結(jié)合產(chǎn)生藥效作用的最基本的結(jié)構(gòu)單元在空間的分布用的最基本的結(jié)構(gòu)單元在空間的分布 藥動(dòng)團(tuán)藥動(dòng)團(tuán)主要有天然氨基酸、磷酸基、糖基和膽酸。主要有天然氨基酸、磷酸基、糖基和膽酸。改變藥動(dòng)團(tuán)的方法改變藥動(dòng)團(tuán)

3、的方法1.改變親脂性，例如增長(zhǎng)烷基鏈長(zhǎng)或用烷氧基置換非必需的改變親脂性，例如增長(zhǎng)烷基鏈長(zhǎng)或用烷氧基置換非必需的羥基，以提高整個(gè)分子的親脂性。羥基，以提高整個(gè)分子的親脂性。2.改變電性，例如苯環(huán)對(duì)位引入氟原子，減低苯環(huán)在體內(nèi)被改變電性，例如苯環(huán)對(duì)位引入氟原子，減低苯環(huán)在體內(nèi)被代謝羥化的速率和程度。代謝羥化的速率和程度。3.改變立體性，例如引入體積較大的基團(tuán)，以保護(hù)代謝敏感改變立體性，例如引入體積較大的基團(tuán)，以保護(hù)代謝敏感或易受攻擊的基團(tuán)?；蛞资芄舻幕鶊F(tuán)。第五節(jié)第五節(jié) 藥物的理化性質(zhì)對(duì)活性的影響藥物的理化性質(zhì)對(duì)活性的影響（Effects of Physicochemical Properties

4、 on Pharmacologic Activity）水溶性水溶性1.脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)2.酸堿性酸堿性3.脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)P P 是藥物在正辛醇是藥物在正辛醇 (1-Octanol(1-Octanol）中和水中分）中和水中分配達(dá)到平衡時(shí)濃度之比值。配達(dá)到平衡時(shí)濃度之比值。 為什么選用正辛醇？為什么選用正辛醇？為了模擬脂質(zhì)的兩親性，因?yàn)樗幸粋€(gè)極性基團(tuán)（伯醇）和為了模擬脂質(zhì)的兩親性，因?yàn)樗幸粋€(gè)極性基團(tuán)（伯醇）和一個(gè)長(zhǎng)的碳鏈，與構(gòu)成脂質(zhì)膜的脂肪酸相似。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散一個(gè)長(zhǎng)的碳鏈，與構(gòu)成脂質(zhì)膜的脂肪酸相似。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要有一定的親水性，通過(guò)脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)至血液或體液，

5、需要有一定的親水性，通過(guò)脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，需要一定的親脂性或疏水性。運(yùn)，需要一定的親脂性或疏水性。 第六節(jié)第六節(jié) 藥物與受體的相互作用對(duì)藥效的影響藥物與受體的相互作用對(duì)藥效的影響（Effects of Drug-Receptor Interactions on Pharmacologic Activity）根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式分為以下兩類根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式分為以下兩類1）結(jié)構(gòu)非特異性藥物）結(jié)構(gòu)非特異性藥物: 藥效主要取決于藥物分子的物理或物理化學(xué)性質(zhì)，而對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)藥效主要取決于藥物分子的物理或物理化學(xué)性質(zhì)，而對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)的要求無(wú)特異性。如：吸入型麻醉藥，其藥理活性

6、主要與藥物在周圍空氣中或化學(xué)性質(zhì)的要求無(wú)特異性。如：吸入型麻醉藥，其藥理活性主要與藥物在周圍空氣中的局部蒸氣壓與藥物本身的蒸氣壓比率有關(guān)。的局部蒸氣壓與藥物本身的蒸氣壓比率有關(guān)。2）結(jié)構(gòu)特異性藥物）結(jié)構(gòu)特異性藥物:大多數(shù)藥物通過(guò)與體內(nèi)特定的受體或酶的相互作用而發(fā)揮藥理作用，大多數(shù)藥物通過(guò)與體內(nèi)特定的受體或酶的相互作用而發(fā)揮藥理作用，藥物結(jié)構(gòu)上細(xì)微的改變將會(huì)導(dǎo)致生物活性的變化，這種藥物稱為結(jié)構(gòu)特異性藥物。藥物結(jié)構(gòu)上細(xì)微的改變將會(huì)導(dǎo)致生物活性的變化，這種藥物稱為結(jié)構(gòu)特異性藥物。 典型的結(jié)構(gòu)非特異性藥物只有在高濃度時(shí)才有活性，而結(jié)構(gòu)特異性藥物即使在很低的典型的結(jié)構(gòu)非特異性藥物只有在高濃度時(shí)才有活性，

7、而結(jié)構(gòu)特異性藥物即使在很低的濃度時(shí)也能產(chǎn)生生物效應(yīng)，其原因之一是該類藥物能利用某些效能擴(kuò)增機(jī)制，例如它們濃度時(shí)也能產(chǎn)生生物效應(yīng)，其原因之一是該類藥物能利用某些效能擴(kuò)增機(jī)制，例如它們能激活受體，產(chǎn)生第二信使，從而在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。能激活受體，產(chǎn)生第二信使，從而在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。 影響結(jié)構(gòu)特異性藥物藥效的因素影響結(jié)構(gòu)特異性藥物藥效的因素結(jié)構(gòu)特異性藥物與特定的靶點(diǎn)，通常是生物大分子（例如結(jié)構(gòu)特異性藥物與特定的靶點(diǎn)，通常是生物大分子（例如受體或酶）發(fā)生相互作用形成藥物受體或酶）發(fā)生相互作用形成藥物- -受體復(fù)合物，才能產(chǎn)生受體復(fù)合物，才能產(chǎn)生藥理作用，各種各樣的化學(xué)鍵能使這種藥物藥理作用，各種各樣的化

8、學(xué)鍵能使這種藥物- -受體復(fù)合物穩(wěn)受體復(fù)合物穩(wěn)定。這些化學(xué)鍵可分為可逆和不可逆兩類。藥物與受體以定。這些化學(xué)鍵可分為可逆和不可逆兩類。藥物與受體以共價(jià)鍵結(jié)合時(shí)不可逆的，但在大多數(shù)情況下，藥物與受體共價(jià)鍵結(jié)合時(shí)不可逆的，但在大多數(shù)情況下，藥物與受體結(jié)合是可逆的?？赡娴慕Y(jié)合方式主要有離子鍵、氫鍵、疏結(jié)合是可逆的?？赡娴慕Y(jié)合方式主要有離子鍵、氫鍵、疏水鍵、范德華力、離子偶極鍵及偶極偶極鍵。水鍵、范德華力、離子偶極鍵及偶極偶極鍵。一、化學(xué)鍵的作用一、化學(xué)鍵的作用 蛋白質(zhì)和其他生物大分子是非對(duì)稱的，藥物與受體分子的蛋白質(zhì)和其他生物大分子是非對(duì)稱的，藥物與受體分子的識(shí)別和結(jié)合過(guò)程是在三維空間中發(fā)生的，立體

9、互補(bǔ)性是實(shí)識(shí)別和結(jié)合過(guò)程是在三維空間中發(fā)生的，立體互補(bǔ)性是實(shí)現(xiàn)該過(guò)程的重要因素。藥物要與受體結(jié)合形成復(fù)合物，在現(xiàn)該過(guò)程的重要因素。藥物要與受體結(jié)合形成復(fù)合物，在立體結(jié)構(gòu)上必須相互適應(yīng)，即在立體結(jié)構(gòu)上有互補(bǔ)性。藥立體結(jié)構(gòu)上必須相互適應(yīng)，即在立體結(jié)構(gòu)上有互補(bǔ)性。藥物與受體的互補(bǔ)性愈大，其作用愈強(qiáng)?；パa(bǔ)性是結(jié)構(gòu)特異物與受體的互補(bǔ)性愈大，其作用愈強(qiáng)。互補(bǔ)性是結(jié)構(gòu)特異性藥物分子與受體識(shí)別的一個(gè)決定因素。它不僅包括藥物性藥物分子與受體識(shí)別的一個(gè)決定因素。它不僅包括藥物與受體間電學(xué)特性的互補(bǔ)，而且也包括空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)。與受體間電學(xué)特性的互補(bǔ)，而且也包括空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)。 立體化學(xué)的作用立體化學(xué)的作用主要介紹幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)主要介紹幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)對(duì)藥物活性的影響。對(duì)藥物活性的影響。二、立體化學(xué)的作用二、立體化學(xué)的作用習(xí)題1.藥物的親脂性與生物活性的關(guān)系是（）藥物的親脂性與生物活性的關(guān)系是（）A增強(qiáng)親脂性，有利于吸收，活性增強(qiáng)增強(qiáng)親脂性，有利于吸收，活性增強(qiáng) B降低親脂性，不利于吸收，活性下降降低親脂性，不利于吸收，活性下降C適度的親脂性有最佳活性適度的親脂性有最佳活性