2020年腦卒中規(guī)范化診治簡(jiǎn)明手冊(cè)3.抗血小板篇

1、第三節(jié)腦卒中的抗血小板一、缺血性卒中如何抗血小板治療?1）急性期：溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24h后開始使用（I,B），如果患者存在其他特殊情況（如合并疾病），在評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)后可以考慮在阿替普酶靜脈溶栓24h內(nèi)使用抗血小板藥物（III，C）。不符合溶栓適應(yīng)證且無(wú)禁忌癥的缺血性腦卒中，應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150-300mg/d（I,A）；不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板藥物（III,C）。血管內(nèi)機(jī)械取栓后24h內(nèi)使用抗血小板藥物替羅非班的療效與安全性有待進(jìn)一步研究，可結(jié)合患者情況個(gè)體化評(píng)估后決策（是否聯(lián)合靜脈溶栓治療等）（III，C）。臨床研究未證實(shí)

2、替格瑞洛治療輕型卒中優(yōu)于阿司匹林,不推薦替格瑞洛代替阿司匹林用于輕型卒中的急性期治療。替格瑞洛的安全性與阿司匹林相似，可考慮作為有使用阿司匹林禁忌證的替代藥物（III,B）2）恢復(fù)期及二級(jí)預(yù)防：一般2周左右，患者進(jìn)入恢復(fù)期，非心源性缺血性卒中或TIA，抗血小板藥物選擇以單藥治療為主，新指南推薦了4種藥物：阿司匹林（50-300mg/d，最佳劑量75-150mg/d）、氯吡格雷（75mg/d）都可以作為首選藥物，阿司匹林（25mg）+緩釋型雙嘧達(dá)莫（200mg）bid或西洛他唑（100mg）bid,均可以作為替代方案（II,B）。說(shuō)明： 對(duì)于高?；颊撸‥SSEN評(píng)分3分、既往腦卒中史、癥狀性冠心

3、病、外周血管疾病或糖尿?。冗粮窭變?yōu)于阿司匹林。 氯吡格雷，需首劑負(fù)荷劑量300mg，可在3小時(shí)內(nèi)起效，75mg需要3-5天起效；阿司匹林首劑負(fù)荷劑量300mg。 氯吡格雷75mg和50mg比較，出血風(fēng)險(xiǎn)相似，效果前者優(yōu)于后者。氯吡格雷胃腸道刺激輕于阿司匹林。二、哪些情況下雙抗？指南推薦:1）發(fā)病24小時(shí)內(nèi)，高危TIA（ABCD2評(píng)分三4）或者輕型卒中（NIHSSW3）,用法：氯吡格雷（300mg負(fù)荷+次日后75mg/d）聯(lián)合阿司匹林（150-300mg負(fù)荷+次日后75100mg/d）21天，之后單用氯吡格雷90d。（CHANCE2013,FASTER2007）2）發(fā)病30天內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)

4、動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄（狹窄率70-99%）的缺血性卒中或TIA，應(yīng)盡早給予氯吡格雷（75mg/d）聯(lián)合阿司匹林（100mg/d）90天，之后單用（IIb,B）。（SMAPRRIS2013,CHANCE亞組2014）其他情況：3）有急性冠狀動(dòng)脈疾病（例如不穩(wěn)定型心絞痛，無(wú)Q波心肌梗死）或近期有支架成形術(shù)（3-6m）。4）伴有主動(dòng)脈弓粥樣硬化斑塊（±4mm）、或移動(dòng)血栓/斑塊證據(jù)的缺血性卒中或TIA患者、6cm內(nèi)非致殘性腦梗死。#長(zhǎng)期雙抗（氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75mg/d）和口服抗凝藥效果相當(dāng)，但致死性出血率低于抗凝，建議聯(lián)合應(yīng)用不超過(guò)3個(gè)月。（II,C）（ARCH2003）5）頸內(nèi)動(dòng)

5、脈和椎動(dòng)脈顱外段夾層患者。#雙抗90d（氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75mg/d），之后根據(jù)病情而定（CADISSII2015）。6）發(fā)病7d內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄且TCD微栓子信號(hào)陽(yáng)性的缺血性卒中。#盡早雙抗7d（氯吡格雷300mg/d負(fù)荷+次日75mg/d）+阿司匹林（75-160mg/d），此后可單抗（II,B）°（CARESS2009,CLAIR2011）7）顱內(nèi)外血管進(jìn)行金屬裸支架置入的患者。#盡早雙抗3-6個(gè)月，之后單抗8）阿司匹林臨床抵抗者合并DM、PAD等高危因素?cái)M過(guò)渡氯吡格雷，予以假單抗，等待高危因素判定后，于5-7d換藥。（II,B）（CAPPIE.CHAN

6、CE亞組2014）說(shuō)明： 中國(guó)CHANCE研究顯示，雙抗治療組卒中發(fā)生率顯著低于單抗組，但這一結(jié)論尚不能推廣到全球，首先是兩個(gè)人群的藥物基因組不同；其次，因?yàn)橹袊?guó)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率很高，可能是雙抗治療可獲益人群，而歐美人以顱外動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率高，期待國(guó)際上POINT研究（歐美人群為主）；此外，中國(guó)卒中患者發(fā)病較西方患者早10年，更為年輕，出血風(fēng)險(xiǎn)更低。 越是TIA或輕型卒中，雙抗收益大，出血風(fēng)險(xiǎn)少；越是大面積腦梗死，選擇抗血小板劑量要小，或暫時(shí)不用，因?yàn)楸旧沓鲅D(zhuǎn)化幾率大。有明顯胃腸道癥狀，雙抗要慎重。三、阿司匹林如何服用？阿司匹林對(duì)于血小板的抑制作用是不可逆性，雖然該藥的血漿半衰期只

7、有15-20分鐘，但其抗血小板作用卻可以持續(xù)7-10天（即血小板的整個(gè)生命周期），從此角度來(lái)講，早晚均可。最重要的是堅(jiān)持每天服用1次阿司匹林，只要無(wú)禁忌癥，阿司匹林應(yīng)該終身服用。另一方面，心腦血管發(fā)病高峰期為6-12點(diǎn)，阿司匹林腸溶劑型服用后需3-4小時(shí)起效，如每天上午服藥不能提供有力保護(hù)；再加上夜間人體活動(dòng)少，血液粘稠，血小板易于聚集，故有人認(rèn)為晚上服用更有效。但沒有隨機(jī)臨床對(duì)照研究證實(shí)睡前服用阿司匹林可以更多減少心血管病事件。其次，服藥時(shí)間與藥物劑型有關(guān)。 目前臨床常用阿司匹林為腸溶（如拜阿司匹林）或腸溶緩釋（如阿司匹林緩釋片）劑型。這兩種有一層耐酸包衣，保護(hù)它通過(guò)胃內(nèi)酸性環(huán)境不被溶解，到

8、達(dá)小腸堿性環(huán)境緩慢釋放吸收，以減少胃腸道不良反應(yīng)。如在飯中或飯后服，腸溶阿司匹林會(huì)與食物中堿性物質(zhì)混合延長(zhǎng)胃內(nèi)停留時(shí)間，釋放阿司匹林并增加胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)?？崭狗每煽s短胃內(nèi)停留時(shí)間，順利到達(dá)吸收部位小腸，有利于藥物吸收、提高生物利用度。因此，腸溶或緩釋片最好空腹服用。 普通阿司匹林腸溶片：達(dá)峰時(shí)間和半衰期均短，以早上服用更適宜；非腸溶片阿司匹林需餐后服用以降低不良反應(yīng)。四、胃腸道出血病人如何服用抗血小板藥物？1）胃腸道出血高?；颊哳A(yù)防性使用PPI。比如：有消化道潰瘍病史；有消化道出血病史；有消化不良癥狀者；老年患者；聯(lián)用非甾體抗炎藥/華法令/糖皮質(zhì)激素。2）對(duì)于已發(fā)生出血、潰瘍患者，阿司

9、匹林聯(lián)合PPI治療優(yōu)于氯吡格雷，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療。3）氯吡格雷聯(lián)合PPI時(shí)，PPI可能降低抗血小板療效并增加心血管不良事件，主要是兩種藥物在肝臟內(nèi)均競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞色素P450（CYP）同功酶途徑代謝，因此盡量選用酶依賴少的PPI如泮托拉唑。奧美拉唑埃索美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑（酶依賴最小）4）通常在潰瘍治愈后8周，可恢復(fù)抗血小板治療，但要注意密切監(jiān)測(cè)患者潰瘍復(fù)發(fā)的可能。5）當(dāng)抗血小板出現(xiàn)消化道出血時(shí)： 因停用抗血小板藥物增加病人血栓風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，盡量避免完全停用抗血小板藥物，對(duì)大部分心血管患者，消化道出血停止后盡早恢復(fù)抗血小板治療（1-3天，最晚7天）。 對(duì)于聯(lián)合抗血小板、抗凝藥物者，

10、應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量，嚴(yán)重消化道出血需暫停藥，少量出血可在監(jiān)測(cè)條件下抗栓藥物。五、椎管內(nèi)麻醉前和手術(shù)前要不要停藥？是繼續(xù)服藥還是停藥后7-10天后手術(shù)？這是一個(gè)廣泛爭(zhēng)論的問題，一般認(rèn)為，手術(shù)前需停藥7-10天，同時(shí)告知停藥后血栓相關(guān)事件增加的風(fēng)險(xiǎn)；但也有指南提出：對(duì)于正在接受阿司匹林治療且伴有血栓栓塞中?；蚋呶Ｒ蛩氐幕颊?，若擬行非心臟手術(shù)，建議手術(shù)期間繼續(xù)服用阿司匹林，而不是術(shù)前7-10天停用（推薦級(jí)別：2C級(jí)）。有指南也明確指出，椎管內(nèi)穿刺前后都無(wú)需停用NSAIDs類藥品。就椎管麻醉來(lái)說(shuō)，不停用阿司匹林對(duì)脊髓硬膜外血腫風(fēng)險(xiǎn)的增加不到萬(wàn)分之一，而薈萃分析發(fā)現(xiàn)，缺血性腦血管病停用阿司匹林，一

11、個(gè)月內(nèi)卒中發(fā)生率增加3倍。所以說(shuō)，這是多種風(fēng)險(xiǎn)高低的權(quán)衡問題。綜上所述，對(duì)于有中高危因素的患者，無(wú)論是椎管內(nèi)麻醉還是大部分外科手術(shù)，都可以不用停阿司匹林。但還要根據(jù)病人的情況和手術(shù)類型決定，如果你的患者不是心腦血管事件的高?；颊撸峭Ｓ靡恢芤部?。六、有腦出血病史的腦梗死，如何抗栓治療？1）如果患者既往沒有腦梗死的病史，僅有高血壓、糖尿病等腦梗死的高危因素，發(fā)生腦出血的患者僅僅是為了進(jìn)行腦梗死的一級(jí)預(yù)防，不需要抗血小板治療。2）如果患者既往有腦梗死病史，長(zhǎng)期服用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。目前證據(jù)表明重啟抗血小板治療似乎并不增加腦出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，臨床中認(rèn)為重啟抗血小板治療可以給患者帶來(lái)顯著獲益，可以毫

12、不猶豫的重啟抗血小板治療。3）有證據(jù)表明，腦出血后3個(gè)月內(nèi)重啟抗血小板治療不增加患者不良預(yù)后。因此可以考慮在腦出血后的3個(gè)月內(nèi)重啟抗血小板治療。4）對(duì)于腦葉出血的患者，高度懷疑是腦淀粉樣血管病的患者重啟抗血小板治療要慎重，因?yàn)檫@部分患者重啟抗血小板后腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。5）房顫抗凝相關(guān)性腦出血的患者，腦出血7-10天可以重啟抗凝治療。七、血小板低于正常的腦梗死，如何抗血小板？血小板減少并不是阿司匹林的絕對(duì)禁忌證。部分血小板減少患者似乎更容易出現(xiàn)心血管事件，且預(yù)后更差，因此可能更需要抗血小板治療，但在治療過(guò)程中應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出血傾向及血小板計(jì)數(shù)。對(duì)于血小板計(jì)數(shù)小于50x1O/L的患者，尤其對(duì)

13、于小于10-20X109/L的患者（已經(jīng)存在自發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)），抗血小板治療更應(yīng)謹(jǐn)慎，以免出現(xiàn)重要部位的出血。指南上沒有明確說(shuō)明，需要權(quán)衡利弊，有人認(rèn)為V80X109/L，可以繼續(xù)常規(guī)阿司匹林應(yīng)用，停用波立維，因波立維在少數(shù)病人可致血小板減少（0.02%），以及粒細(xì)胞缺乏癥等抑制骨髓造血的發(fā)生；V50x109/L，應(yīng)用抗血小板藥物有較高風(fēng)險(xiǎn)，肯定要停用所有抗血小板藥物；阿司匹林禁忌癥：特異體質(zhì)，有過(guò)敏史或哮喘病者；妊娠期婦女； 10歲以下兒童患流感或水痘者，可誘發(fā)瑞氏綜合征；有出血性潰瘍或者其他活動(dòng)性出血者；血友病或者血小板減少癥者。有痛風(fēng)、嚴(yán)重肝功能不全慎用阿司匹林。八、聯(lián)合口服抗凝藥時(shí)應(yīng)注意

14、什么？首先應(yīng)評(píng)估聯(lián)合抗凝治療的必要性，阿司匹林聯(lián)合抗凝治療可增加出血不良反應(yīng)，用藥期間應(yīng)該將阿司匹林和抗凝藥物調(diào)整到最低有效劑量。如與華法林聯(lián)合時(shí)，INR控制在2.0-2.5；阿司匹林的劑量不要超過(guò)100mg/d。同時(shí)應(yīng)注意預(yù)防和監(jiān)測(cè)出血不良反應(yīng)，胃腸道出血高危人群可預(yù)防性給予抑酸藥物，治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出血，觀察有無(wú)黑便，定期復(fù)查血常規(guī)和便常規(guī)。九、阿司匹林一級(jí)預(yù)防1）對(duì)于心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高（10年風(fēng)險(xiǎn)10%）且不具有出血高危因素的4070歲患者，可以考慮應(yīng)用小劑量阿司匹林（75100mg/d）。2）年齡70歲的個(gè)體，不建議將阿司匹林用于心腦血管事件的一級(jí)預(yù)防。3）伴有任何出血高危因素的個(gè)體

15、均不宜將阿司匹林用于心腦血管事件的一級(jí)預(yù)防。FDA公布：尚無(wú)足夠的證據(jù)支持阿司匹林作為缺血性心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防的藥物，否決了拜耳公司提議修改阿司匹林的藥物標(biāo)簽，使其適應(yīng)癥擴(kuò)大至一級(jí)預(yù)防的請(qǐng)求。同時(shí)，一些研究還發(fā)現(xiàn)阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防時(shí)，增加了各類出血的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)予高度重視。十、阿司匹林對(duì)于哪種類型的血栓有效？動(dòng)脈血栓主要由血小板和少量纖維蛋白組成，靜脈血栓主要由纖維蛋白與紅細(xì)胞組成。阿司匹林主要用于動(dòng)脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療。對(duì)于靜脈血栓栓塞性疾病和心腔內(nèi)血栓首選抗凝藥物。十一、患者漏服了阿司匹林怎么辦？單次服用小劑量阿司匹林已足以抑制體內(nèi)現(xiàn)存的血小板活性，同時(shí)人體每天約有10%-15%的

16、新生血小板，故需每天服用阿司匹林，保證新生血小板功能受到抑制。因此，偶爾一次忘記服用阿司匹林對(duì)于抗栓作用影響不大，然而若連續(xù)漏服將會(huì)導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。若偶爾忘記服用，只需盡量在下一次服藥時(shí)間服用常規(guī)劑量，無(wú)需加倍劑量，過(guò)量服用其副作用會(huì)增加。十二、血管內(nèi)介入治療的患者如何抗血小板治療？1明確串聯(lián)病變或原位狹窄病變，需要進(jìn)行血管成形術(shù)時(shí)，可術(shù)前給予口服或鼻飼負(fù)荷量雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林300m計(jì)氯吡格雷300mg），術(shù)后持續(xù)給予阿司匹林100300mg/d及氯吡格雷75mg/d13個(gè)月。也可術(shù)中使用糖蛋白Ilb/IIIa受體拮抗劑（替羅非班或依替巴肽），如使用替羅非班時(shí)，可首先通過(guò)靜脈給藥或

17、聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)給藥給予負(fù)荷劑量（0.4口g/kg/min）持續(xù)30min（總劑量不超過(guò)1mg），后靜脈泵入（0.1口g/kg/min）維持24h。在停止替羅非班治療前4h給予重疊雙聯(lián)抗血小板治療。術(shù)后24h應(yīng)進(jìn)行MRA或CTA檢查評(píng)估靶血管的開通程度。2. 急性腦梗死非橋接治療患者，機(jī)械取栓后應(yīng)常規(guī)給予抗血小板藥物治療；如果行急診支架置入術(shù)，術(shù)前應(yīng)予服用負(fù)荷劑量抗血小板藥物（阿司匹林300mg及氯吡格雷300mg）；術(shù)后每天聯(lián)合服用阿司匹林100mg及氯吡格雷75mg至少1個(gè)月（I,C）03急性腦梗死橋接治療患者，靜脈溶栓后24h內(nèi)的抗栓治療是否存在風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，對(duì)于橋接治療合并急診支架置人術(shù)的患

18、者，為防止支架內(nèi)急性血栓形成，靜脈溶栓后24h內(nèi)抗栓治療安全性尚不明確（III,C）0十三、心房顫動(dòng)患者如何抗血小板治療？1瓣膜病性房顫卒中預(yù)防：應(yīng)選擇抗凝藥物，而不建議應(yīng)用抗血小板制劑。對(duì)已規(guī)范口服抗凝藥物的風(fēng)濕性瓣膜病或瓣膜置換術(shù)后患者，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞事件，而無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)，可在華法林基礎(chǔ)上可加阿司匹林每日l(shuí)00mg。2非瓣膜病房顫卒中預(yù)防：非瓣膜病房顫患者CHA2DS24-VASC評(píng)分三1分，應(yīng)優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥物或華法林。拒絕應(yīng)用抗凝藥物的患者，可考慮應(yīng)用抗血小板制劑，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)小的患者可應(yīng)用每日阿司匹林75mg-150mg聯(lián)合氯吡格雷75mg，如出血風(fēng)險(xiǎn)髙，可單用阿司通林每日7

19、5mg-325mg（療效相對(duì)差）。3. 應(yīng)用劑量：阿司匹林每日75mg,從藥理學(xué)角度已經(jīng)近乎達(dá)到血小板完全抑制，并且低劑量的阿司匹林安全性好于高劑量（如300mg），髙劑量出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，合理劑量應(yīng)為75-100mg/日。十四、短暫性腦缺血發(fā)作如何選擇抗血小板治療？1非心源性TIA的抗栓治療：1.1對(duì)于非心源性TIA患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生。1.2阿司匹林（50325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）單藥治療均可以作為首選抗血小板藥物。阿司匹林抗血小板治療的最佳劑量為75150mg/d。阿司匹林（25mg）+緩釋型雙密達(dá)莫（200mg）

20、2次/d或西洛他唑（100mg）2次/d，均可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物?？寡“逅帒?yīng)在患者危險(xiǎn)因素、費(fèi)用、耐受性和其他臨床特性的基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化選擇。1.3發(fā)病在24內(nèi)，具有腦卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（ABCD2評(píng)分三4分）的急性非心源性TIA，應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21d。此后阿司匹林或氯吡格雷均可作為長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防一線用藥。1.4發(fā)病30d內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄（狹窄率70%99%）的TIA患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療90d。此后阿司匹林或氯吡格雷均可作為長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防一線用藥。1.5伴有主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化斑塊證據(jù)的TIA患者，推薦抗血小板及他汀類藥物治療。口

21、服抗凝藥物與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷藥物治療效果的比較尚無(wú)肯定結(jié)論。1.6非心源性TIA患者，不推薦常規(guī)長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療。2心源性栓塞性TIA的抗栓治療2.1對(duì)伴有心房顫動(dòng)（包括陣發(fā)性）的TIA患者，推薦使用適當(dāng)劑量的華法林口服抗凝治療，預(yù)防再發(fā)的血栓栓塞事件。華法林的目標(biāo)劑量是維持INR在2.03.0。2.2新型口服抗凝劑可作為華法林的替代藥物，新型口服抗凝劑包括達(dá)比加群、利伐沙班、阿眽沙班以及依度沙班，選擇何種藥物應(yīng)考慮個(gè)體化因素。2.3伴有心房顫動(dòng)的TIA患者，若不能接受口服抗凝藥物治療，推薦應(yīng)用阿司匹林單藥治療。也可以選擇阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療。十五、注意事項(xiàng)：對(duì)于已經(jīng)發(fā)生心腦血管疾病事件的患者，長(zhǎng)期服用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防目前已無(wú)爭(zhēng)議。但需注意以下事項(xiàng)：1）高血壓患者長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林應(yīng)注意腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在血壓控制穩(wěn)定后（V150/90mmHg）應(yīng)用；2）第一次服用阿司匹林的患者，最好先排除消化道潰瘍、出血性疾病，同時(shí)檢查血常規(guī)、出凝血功能、肝腎功能和血小板聚集率；3）在服用阿司匹林36個(gè)月后，患者需要去醫(yī)院復(fù)查血常規(guī)和血小