1-阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)--全病種

1、阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀 二、二、研發(fā)歷程 一一、藥物簡(jiǎn)介 u 期臨床研究簡(jiǎn)述u 臨床前研究簡(jiǎn)述u 期臨床研究簡(jiǎn)述u 期臨床研究簡(jiǎn)述三三、適應(yīng)癥/用法用量目 錄藥物簡(jiǎn)介u 通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片u 商品名稱：艾坦商品名稱：艾坦u 分子式：分子式：C C2525H H2727N N5 5O O4 4S Su 分子量：分子量：493.58493.58u規(guī)格：規(guī)格：425mg425mg* *14s/14s/盒（盒（46204620元）元） 250mg250mg* *10s/10s/盒（盒（22262226元）元）u作用機(jī)制：高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)作用機(jī)制：高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2VEGFR-

2、2的的ATPATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成組織新血管生成u20072007年年4 4月經(jīng)月經(jīng)CFDACFDA批準(zhǔn)，獲得臨床研究批件批準(zhǔn)，獲得臨床研究批件（批件號(hào)（批件號(hào)2007L008422007L00842）甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期總結(jié)中）阿帕替尼: 胃癌 阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在開展）阿帕替尼 : 乳腺癌（總結(jié)中），結(jié)直腸癌（總結(jié)中）完成臨床前藥理毒理IND資料2006.2獲得I期臨床批件2007.4I期臨床研究完成2009.5獲得II/III期臨床批件2007.5I期

3、臨床研究啟動(dòng)2011.12013.5II期（胃癌）研究完成獲批上市2010.10III期（胃癌）研究啟動(dòng)2008.82011.5II期（肝癌）研究啟動(dòng)2009.6II期（胃癌）研究啟動(dòng)III期（胃癌）研究結(jié)束2014.102010.3II期肺癌研究啟動(dòng)2004藥理毒理研究開始阿帕替尼研發(fā)歷程阿帕替尼高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用機(jī)制示意圖作用靶點(diǎn)IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-1

4、70-210VEGFR-22901030VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640. IC50：抑制某生物過程，功

5、能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度與同類小分子TKI相比, 阿帕替尼對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼單用對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明顯藥效作用。藥效模型劑量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200 mg/kg39.3-80.7 %人結(jié)腸癌Ls174t50-200 mg/kg20.3-83.7 %人結(jié)腸癌HCT-11650-200 mg/kg41-81.2 %人結(jié)腸癌HT-2950-200 mg/kg37.2-74.5 %人非小細(xì)胞肺癌A54950-200 mg/kg29.2-72.8 %人非小細(xì)胞肺癌NCI-H460100

6、、200 mg/kg43.1-78.8 %小鼠肝癌H2250-200 mg/kg43.3-84.7 %小鼠S180肉瘤50-200 mg/kg60.3-69.9 %Data on file.阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效與L-OHP、5-Fu、ADR或DCX聯(lián)用，藥效都明顯增強(qiáng)。Data on file.藥效模型劑量抑瘤率人結(jié)腸癌HT-29阿帕替尼 ig 75mg/kg43.1%奧沙利鉑 iv 6 mg/kg34.1%Apa ig 75mg/kg L-OHP iv 6mg/kg58.6%人結(jié)腸癌阿帕替尼 ig 75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶 ip 50mg/kg37.5%Ap

7、a ig 75mg/kg 5-Fu ip 50mg/kg60.1%人NSCLC NCI-H460阿帕替尼 ig 75mg/kg56.8%阿霉素 iv 10 mg/kg53.5%Apa ig 75mg/kg ADR iv 10mg/kg82.2%人NSCLC NCI-H460阿帕替尼 ig 75mg/kg56.8%多西他賽 iv 12mg/kg60%Apa ig 75mg/kg DCX iv 12mg/kg88.1%阿帕替尼口服給藥后在大鼠體內(nèi)的組織分布研究Tissue Level of YN968(ng/ml) 組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中均有分布。Data

8、 on file.阿帕替尼臨床前試驗(yàn)總結(jié)u 對(duì)VEGFR-2(KDR)具有專屬選擇抑制活性u(píng) 單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌、肉瘤等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效u 聯(lián)用細(xì)胞毒類藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿霉素能明顯增加其 療效u 口服給藥后，在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺、腎、卵巢）分布較高u 有效劑量下動(dòng)物耐受性良好u臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究。u期臨床研究考察耐受性、安全性耐受性研究考察藥代動(dòng)力學(xué)特征藥代動(dòng)力學(xué)研究l 實(shí)體瘤患者 單次給藥 多次給藥 食物藥代l 健康受試者 單次給藥 多次給藥期臨床研究簡(jiǎn)述MTD/RPH2D：未出現(xiàn)未出現(xiàn)DLT。850mg/天天,N=6

9、750mg/天天,N=3500mg/天天,N=3250mg/天，天，N=4*DLT：高血壓高血壓3度度1例、例、4度度1例；手足綜合征例；手足綜合征3度度1例。例。1000mg/天天,N=3起始劑量起始劑量*：1例患者服藥后第例患者服藥后第10天即進(jìn)展而天即進(jìn)展而出組，故增入出組，故增入1例。例。u耐受性研究期臨床研究簡(jiǎn)述u健康受試者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究阿帕替尼在體內(nèi)吸收較快，血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為1.72.3 h；平均消除半衰期為7.99.4 h，可支持qd給藥。期臨床研究簡(jiǎn)述u患者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)；半衰期為18.6h，性別差異不明顯；多次給藥后，蓄積不明顯。

10、期臨床研究簡(jiǎn)述u臨床I期藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)l口服給藥后，吸收較快l 連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)l 穩(wěn)態(tài)下，患者半衰期為18.6h，可支持QD給藥l 多次給藥后，性別差異不明顯，無明顯蓄積現(xiàn)象l 餐前或餐后給藥，對(duì)藥物吸收影響不大期臨床研究簡(jiǎn)述序號(hào)研究對(duì)象主要研究者方案設(shè)計(jì)時(shí)間節(jié)點(diǎn)1晚期胃癌 李進(jìn)/秦叔逵隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心 2009.052011.052晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌張力隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心2010.012011.033晚期肝細(xì)胞癌秦叔逵隨機(jī)、開放、多中心2010.082013.084結(jié)直腸癌5三陰乳腺癌胡夕春開放、單臂、多中心2011.3-2012.3u 開展的期臨床研究目錄期臨

11、床研究簡(jiǎn)述二線治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者（N=135）分層因素：根據(jù)受試者ECOG評(píng)分0或1RBSC+阿帕替尼750mg qd（28天為1周期）（N=90）BSC+安慰劑（28天為1周期）（N=45）隨訪至疾病進(jìn)展80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心、探索性試驗(yàn)u 主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFSu 次要終點(diǎn)指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌期臨床研究研究關(guān)鍵結(jié)論：l明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個(gè)月 V.S 安慰劑1.9個(gè)月l不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度治療晚期非鱗、非小細(xì)胞

12、肺癌期臨床研究l主要研究終點(diǎn): 總生存期（OS）l次要研究終點(diǎn): 客觀緩解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP， 生活質(zhì)量評(píng)分，安全性。u 研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究 u 研究目的：評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片對(duì)二線治療失敗的晚期EGFR野生型、 非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性(N=900)(n=600)(n=300)阿帕替尼模擬片 750 mg, P.O., Q.D.主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡=18歲 經(jīng)病病理性確診的晚期（B、期非鱗、非小細(xì)胞肺癌，具有可測(cè)量的病灶） EGFR野生型 既往藥物治療方案不超過2種，且至少應(yīng)包含一種以鉑類為基礎(chǔ)的方案 ECOG 評(píng)分0 -1，主要器官

13、功能正常阿帕替尼750 mg, P.O., Q.D.RANDOMIZATION治療晚期EGFR野生型肺癌期臨床研究l主要研究終點(diǎn): 至疾病進(jìn)展時(shí)間（Time to Progression，TTP)l次要研究終點(diǎn): 總生存期（OS），客觀緩解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活質(zhì)量評(píng)分，安全性。u 研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪?、隨機(jī)、開放、多中心研究 腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法u 研究目的：評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片治療晚期肝細(xì)胞癌的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝細(xì)胞癌患者中的給藥方案(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.主要入選

14、標(biāo)準(zhǔn) 無法手術(shù)和肝動(dòng)脈介入治療 未經(jīng)過分子靶向治療和系統(tǒng)化療 Child-pugh肝功能評(píng)級(jí)：A級(jí)； BCLC分期： B或C期 ECOG 評(píng)分0 -2阿帕替尼850 mg, P.O., Q.D.RANDOMIZATION治療晚期肝細(xì)胞癌的期的臨床研究組別mTTP（月）mOS（月）850 mg4.29.7750 mg3.39.8P值P0.05P0.05表1 兩組的mTTP、mOS組別第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850 mg10.058.68.648.6750 mg2.064.70.037.3P值P0.05P0.05P0.05P0.05表2 第2周期和第3周期結(jié)

15、束時(shí)兩組的ORR及DCR治療晚期肝細(xì)胞癌的期有效性結(jié)果(N=360)(n=240)(n=120)安慰劑 阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D. 主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡18 嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC 系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受 Child-Pugh肝功評(píng)級(jí)：A級(jí)和較好的B級(jí)（7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 評(píng)分0 -1RANDOMIZATION80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析u研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、全國(guó)多中心u主要研究終點(diǎn): 總生存期（OS）治療晚期肝細(xì)胞癌期臨床研究阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌期臨床研究隨機(jī)、開放、單中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要研究

16、終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR）次要研究終點(diǎn)：疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）、安全性二線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者ECOG 評(píng)分0-1預(yù)計(jì)生存期3月R阿帕替尼 500mg qd（28天為1周期）（N=20）阿帕替尼 750mg qd（28天為1周期）（N=20）隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)Data on file.阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效比較 研究類型阿帕替尼期阿帕替尼期Regorafenib 期 (CORRECT) 評(píng)價(jià)指標(biāo)500 mg qd750 mg qd結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌不可評(píng)價(jià)341CR0000PR012

17、5SD10515202PD7107未評(píng)價(jià)即死亡001客觀反應(yīng)率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%總計(jì)202032505Data on file.與I期合并后的初步分析納入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例無死亡日期以PFS日期作為截尾日期，因此OS的估算很保守與I期合并后的初步分析結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進(jìn)一步開發(fā)的潛力藥物阿帕替尼Regorafenib指標(biāo)500 mg組（N=24）750 mg組（N=35）（N=505 / 255)ORR（%）42.81 / 0.4DCR（%）585745 / 15PFS（月）3

18、2.21.9 / 1.7OS（月）8.87.86.4 / 5.0Data on file.阿帕替尼治療晚期三陰乳腺癌IIa期研究單中心安全性、耐受性劑量探索性研究二線治療失敗晚期三陰性乳腺癌患者（n=25）(N=25)阿帕替尼750mg qd（28天為1周期，最多2次劑量減少） p 33%的患者DLTs，IIb研究劑量調(diào)整到500mg qd隨訪至疾病進(jìn)展，毒性不可耐受或患者要求停藥藥代動(dòng)力學(xué)研究（n=9）：轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者單次口服給藥中，女性比男性有更高濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)和血漿濃度峰(Cmax)（IJC International Journal of Cancer）受試者ECO

19、G評(píng)分0或1開放、單臂、多中心研究 主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS 次要終點(diǎn)指標(biāo)：ORR、CBR、OS、藥物安全性和PK/PD相關(guān)性阿帕替尼治療晚期三陰乳腺癌b期臨床研究Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).阿帕替尼治療三陰乳腺癌療效和安全性Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：OSl 中位OS為10.6個(gè)月。l 56位中位PFS為3.3個(gè)月。l 56位患者符合療效分析標(biāo)準(zhǔn)：ORR為10.7%，CBR為25%l 常見3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件為 手足皮膚

20、反應(yīng),蛋白尿,高血壓 血小板減少,白細(xì)胞減少等。安全性-不良事件（IJC International Journal of Cancer）l主要研究終點(diǎn): 無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS)l次要研究終點(diǎn): 客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）， 總生存期（OS），安全性。u研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)。u研究目的：評(píng)價(jià)晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的給藥方案(N=144)(n=48)(n=48)主要入選項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn) 病史 二線治療失敗 可測(cè)量病灶 ECOG 評(píng)分0 or 1

21、 合適的肝腎功能B：Apatinb 850mg PO QD(n=48)RANDOMIZATIONC：Apatinib 425 mg PO BIDA：Placebo模擬片 PO QD治療晚期胃癌的期臨床研究u阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑 u阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid有效性：PFS（3.9個(gè)月 vs 3.4個(gè)月)、OS(5.2個(gè)月 vs 4.6個(gè)月)安全性：AE發(fā)生率 (89.4% vs 95.6%)耐受性：劑量調(diào)整率 (12.8% vs 32.6%)便捷性：qd vs bidu阿帕替尼期給藥方案推薦為850mg qd治療晚期胃癌的期臨床研究結(jié)論主要研究單位及

22、研究者：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 李 進(jìn) 教授 中國(guó)人民解放軍第八一醫(yī)院 秦叔逵 教授統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)單位：南京醫(yī)科大學(xué)流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)系 于 浩 教授全國(guó)共38家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與研究甲磺酸阿帕替尼片治療晚期胃癌隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心期臨床研究治療晚期胃癌期臨床研究治療晚期胃癌期臨床研究 隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mg qd（28天為1周期） (N=181)阿帕替尼模擬片 qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)2個(gè)，l 主要研究終點(diǎn)：總生存期（主

23、要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）l 次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS)、客觀緩解率（、客觀緩解率（ORR）、）、 疾病控制疾病控制 率（率（DCR）、生活質(zhì)量評(píng)分（）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)、安全性、安全性 R主要研究終點(diǎn) OS (FAS)分組例數(shù)mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑914.7(3.6-5.4) 6.5m 4.7m+ CensoredLogrank P=0.0149 阿帕替尼阿帕替尼 存活率總生存期（月）FAS集中，試驗(yàn)組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)

24、月 (P=0.0149)主要研究終點(diǎn) OS (PPS)分組例數(shù)mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m 阿帕替尼阿帕替尼 + CensoredLogrank P =0.0027存活率總生存期（月）PPS集中，試驗(yàn)組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)2.6個(gè)月（P=0.0027）2.6m1.8m安慰劑安慰劑 阿帕替尼阿帕替尼存活率無疾病進(jìn)展期（月）分組例數(shù)mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.0001

25、0.444(0.331-0.595)安慰劑911.8(1.4-1.9)FAS集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.8個(gè)月（P0.0001）次要研究重點(diǎn) PFS (FAS)2.8m1.9m安慰劑安慰劑 阿帕替尼阿帕替尼分組例數(shù)mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰劑711.9(1.1-1.7)無疾病進(jìn)展期（月）PPS集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.9個(gè)月（P 0.0001）次要研究重點(diǎn) PFS (PPS)存活率次要研究終點(diǎn) ORR*、DCR*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR

26、的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P 值中心研究者評(píng)價(jià)ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%0.0001IRC評(píng)價(jià)ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.0002小結(jié)血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制，持續(xù)血管生成與血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制，持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)，抗血管生成是腫瘤治療的腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)，抗血管生成是腫瘤治療的核心。核心。VEGF/VEGFR2VEGF/VEGFR2是血管生成的關(guān)鍵通路。是血管生成的關(guān)鍵通路。阿帕替尼對(duì)阿帕替尼對(duì)VEGFR

27、2VEGFR2具有高度選擇性，已獲具有高度選擇性，已獲CFDACFDA批準(zhǔn)，用批準(zhǔn)，用于二線后的晚期胃腺癌或胃于二線后的晚期胃腺癌或胃- -食管結(jié)合部腺癌患者。食管結(jié)合部腺癌患者。VEGFR2VEGFR2在多數(shù)人類腫瘤中均呈過表達(dá)。阿帕替尼在肝癌在多數(shù)人類腫瘤中均呈過表達(dá)。阿帕替尼在肝癌、非小細(xì)胞肺癌、腸癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、腎癌、非小細(xì)胞肺癌、腸癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、腎癌等）腫瘤的等）腫瘤的I/III/II期臨床研究中均獲得較好療效，是極具期臨床研究中均獲得較好療效，是極具潛力和希望的靶向藥物。潛力和希望的靶向藥物。常見不良事件（發(fā)生率10%）非血液學(xué)試驗(yàn)組 (n=176)對(duì)照組 (

28、n=91)P 值蛋白尿47.73%16.48%0.0001高血壓35.23%5.49%0.0001手足綜合癥27.84%2.20%0.0001腹瀉11.36%3.30%0.0361膽紅素升高24.43%14.29%0.0582食欲減退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459轉(zhuǎn)氨酶升高27.84%21.98%0.3763堿性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血癥13.07%8.79%0.4202乳酸脫氫酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潛血13.64%14.29%0.8544-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高1

29、6.48%16.48%1.0000AE 阿帕替尼(N=176)安慰劑(N=91)血液學(xué) n (%)中性粒細(xì)胞減少10 (5.7%)1 (1.1%)血紅蛋白降低11 (6.3%)4 (4.4%)非血液學(xué) n (%)蛋白尿4 (2.3%)0高血壓8 (4.6%)0手足綜合征15 (8.5%)0轉(zhuǎn)氨酶升高14 (8.0%)4 (4.4%)膽紅素升高13 (7.4%)6 (6.6%)GGT升高11 (6.3%)6 (6.6%)腹痛3 (1.7%)4 (4.4%)消化道出血3 (1.7%)3 (3.3%)低磷血癥9 (5.1%)2 (2.2%)III-IV級(jí)不良事件發(fā)生率( 3% )臨床特別關(guān)注的不良反

30、應(yīng)，n(%)AE名稱試驗(yàn)組試驗(yàn)組安慰劑組安慰劑組N=176N=91全部III-IV全部III-IV骨髓抑制白細(xì)胞減少64 (36.4)3 (1.7)8 (8.8)0中性粒細(xì)胞減少60 (34.1)10 (5.7)9 (9.9)1 (1.1)血小板減少41 (23.3)5 (2.8)6 (6.6)1 (1.1)貧血32 (18.1)9 (5.1）22 (24.4)3 (3.3)心臟毒性心電圖異常5 (2.8)1 (1.1)1 (1.1)0急性心梗1 (0.6)1 (0.6)00出血黑便21 (11.9)2 (1.14)13 (14.2)3 (3.3)嘔血1 (0.6)1 (0.6)00咯血1 (

31、0.6)1 (0.6)00 腸梗阻1 (0.6)1 (0.6)00蛋白尿78 (44.3)4 (2.3)15 (16.5)0肝臟毒性轉(zhuǎn)氨酶升高35 (19.9)11 (6.3)10 (11.0)2 (2.2)總膽紅素升高29 (16.5)4 (2.3)9 (9.9)5 (5.5)高血壓62 (35.2)8 (4.5)8 (4.6)0手足綜合癥49 (27.8)15 (8.5)1 (1.1)0AE名稱（I-IV級(jí)）Apatinib Ph (GC)SunitinibPh III (GIST)PazopanibPh III (RCC)SorafenibPh III (GIST)Regorafenib

32、Ph III (mCRC)n=176n=202n=290n=355n=500骨髓抑制中性粒細(xì)胞減少37.5%53%36%-3%血小板減少25.0%38%35%14.9%41%貧血25.0%26%55%51.6%79%心臟毒性急性心梗0.6%-3%-0.6%LVEF下降-10%-腸梗阻1.1%-蛋白尿47.7%-10%7.3%60%肝臟毒性轉(zhuǎn)氨酶升高27.8%39%67%24.8%65%總膽紅素升高24.4%16%37%-45%高血壓35.2%15%40%29.0%30%手足綜合癥27.8%14%5%28.7%45%與同類藥安全性比較-關(guān)鍵III期臨床安全性小結(jié)u阿帕替尼的不良事件與發(fā)生率與同類小分子TKI藥物 相似，主要集中在手足綜合征、高血壓、蛋白尿等u多數(shù)不良事件發(fā)生為輕中度，可耐受、可控制。u臨床上需要關(guān)注有出血傾向的患者，或者傷口未愈合的患者慎用。u注：通過亞組分析發(fā)現(xiàn)高血壓與手足綜合征與療效正相關(guān)Apa研究對(duì)胃癌的治療有重大意義u全球第一個(gè)晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后被證實(shí)安全有效的抗血管生成靶向藥u胃癌靶向藥物中唯一一個(gè)口服制劑，極大提高患者依從性u(píng)阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線治療失敗晚期胃癌患者OS和PFSu 阿帕替尼的