華中農大分子生物學08

1、第八章第八章 疾病與人類健康疾病與人類健康現代科學認為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關現代科學認為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關人類疾病都是：人類疾病都是：“基因病基因病”經典單基因病經典單基因病多基因病多基因病獲得性基因病獲得性基因病經典單基因病經典單基因?。褐饕∫蚴悄硞€基因位點上產生了缺陷等位基因，如：地中海貧血、白化病多基因病多基因病：涉及多個基因及調控這些基因表達的環(huán)境因子之間的相互作用，如：高血壓、糖尿病獲得性基因病：獲得性基因?。褐饕怯刹≡次⑸锔腥疽鸬膫魅静?，如肝炎、艾滋病 腫瘤與癌癥 人免疫缺損病毒HIV 乙型肝炎病毒HBVContents第一節(jié)第一節(jié) 腫瘤與癌癥腫瘤與

2、癌癥內容提要：癌基因(oncogene)(oncogene) 反轉錄病毒致癌基因 細胞轉化基因抑癌基因(tumor suppressor gene ) 一、癌基因 癌基因的分類 病毒癌基因病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc)(virus oncogene, v-onc) DNA DNA病毒、病毒、 RNA RNA病毒（反轉錄病毒）病毒（反轉錄病毒） 細胞轉化基因：細胞轉化基因：(cellular-oncogene, c-onccellular-oncogene, c-onc) (一) 反轉錄病毒致癌基因（P294）1966年，85歲的勞斯獲得諾貝爾獎。 1、反轉錄病毒

3、顆粒結構 LTR gag pol env src LTR癌基因癌基因2 2、反轉錄病毒基因組結構、反轉錄病毒基因組結構p60src蛋白質，蛋白質，磷酸化蛋白。靶蛋磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化白磷酸化（P295）3 3、反轉錄病毒的復制、反轉錄病毒的復制LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENVONC4、反轉錄病毒癌基因（v-onc)的起源（P296）目目 錄錄斷裂基因斷裂基因完整的沒有斷完整的沒有斷裂的可讀框裂的可讀框 (二) 細胞轉化基因 細胞轉化基因實質上就是由一類原癌基因突變而來 。當原癌基因在某些外界因素（如放射線、化學致癌物等）的作用下，發(fā)生數量和結構上的微細變化，形成

4、了致癌性的細胞轉化基因，從而使正常細胞轉化為腫瘤細胞。 原癌基因原癌基因是細胞內與細胞增殖相關的正?；颍蔷S是細胞內與細胞增殖相關的正?；颍蔷S持機體正常生命活動所必須的，在進化上高等保守。持機體正常生命活動所必須的，在進化上高等保守。 當原癌基因的結構或調控區(qū)發(fā)生變異，基因產物增多或當原癌基因的結構或調控區(qū)發(fā)生變異，基因產物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤?；钚栽鰪姇r，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。 1、原癌基因原癌基因的特點:廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產物蛋白質來體現； 正常情況下表達水平很低正常情況下表達水平很低; 被激活后，形成致癌性的細胞轉化基

5、因。原癌基因的分類：根據原癌基因產物在細胞中的位置，可分為：與膜結合的蛋白，如src基因產物；可溶性蛋白，如mos基因產物；核蛋白，如myc基因產物。根據原癌基因表達產物的功能，可分為：蛋白激酶類，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶類）生長因子類生長因子受體類 GTP結合蛋白類，如Ras家族核蛋白類（DNA結合蛋白），如Myc家族未知功能類 原癌基因：單拷貝、正常情況下低水平表達或根本不表達癌基因？ 當原癌基因的結構或調控區(qū)發(fā)生變異，基因產物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。堿基堿基缺失或缺失或單堿基突變單堿基突變基因基因擴增擴增染染色體重排色體重排蛋白質活蛋白質活性大大提性大大提高高

6、蛋白質未變蛋白質未變化，但總量化，但總量大大提高大大提高增強子功增強子功能使癌基能使癌基因高效表因高效表達達與強啟動子基與強啟動子基因相融合，提因相融合，提高癌基因表達高癌基因表達效率效率 原癌基因原癌基因2、原癌基因的激活機制（P302）（1）點突變）點突變（2 2）LTRLTR（long terminal repeat)long terminal repeat)插入插入強啟動子（3 3）基因重排（）基因重排（rearrange)rearrange)（4）缺失（）缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因一些原癌基因5上上游存在負調控序列，游存在負調控序列，該序列

7、的缺失或突變該序列的缺失或突變，則喪失抑制癌基因，則喪失抑制癌基因表達的能力。表達的能力。Brukitt淋巴瘤中淋巴瘤中 c-myc因因負調控序列缺負調控序列缺失或失或LTR插入而增強插入而增強表達。表達。（5 5）基因擴增）基因擴增 蛋白質結構未變化，但總量大大提高蛋白質結構未變化，但總量大大提高基因基因擴增擴增 原癌基因原癌基因使每個細胞中基因拷貝數增加，從而直接增加可用的轉錄模板數以增加基因表達。3、基因互作與癌基因表達（1）染色體構象對原癌基因表達的影響基因表達不僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級結構，也取決于其空間構象，即基因在染色體上的空間排列和染色質的結構。當兩個基因相距太近時，

8、往往不易形成有利于高效轉錄的空間結構。 基因領域：基因與基因之間的間隔距離 基因領域效應：同一DNA鏈上兩個具有相同轉錄方向的基因間隔小于一定長度時，影響有效轉錄所必需的染色質結構的形成，從而使這兩個基因中的一個或兩個均不能轉錄或轉錄活性顯著降低。0.3kb - 5kb，最佳間隔距離與兩個基因的總長度成正相關。（2）原癌基因終產物對基因表達的調控某種原癌基因產物對另一種原癌基因表達的調控作用；某種原癌基因產物對自身表達的反饋調控作用癌基因產物通過介質傳遞生長刺激信號的部位有3處：癌基因產物本身模擬了生長因子，因而與相應的受體作用，以自分泌的方式刺激細胞生長；癌基因產物模擬了已結合配體的生長因子

9、受體，從而在無外源生長因子時提供了促進細胞分裂的信號；癌基因產物作用于細胞內生長控制途徑，解除此途徑對外源刺激信號的需求。 （3）抑癌基因產物對原癌基因的調控 （4）外源信號對原癌基因表達的影響第一節(jié)第一節(jié) 腫瘤與癌癥腫瘤與癌癥內容提要：癌基因(oncogene)(oncogene) 反轉錄病毒致癌基因 細胞轉化基因抑癌基因(tumor suppressor gene ) 二、抑癌基因 抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隱性癌基因：是一種抑制細胞生長和腫瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53 抑癌基因與原癌基因在生物學上有以下幾點差異：在功能上，抑癌基因起負調

10、控作用，而原癌基因起正調控作用；在遺傳方式上，原癌基因是顯性的，而抑癌基因在細胞水平上是隱性的，在突變發(fā)生的細胞類型上，抑癌基因突變可以發(fā)生在體細胞中，也可能發(fā)生在生殖細胞中并通過生殖細胞得到遺傳。原癌基因突變只發(fā)生在體細胞中。 腫瘤與癌癥 人免疫缺損病毒HIV 乙型肝炎病毒HBVContents第二節(jié) 人免疫缺損病毒HIV HIV病毒粒子的形態(tài)結構 HIV基因組及其編碼的蛋白 HIV的復制P24 Capsid proteinP18 Matrix protein 一、 HIV病毒粒子的形態(tài)結構二、HIV基因組及其編碼的蛋白編碼病毒的核心蛋白編碼反轉錄酶、整合酶和蛋白酶編碼外膜蛋白TAT and

11、 REV are essential for HIV replication GAG gene-p55p17: inner surfacep24: nucleocapsidp9: nucleocapsid associated with RNAPolymerase (reverse transcriptase) 2. Integrase 3. Protease (cuts polyproteins) POL geneMembrane: host derivedTwo glycoproteins: gp160 gp120 and gp41gp41 is fusogen that spans the membranegp120gp41ENV Gene coding三、HIV的復制The Life Cycle of HIV1. Virus destroys the cell as a result of budding 腫瘤與癌癥 人免疫缺損病毒HIV 乙型肝炎病毒HBVContents第三節(jié) 乙型肝