細胞因子在Th1-Th2平衡中的作用P

1、1.1  IL-12及其同系物  IL-12對Th1細胞的分化有決定性作用IL-12作用機制有三：一是作為Th1細胞的生長因子；二是抑制Th2特異性轉錄因子GATA-3的轉錄；三是增強Th1細胞IFN-基因的轉錄, 它通過活化STAT4蛋白直接促進Th1細胞因子基因轉錄1.2  IFN-  另一個調(diào)節(jié)Th1細胞分化的細胞因子是IFN-。IFN-除了作為Th1效應細胞的標志外，它本身在維持Th1表型穩(wěn)定性方面也有重要作用。分化的Th1細胞正常情況下不能轉型而產(chǎn)生Th2型細胞因子，而IFN-缺陷鼠的Th1細胞在Th2極化條件下仍保持產(chǎn)生IL-4的能力。最近的

2、研究提供了IFN-的作用機制：IFN-誘導轉錄因子T-bet的表達，而后者反過來誘導IFN-位點DNase1表達使IFN-等位基因染色體重組進而轉錄激活IFN-基因，形成一個正反饋環(huán)路。1.3  IL-18  IL-18與IL-12有協(xié)同作用，部分是因為增加IL-12對Th1分化的效能，部分是通過增加已分化的Th1細胞中細胞因子的表達2  參與Th2分化的細胞因子21  IL-4  IL-4是促進Th0向Th2分化的核心因素，也是Th1分化的強烈抑制物2.2  IL-13  IL-13是另一個促進Th2細胞分化的重要細胞因子

3、，除了能通過與IL-4R結合協(xié)同調(diào)節(jié)Th2分化外，其功能在某些情況下不依賴于IL-42.3  IL-21  IL-21是一個新近被發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)T細胞分化的細胞因子，與IL-4有同源性，只在CD4+T細胞表達2.4  IL-10  IL-10對Th細胞亞群的分化有著重要的調(diào)節(jié)作用。IL-10對Th細胞亞群進行雙向調(diào)節(jié)：一方面IL-10可以抑制APC產(chǎn)生IFN-和IL-12，抑制M活性，從而抑制Th1細胞的分化，間接促進Th2細胞的分化；另一方面，由于IL-4可誘導B細胞的B7-2分子（CD86）表達，后者又可促進IL-4分泌，這樣IL-4-B7-2-IL-4

4、之間形成一個正反饋環(huán)路，從而促進Th2細胞分化。而IL-10可以通過抑制B7-2分子的表達而間接抑制Th2細胞分化。迄今為止，IL-10是被發(fā)現(xiàn)的唯一一種通過不同途徑對Th1和Th2細胞產(chǎn)生雙抑制作用的細胞因子，在Th1/Th2平衡的維持中起著其他細胞因子無法取代的作用12。由此可見，在Th1/Th2平衡的維持中，IL-12、IFN-主要促進Th1的分化；IL-4要促進Th2的分化；IL-10則調(diào)節(jié)二者的平衡2.5  IL-6  IL-6是由免疫細胞或非免疫細胞產(chǎn)生的一種細胞因子，其功能具有多效性和重疊性，對多種類型的細胞分化起著重要的調(diào)節(jié)作用。IL-6通過活化STAT3上

5、調(diào)CD4+T細胞SOCS-1的表達而干擾IFN-的信號轉導以及由IFN-所誘導的STAT1的磷酸化作用，阻斷了IFN-對IFN-基因表達的自我調(diào)節(jié)，使Th1細胞分化受阻1,Describling in detail:what are the positive and negative selections for central tolerance of T cell?Answer: Central tolerance is that mature T cells and B cells to get their own antigen tolerated process, including

6、 eliminating antigen receptors with their own cells, in the primary lymphoid organs or organization in the mature period. The fundamental basis is antigen and lymphocyte which has expressed receptor but not yet mature has cloning interaction, which leads to no response state.CD4 + / CD8 + T cells fo

7、r the vast majority of T cells, its development process can be divided into three stages: the first stage is early double negative stage; the second stage is double positive stage; the third stage is mature single negative stage.The development process of it is:1, TCR chain of not yet mature double

8、negative T cells genetic restructuring2, Expressing TCR precursor3, choosing chain4, Expressing CD4 and CD85, For TCR chain genetic restructuring6，Expressing the dimer of chain in the cell surface The double negative cells for positive and negative selection further. First for positive selection: be

9、cause the T cells which with its own specific characteristics work as the V gene fragments combination, so only the T cells with MHCand MHC antigen receptors may survive.Second for negative selection: through the positive selection, among the survive T cells which can express TCR that combined with

10、its own MHC solidly are own response cells. If they enter into Peripheral organization they may cause damage to the body, so they must be Induced death.三，針對本人備課章節(jié)，提出一個你認為最有價值的科研問題，并予以詳細的解答？老年癡呆癥可能與先天免疫缺陷有關作者：佚名 來源：新華 2005-6-21 1:53:01     美國科學家10日說，他們發(fā)現(xiàn)部分老年癡呆癥患者的免疫系統(tǒng)有一種先天缺陷，而這種缺陷可能正是老

11、年癡呆癥的病因。這一發(fā)現(xiàn)有望為診斷、治療老年癡呆癥提供新思路。     美國加州大學洛杉磯分校的研究人員，在最新一期老年癡呆癥雜志上發(fā)表文章指出，他們在做實驗時發(fā)現(xiàn)試管內(nèi)正常人體免疫系統(tǒng)中的先天性巨噬細胞，可以吞噬人體內(nèi)的“垃圾”淀粉狀蛋白，但部分老年癡呆癥患者的這種巨噬細胞卻不能充分從事這項清理工作。他們認為，這種異常可使老年癡呆癥患者大腦內(nèi)的淀粉狀蛋白飽和度過高，形成淀粉狀蛋白塊，從而導致癡呆癥的出現(xiàn)。這是科學家們首次發(fā)現(xiàn)老年癡呆癥的形成與免疫系統(tǒng)先天缺陷有關。     加州大學洛杉磯分校研究員米蘭·菲亞拉說，如果進一步

12、的研究發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)老年癡呆癥患者的巨噬細胞都有這種缺陷的話，醫(yī)學家將針對這種缺陷著手開發(fā)新的激素療法或提升免疫力的療法。     人體具有自己特有的防御大腦衰老的防御機制先天免疫系統(tǒng)：它能夠幫助清除大腦中的-淀粉體廢品。但是，加州大學洛山機分校的研究人員發(fā)現(xiàn)一些阿爾茨海默癥患者具有一種免疫缺陷。這種缺陷使免疫系統(tǒng)很難清除掉這些廢品，并因此可能導致大腦中這種蛋白質(zhì)的過飽和從而形成淀粉體斑塊阿爾茨海默癥的重要特征。這項研究的結果公布在6月10日的Journal of Alzheimers Disease上。     這些發(fā)現(xiàn)將可能幫助發(fā)展

13、出一種新的通過幫助診斷和校正這種免疫缺陷的、用于診斷和治療阿爾茨海默癥的新方法。而且，這也是研究人員首次發(fā)現(xiàn)先天免疫系統(tǒng)在阿爾茨海默癥中起到一定的作用。     通過使用血液樣品，研究人員發(fā)現(xiàn)在健康人中，先天免疫系統(tǒng)細胞巨噬細胞能夠在試管中清除-淀粉體蛋白。但是許多阿爾茨海默癥患者的巨噬細胞已經(jīng)不能充分地執(zhí)行這一清除任務。     研究人員Fiala指出造成這種情況的原因可能是巨噬細胞無法高效地與淀粉體蛋白結合或吞噬作用出了問題。這種免疫缺陷還可能存在于其他疾病中。 進一步的研究表明這種缺陷性的巨噬細胞功能存在于大多數(shù)阿爾茨海默癥病人

14、中，而且新的激素方法或者免疫促進方法將可能用于治療這種疾病。 尚未完全明確，認為RA是一種自身免疫性疾病已被普遍承認。具有HLA-DR4和DW4型抗原者，對外界環(huán)境條件、病毒、細菌、神經(jīng)精神及內(nèi)分泌因素的刺激具有較高的敏感性，當侵襲機體時，改變了HLA的抗原決定簇，使具有HLA的有核細胞成為免疫抑制的靶子。由于HLA基因產(chǎn)生可攜帶T細胞抗原受體和免疫相關抗原的特性，當外界刺激因子被巨噬細胞識別時，便產(chǎn)生T細胞激活及一系列免疫介質(zhì)的釋放，因而產(chǎn)生免疫反應。    類風濕性關節(jié)炎細胞間的相互作用使B細胞和漿細胞過度激活產(chǎn)生大量免疫球蛋白和類風濕因子（RF）的結果，導致免疫復合物

15、形成，并沉積在滑膜組織上，同時激活補體，產(chǎn)生多種過敏毒素（C3a和C5a趨化因子）。局部由單核細胞、巨噬細胞產(chǎn)生的因子如IL-1、腫瘤壞死因子a、和白三烯B4，能刺激我形核白細胞移行進入滑膜。局部產(chǎn)生前列腺素E2的擴血管作用也能促進炎癥細胞進入炎癥部位，能吞噬免疫復合物及釋放溶酶體，包括中性蛋白酶和膠原酶，破壞膠原彈力纖維，使滑膜表面及關節(jié)軟骨受損。RF還可見于浸潤滑膜的閃細胞，增生的淋巴濾泡及滑膜細胞內(nèi)，同時也能見到IgG-RF復合物，故即使感染因素不存在，仍能不斷產(chǎn)生RF，使病變反應發(fā)作成為慢性炎癥。 通過學習我們知道先天免疫系統(tǒng)在機體的防御中起著至關重要的作用，而類風濕性關節(jié)炎就是類自身

16、免疫性疾病，那么我們是否可以從先天免疫系統(tǒng)出發(fā)，把巨噬細胞作為有望找到治療類風濕性關節(jié)炎的一個理想靶點？答：機體對感染的防御主要由先天性免疫系統(tǒng)處理，只有在先天免疫系統(tǒng)識別病原體后， 適應性免疫系統(tǒng)才能對病原體作出反應。 由巨噬細胞及樹突狀細胞承擔，先天性免疫系統(tǒng)還包括它所產(chǎn)生的多肽抗生素及補體系統(tǒng)， 感染后即刻被激活， 能很快地控制感染， 而繼承免疫系統(tǒng)的T細胞與B細胞常需3-5天后，先天免疫在宿主防御中具有更為重要和基礎的作用，先天免疫成分的機能失調(diào)將導致疾病的發(fā)生，如類風濕性關節(jié)炎就是一類以人體肢端關節(jié)滑膜中炎癥細胞浸潤為主要表現(xiàn)的自身免疫。巨噬細胞分化自外周血單核細胞。研究發(fā)現(xiàn)二者在類

17、風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的發(fā)病過程中起著關鍵性的作用，巨噬細胞表達黏附分子、趨化因子受體(chemokine receptorCR)和其他表面抗原；它們還分泌趨化因子、細胞因子、生長因子、蛋白酶和其他介質(zhì)。這些炎癥介質(zhì)是關節(jié)炎中炎癥和血管新生發(fā)生的重要病理機制。近年來。巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor。MIF)受到研究者們的廣泛關注這種細胞因子可由包括巨噬細胞在內(nèi)的多種細胞產(chǎn)生它反過來可以促進巨噬細胞的活化和細胞因子的產(chǎn)生；同時。它可以調(diào)節(jié)機體對糖皮質(zhì)激素的敏感性；并且將類風濕性關節(jié)炎與動脈

18、粥樣硬化等炎癥疾病聯(lián)系在一起。在類風濕性關節(jié)炎發(fā)病過程中巨噬細胞還可以產(chǎn)生多種蛋白酶(如組織蛋白酶Gcathepsin G)，這些蛋白酶促進了炎癥和血管新生的發(fā)生。巨噬細胞在類風濕性滑膜炎的發(fā)病機制中具有中心作用，其中的滑膜組織巨噬細胞分化自外周血單核細胞。在滑膜中，滑膜組織巨噬細胞主要以兩種形式存在：滑膜襯里層含有A型滑膜細胞；滑膜襯里下層彌散分布著間質(zhì)巨噬細胞。巨噬細胞可以產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)和表達一些表面分子，與其他細胞或細胞外基質(zhì)大分子相互作用；同時，巨噬細胞也參與了滑膜中的血管新生。6靶向巨噬細胞及其產(chǎn)物的抗類風濕性關節(jié)炎療法61非特異性策略許多抗風濕的藥物(包括柳氮磺吡啶、甲氨喋呤、

19、來氟米特)可以抑制巨噬細胞來源的趨化因子產(chǎn)生和血管新生。研究發(fā)現(xiàn)，氯喹(chloroquine)可以通過對受脂多糖刺激的人單核細胞巨噬細胞作用而抑制TNF，白介素一1和白介素一6的產(chǎn)生。有趣的是，滑膜組織巨噬細胞浸潤可以預測關節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療的臨床效能。對患有膝關節(jié)炎(gonarthritis)2周的66個病人在治療前進行的滑膜活檢試驗表明，局部糖皮質(zhì)激素治療的臨床效能與治療前有較高總體和襯里下層的巨噬細胞數(shù)量相關22。62特異性策略目前已有數(shù)種趨化因子受體拮抗劑得到了研發(fā)。J-1 13863(一種小鼠CCRl的拮抗劑)在小鼠膠原誘導性關節(jié)炎中可以改善鼠爪的炎癥和關節(jié)的破壞，同時伴有巨噬細胞

20、TNFa產(chǎn)生的降低1-233。目前已有一種CCRl的抑制劑進入RA病人的臨床試驗。甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate，imatinib)是一種選擇性酪氨酸激酶的抑制劑，通常用于治療血液惡性腫瘤。已有的研究顯示，它能有效地抑制膠原誘導性關節(jié)炎，臨床效果與抑制巨噬細胞活化和細胞因子的產(chǎn)生相關2引。Imatinib也可以抑制大鼠膠原誘導性關節(jié)炎中破骨細胞的生成和關節(jié)破壞。因此，imatinib可能成為未來治療RA的一種方法。正如上面討論的，與其他信號傳導通路相比，核因子一KB在巨噬細胞活化中較為重要。最近，一種全新的核因子一KB抑制劑(dehydroxymethylepoxyquin

21、omicin，脫氧環(huán)氧甲基醌霉素，DHMEQ)已經(jīng)合成，這一復合物可以阻斷巨噬細胞細胞因子的產(chǎn)生和抑制小鼠膠原誘導性關節(jié)炎25·2 6|。當然，巨噬細胞可以分泌TNF、IL-1和IL-6等細胞因子，目前特異性針對這些細胞因子并在臨床上取得療效的藥物有：依他西普(etanercept，一種可溶性TNF受體融和蛋白，可與TNFa及TNFp結合)、英利昔單抗(infliximab，一種嵌合性lgGl抗TNFa抗體)、阿達木單抗(adalimumab，一種重組人IgGl抗TNFa單克隆抗體)和阿那白滯素(一種重組人白介素一1受體拈抗劑)，在此不再贅述27,28】。治療RA的方法進展很快，有許多藥物目前正在研制中，其中有些藥物在臨床中已顯示出具有良好的應用前景，這些藥物包括