胃腸道間質(zhì)瘤病理學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1胃腸道間質(zhì)瘤病理胃腸道間質(zhì)瘤病理(bngl)第一頁(yè)，共46頁(yè)。GIST概念(ginin)的變遷 GIMT是指胃腸道所有非淋巴，非上皮的軟組織腫瘤，包括GIST、平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤以及少見(jiàn)的纖維母/肌纖維母細(xì)胞、脈管、脂肪源性腫瘤等。 GIST最常見(jiàn)，約占GIMT的70%左右(zuyu)。是消化道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤,長(zhǎng)期以來(lái)一直被診斷為消化道平滑肌(肉)瘤或(惡性)神經(jīng)鞘膜瘤。第1頁(yè)/共45頁(yè)第二頁(yè)，共46頁(yè)。GIST概念(ginin)的變遷1980年以前年以前 胃腸道的間質(zhì)瘤胃腸道的間質(zhì)瘤=平滑肌腫瘤平滑肌腫瘤 年年 隨著免疫組化、電鏡及分子生物學(xué)的進(jìn)展，隨著免疫組化、電鏡及分

2、子生物學(xué)的進(jìn)展， Mazur和和Clark通過(guò)對(duì)以往的消化道間葉腫瘤進(jìn)行回顧性研究，發(fā)通過(guò)對(duì)以往的消化道間葉腫瘤進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)這組腫瘤既無(wú)平滑肌分化又無(wú)神經(jīng)源性分化的抗原表達(dá)現(xiàn)這組腫瘤既無(wú)平滑肌分化又無(wú)神經(jīng)源性分化的抗原表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)，而是一種非定向分化的間質(zhì)瘤，于是首先將和超微結(jié)構(gòu)，而是一種非定向分化的間質(zhì)瘤，于是首先將其命名為其命名為GIST 。1998年年 GIST的分子研究有了重大突破，發(fā)現(xiàn)大部分的分子研究有了重大突破，發(fā)現(xiàn)大部分GIST表達(dá)表達(dá)c-kit基因蛋白基因蛋白KIT（CD117），），c-kit基因有功基因有功能獲得性突變，并與能獲得性突變，并與GIST組織的發(fā)生和細(xì)

3、胞增殖組織的發(fā)生和細(xì)胞增殖(zngzh)有關(guān)，是有關(guān)，是GIST的特征性表現(xiàn)。在此前后，又發(fā)現(xiàn)的特征性表現(xiàn)。在此前后，又發(fā)現(xiàn)GIST 多多數(shù)表達(dá)數(shù)表達(dá)CD34而平滑肌瘤卻不表達(dá)，而平滑肌瘤卻不表達(dá)，GIST的概念故而發(fā)生的概念故而發(fā)生了重大改變。了重大改變。 第2頁(yè)/共45頁(yè)第三頁(yè)，共46頁(yè)。GIST概念(ginin)的變遷 GIST特指胃腸道間葉腫瘤中特指胃腸道間葉腫瘤中c-kit基因蛋基因蛋白表達(dá)陽(yáng)性白表達(dá)陽(yáng)性(yngxng)，組織學(xué)呈梭形和上皮樣細(xì)，組織學(xué)呈梭形和上皮樣細(xì)胞的腫胞的腫瘤。瘤。 第3頁(yè)/共45頁(yè)第四頁(yè)，共46頁(yè)。GIST的組織(zzh)起源 Cajal 細(xì)胞（細(xì)胞（Inte

4、stinal cell of Cajal, ICC）主要存在于胃腸道固有肌層和肌間神經(jīng)叢中，在胃腸道壁形成復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)；能調(diào)節(jié)腸蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)和平滑肌的神經(jīng)傳達(dá)，故又稱(chēng)為胃腸道起搏細(xì)胞。）主要存在于胃腸道固有肌層和肌間神經(jīng)叢中，在胃腸道壁形成復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)；能調(diào)節(jié)腸蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)和平滑肌的神經(jīng)傳達(dá)，故又稱(chēng)為胃腸道起搏細(xì)胞。 其與其與GIST腫瘤細(xì)胞有著共同的免疫表型和超微結(jié)構(gòu)腫瘤細(xì)胞有著共同的免疫表型和超微結(jié)構(gòu), 均有均有KIT、CD34和波形蛋白（和波形蛋白（vimentin）陽(yáng)性染色）陽(yáng)性染色(rns)。 但也有不向任何方向分化、完全是未分化的但也有不向任何方向分化、完全是未分化的GIS

5、T，部分病例表達(dá)肌性標(biāo)記。，部分病例表達(dá)肌性標(biāo)記。 因此目前認(rèn)為因此目前認(rèn)為GIST起源于起源于ICC或向或向ICC分化的原始間葉細(xì)胞（幼稚干細(xì)胞）。分化的原始間葉細(xì)胞（幼稚干細(xì)胞）。 第4頁(yè)/共45頁(yè)第五頁(yè)，共46頁(yè)。GIST的分子生物學(xué)研究(ynji) c-KIT活化活化 PDGF-R BCR-ABL融合蛋白融合蛋白 染色體臂染色體臂1p、14q、22q缺失缺失(qu sh) 惡性的還有惡性的還有9p缺失缺失(qu sh)，8q、17q 等擴(kuò)增等擴(kuò)增 第5頁(yè)/共45頁(yè)第六頁(yè)，共46頁(yè)。GIST的分子生物學(xué)研究(ynji) c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤與胃腸間質(zhì)瘤 c-kit基因基因(jyn)是是

6、HZ4貓科肉瘤病毒貓科肉瘤病毒kit癌基因癌基因(jyn)的同源物，位于人染色體的同源物，位于人染色體4q12-13。c-kit是白色斑點(diǎn)顯性基因是白色斑點(diǎn)顯性基因(jyn)的等位基因的等位基因(jyn)，屬于原癌基因，屬于原癌基因(jyn)，其產(chǎn)物是，其產(chǎn)物是III型酪氨酸激酶，編碼型酪氨酸激酶，編碼145 kD的跨膜糖蛋白的跨膜糖蛋白酪氨酸激酶受體，后者即酪氨酸激酶受體，后者即c-KIT受體。研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的受體。研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的Cajal細(xì)胞都表達(dá)細(xì)胞都表達(dá)c-kit，黑色素細(xì)胞、生殖細(xì)胞及造血干細(xì)胞也有表達(dá)。，黑色素細(xì)胞、生殖細(xì)胞及造血干細(xì)胞也有表達(dá)。 第6頁(yè)/共45頁(yè)第七頁(yè)，共4

7、6頁(yè)。CD34與胃腸間質(zhì)瘤與胃腸間質(zhì)瘤 CD34的基因位于的基因位于1q32 CD34分子為分子為type I transmembrane cell surface glycoprotein，分子量為，分子量為110kd CD34功能功能(gngnng)尚未完全了解，已知與細(xì)胞粘附有關(guān)尚未完全了解，已知與細(xì)胞粘附有關(guān) CD34 表達(dá)于表達(dá)于:造血干細(xì)胞，造血干細(xì)胞，GIST，上皮樣肉瘤血，上皮樣肉瘤血 管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞及其腫瘤管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞及其腫瘤GIST的分子生物學(xué)研究(ynji) 第7頁(yè)/共45頁(yè)第八頁(yè)，共46頁(yè)。GIST的流行病學(xué)(li xn bn xu) GIST占消化道

8、惡性腫瘤的占消化道惡性腫瘤的2.2%，每年發(fā)病率為，每年發(fā)病率為2/10萬(wàn)，按此計(jì)算，預(yù)計(jì)中國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)萬(wàn)，按此計(jì)算，預(yù)計(jì)中國(guó)每年的發(fā)病人數(shù)(rn sh)在在20000-30000例之間。美國(guó)每年新發(fā)例之間。美國(guó)每年新發(fā)3000-6000例，例，平均平均5000例，主要的發(fā)病人群在例，主要的發(fā)病人群在60-80歲，無(wú)性別差異。歲，無(wú)性別差異。第8頁(yè)/共45頁(yè)第九頁(yè)，共46頁(yè)。 大多數(shù)病人年齡在大多數(shù)病人年齡在60、70歲年齡組，平均年齡歲年齡組，平均年齡60歲歲 男性稍多于女性男性稍多于女性 原發(fā)部位原發(fā)部位 胃胃59.1% 小腸小腸32.2% 結(jié)直腸結(jié)直腸(zhchng)5.2% 食管食

9、管1.1% 其他其他2.4%GIST的流行病學(xué)(li xn bn xu) 59.1%胃胃32.2%小腸小腸(xiochng)3.5%其他其他*5.2% 結(jié)直腸結(jié)直腸* *包括食管，腸系膜，腹膜后包括食管，腸系膜，腹膜后第9頁(yè)/共45頁(yè)第十頁(yè)，共46頁(yè)。GIST的的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 常無(wú)癥狀常無(wú)癥狀, 偶然發(fā)現(xiàn)偶然發(fā)現(xiàn)(fxin)，隨腫瘤體積增大癥狀明顯，隨腫瘤體積增大癥狀明顯癥狀：癥狀和體征與腫瘤大小和部位有關(guān)，如果有癥狀：癥狀和體征與腫瘤大小和部位有關(guān)，如果有 癥狀，平均持續(xù)時(shí)間癥狀，平均持續(xù)時(shí)間4-6個(gè)月個(gè)月可觸及的腹部包塊（可觸及的腹部包塊（38%）不明胃腸隱痛或不適（不明胃腸隱痛或不適

10、（40%）胃腸出血胃腸出血 （30%）貧血貧血厭食厭食, 體重減輕體重減輕,惡心嘔吐惡心嘔吐,乏力乏力 急性腹腔內(nèi)出血或穿孔急性腹腔內(nèi)出血或穿孔第10頁(yè)/共45頁(yè)第十一頁(yè)，共46頁(yè)。第11頁(yè)/共45頁(yè)第十二頁(yè)，共46頁(yè)。GIST的病理(bngl)診斷 GIST是病理是病理(bngl)學(xué)診斷名詞，用非組織學(xué)檢查學(xué)診斷名詞，用非組織學(xué)檢查手手段不能明確診斷。而段不能明確診斷。而GIST的病理的病理(bngl)診斷需根據(jù)特診斷需根據(jù)特定定組織學(xué)表現(xiàn)和免疫組化結(jié)果確定，兩者缺一不可。組織學(xué)表現(xiàn)和免疫組化結(jié)果確定，兩者缺一不可。 第12頁(yè)/共45頁(yè)第十三頁(yè)，共46頁(yè)。第13頁(yè)/共45頁(yè)第十四頁(yè)，共46頁(yè)

11、。第14頁(yè)/共45頁(yè)第十五頁(yè)，共46頁(yè)。第15頁(yè)/共45頁(yè)第十六頁(yè)，共46頁(yè)。第16頁(yè)/共45頁(yè)第十七頁(yè)，共46頁(yè)。光鏡特點(diǎn)光鏡特點(diǎn) 大部分病理學(xué)者根據(jù)大部分病理學(xué)者根據(jù)GIST光鏡下的細(xì)光鏡下的細(xì)胞胞(xbo)形態(tài)及所占比重將其分成三類(lèi)形態(tài)及所占比重將其分成三類(lèi) : 梭形細(xì)胞梭形細(xì)胞(xbo)為主型為主型( 70% ) 上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞(xbo)為主型為主型 ( 20% ) 混合細(xì)胞混合細(xì)胞(xbo)型型 ( 10% )。 在不同部位，在不同部位，GIST細(xì)胞細(xì)胞(xbo)的類(lèi)型的類(lèi)型所占比例亦不同。所占比例亦不同。 第17頁(yè)/共45頁(yè)第十八頁(yè)，共46頁(yè)。 瘤細(xì)胞排列結(jié)構(gòu)多樣，可呈束狀交叉、

12、漩渦狀、器瘤細(xì)胞排列結(jié)構(gòu)多樣，可呈束狀交叉、漩渦狀、器官樣、柵欄狀、巢索狀及假菊形團(tuán)樣官樣、柵欄狀、巢索狀及假菊形團(tuán)樣. 梭形細(xì)胞往往梭形細(xì)胞往往(wngwng)呈交叉束狀、柵欄狀或呈交叉束狀、柵欄狀或漩渦狀排列漩渦狀排列 ;上皮樣細(xì)胞則多以彌漫片狀、巢索狀排列上皮樣細(xì)胞則多以彌漫片狀、巢索狀排列為主。為主。 GIST間質(zhì)可出現(xiàn)明顯的出血、囊性變、膠原化、間質(zhì)可出現(xiàn)明顯的出血、囊性變、膠原化、黏液變和團(tuán)絲樣纖維，后者為間質(zhì)內(nèi)團(tuán)塊狀嗜伊紅性物，黏液變和團(tuán)絲樣纖維，后者為間質(zhì)內(nèi)團(tuán)塊狀嗜伊紅性物，電鏡下其橫切面呈紗線團(tuán)樣。電鏡下其橫切面呈紗線團(tuán)樣。 第18頁(yè)/共45頁(yè)第十九頁(yè)，共46頁(yè)。第19頁(yè)/共

13、45頁(yè)第二十頁(yè)，共46頁(yè)。第20頁(yè)/共45頁(yè)第二十一頁(yè)，共46頁(yè)。第21頁(yè)/共45頁(yè)第二十二頁(yè)，共46頁(yè)。第22頁(yè)/共45頁(yè)第二十三頁(yè)，共46頁(yè)。第23頁(yè)/共45頁(yè)第二十四頁(yè)，共46頁(yè)。第24頁(yè)/共45頁(yè)第二十五頁(yè)，共46頁(yè)。第25頁(yè)/共45頁(yè)第二十六頁(yè)，共46頁(yè)。免疫組化特征免疫組化特征(tzhng) 以以CD117(酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶受體 ) 和和DOG-1、CD34最具特異性。最具特異性。 第26頁(yè)/共45頁(yè)第二十七頁(yè)，共46頁(yè)。第27頁(yè)/共45頁(yè)第二十八頁(yè)，共46頁(yè)。第28頁(yè)/共45頁(yè)第二十九頁(yè)，共46頁(yè)。第29頁(yè)/共45頁(yè)第三十頁(yè)，共46頁(yè)。第30頁(yè)/共45頁(yè)第三十一頁(yè)，共46

14、頁(yè)。第31頁(yè)/共45頁(yè)第三十二頁(yè)，共46頁(yè)。 GIST中惡性中惡性10%-30%潛在惡性占潛在惡性占70%-90%潛在惡性隨著時(shí)間的推移轉(zhuǎn)變成惡性潛在惡性隨著時(shí)間的推移轉(zhuǎn)變成惡性所以，沒(méi)有所以，沒(méi)有GIST是真正良性的，低度惡性和高度是真正良性的，低度惡性和高度(god)惡性更為確切惡性更為確切許多學(xué)者推薦依據(jù)腫瘤大小和核分裂數(shù)來(lái)確定許多學(xué)者推薦依據(jù)腫瘤大小和核分裂數(shù)來(lái)確定GIST的侵襲行為危險(xiǎn)程度。的侵襲行為危險(xiǎn)程度。如何準(zhǔn)確判斷如何準(zhǔn)確判斷GIST的良惡性一直是病理的良惡性一直是病理(bngl)工作工作者面臨的難題之一。者面臨的難題之一。第32頁(yè)/共45頁(yè)第三十三頁(yè)，共46頁(yè)。第33頁(yè)/共

15、45頁(yè)第三十四頁(yè)，共46頁(yè)。第34頁(yè)/共45頁(yè)第三十五頁(yè)，共46頁(yè)。第35頁(yè)/共45頁(yè)第三十六頁(yè)，共46頁(yè)。胃腸間質(zhì)瘤的鑒別胃腸間質(zhì)瘤的鑒別(jinbi)(jinbi)診斷診斷 CD117 CD34 Desmin MSA S100 Other胃腸間質(zhì)瘤胃腸間質(zhì)瘤 + + - +/- -/+ 平滑肌瘤平滑肌瘤 - - + + -神經(jīng)神經(jīng)(shnjng)鞘瘤鞘瘤 - - - - +孤立性纖維瘤孤立性纖維瘤 - + - - - 纖維瘤病纖維瘤病 - - +/- + - b-catenin黑色素瘤黑色素瘤 +/- - - - + HMB 45 Melan-A梭形細(xì)胞癌梭形細(xì)胞癌 Kratin第36頁(yè)/

16、共45頁(yè)第三十七頁(yè)，共46頁(yè)。 GIST的治療的治療(zhlio) 手術(shù)切除是手術(shù)切除是GIST 的主要治療手段的主要治療手段(shudun) GIST 對(duì)放療、化療均不敏感，當(dāng)前化療藥物的單對(duì)放療、化療均不敏感，當(dāng)前化療藥物的單藥有效率均藥有效率均 10 % STI571 現(xiàn)已被美國(guó)現(xiàn)已被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，用于批準(zhǔn)上市，用于GIST的的治療，成為公認(rèn)的治療不可切除的、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的治療，成為公認(rèn)的治療不可切除的、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的GIST的一線治療藥物，使得的一線治療藥物，使得GIST的治療進(jìn)入了分子的治療進(jìn)入了分子靶向時(shí)代。靶向時(shí)代。 第37頁(yè)/共45頁(yè)第三十八頁(yè)，共46頁(yè)。STI571 (商

17、品名商品名Gleevec ，格列衛(wèi)；通，格列衛(wèi)；通用名甲磺酸伊馬替尼用名甲磺酸伊馬替尼) 是一種小分子選擇是一種小分子選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制性蛋白酪氨酸激酶抑制(yzh)劑，在體劑，在體內(nèi)外和細(xì)胞水平均可強(qiáng)烈抑制內(nèi)外和細(xì)胞水平均可強(qiáng)烈抑制(yzh)酪酪氨酸激酶的活性，是血小板衍化生長(zhǎng)因氨酸激酶的活性，是血小板衍化生長(zhǎng)因子受體子受體( PDGF2R) 和干細(xì)胞因子和干細(xì)胞因子( stem cell factor，SCF) 受體受體c-KIT 的強(qiáng)抑的強(qiáng)抑制制(yzh)劑，同時(shí)抑制劑，同時(shí)抑制(yzh)PDGF 和和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞停介導(dǎo)的生化反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞停止生長(zhǎng)和發(fā)生凋

18、亡。止生長(zhǎng)和發(fā)生凋亡。 第38頁(yè)/共45頁(yè)第三十九頁(yè)，共46頁(yè)。第39頁(yè)/共45頁(yè)第四十頁(yè)，共46頁(yè)。第40頁(yè)/共45頁(yè)第四十一頁(yè)，共46頁(yè)。第41頁(yè)/共45頁(yè)第四十二頁(yè)，共46頁(yè)。胃腸道外間質(zhì)瘤胃腸道外間質(zhì)瘤 (EGIST) 消化道以外的腹腔軟組織如網(wǎng)膜、腸系消化道以外的腹腔軟組織如網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后等處亦可發(fā)生與膜、腹膜后等處亦可發(fā)生與GIST形態(tài)、免形態(tài)、免疫表型及分子遺傳特征類(lèi)似的腫瘤疫表型及分子遺傳特征類(lèi)似的腫瘤,稱(chēng)為稱(chēng)為EGIST。 診斷診斷EGIST必須必須(bx)密切結(jié)合臨床密切結(jié)合臨床,明確該腫瘤與消化道無(wú)關(guān)明確該腫瘤與消化道無(wú)關(guān),尤其是需除外原尤其是需除外原發(fā)于消化道主要向漿膜外生長(zhǎng)者。發(fā)于消化道主要向漿膜外生長(zhǎng)者。 EGIST約占約占GIST的的2.4%,以交界性及以交界性及惡性病例多見(jiàn)惡性病例多見(jiàn),發(fā)生于腹腔者多于腹膜后者發(fā)生于腹腔者多于腹膜后者。 第42頁(yè)/共45頁(yè)第四十三頁(yè)，共46頁(yè)。第