危重新生兒凝血功能

1、危重新生兒凝血功能變化研究進(jìn)展概述 危重新生兒多有缺氧、酸中毒、感染等病理狀態(tài)，導(dǎo)致體內(nèi)凝血因子的合成障礙，機(jī)體內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)被激活，早期高凝微血栓形成，加重組織缺氧，嚴(yán)重者導(dǎo)致DIC發(fā)生。許多研究表明危重新生兒無(wú)論臨床有無(wú)出血表現(xiàn)，多有不同程度的凝血功能變化，而且提示病程早期既有異常。 凝血功能檢測(cè)內(nèi)容：血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原時(shí) 間 國(guó) 際 正 常 化 比 率(PT2INR)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(Fib)，計(jì)數(shù)外周血血小板(PLT) ，D2二聚體(D-2D) DIC前期(PreDIC,亦稱DIC前狀態(tài))，PreDIC診斷標(biāo)準(zhǔn)中的實(shí)

2、驗(yàn)室指標(biāo)如血漿血小板活化分子標(biāo)志物、凝血激活分子標(biāo)志物、抗凝活性、血管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)志物檢測(cè)，如血漿蛋白C(PC)、總蛋白S(TPS)、抗凝血酶(AT-)、血管性假血友病因子(vWF)等。 其中AT-是體內(nèi)最重要的生理性抗凝物質(zhì)，占機(jī)體抗凝活性的40%50%，主要由肝臟合成,通常以1：1方式與凝血酶結(jié)合，在肝素催化作用下其抗凝活性可提高1000倍，患感染性休克的危重患者AT-活性可降至正常的30%50%。有報(bào)道18例危重新生兒和15例健康新生兒比較，血漿PC、TPS、AT-低于對(duì)照組，D-2D、vWF明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明危重新生兒存在抗凝、纖溶系統(tǒng)的激活及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，它們是發(fā)現(xiàn)早期DIC

3、的敏感指標(biāo)。危重新生兒凝血功能檢測(cè)內(nèi)容變化的解讀 PT是外源性凝血途徑，APTT是內(nèi)源性凝血途徑，這兩個(gè)項(xiàng)目較為敏感，新生兒APTT和PT值較文獻(xiàn)報(bào)道的成人正常值要長(zhǎng) 由于新生兒凝血因子水平低下，而凝血因子水平發(fā)育又不平衡，機(jī)體優(yōu)先發(fā)展外源性凝血途徑，凝血因子得到自我補(bǔ)充導(dǎo)致PT達(dá)正常水平較APTT早，APTT延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，其檢測(cè)結(jié)果受體內(nèi)抗凝物質(zhì)影響較大，而危重新生兒獲得性抗凝物質(zhì)增多且激發(fā)內(nèi)源性凝血途徑導(dǎo)致消耗凝血因子，使APTT明顯延長(zhǎng)。 而纖維蛋白原出生時(shí)已達(dá)成人水平，TT受內(nèi)外源凝血系統(tǒng)綜合影響決定，因而少有異常。許多研究表明危重新生兒無(wú)論臨床有無(wú)出血表現(xiàn)，多有不同程度的凝血功能

4、變化，以APTT改變更明顯。 雖然Fib異常發(fā)生率在不同疾病嚴(yán)重程度患兒均比正常新生兒高,但疾病嚴(yán)重程度與Fib無(wú)相關(guān)關(guān)系 近年研究發(fā)現(xiàn),新生兒凝血!纖溶活性較高，雖然相對(duì)于成人來(lái)說(shuō),兒童血栓形成的危險(xiǎn)較小,但新生兒血栓形成的可能性卻比成人大，血D2D水平是反映高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物。有資料顯示,正常新生兒超過(guò)參考值的已占70%，提示此參考值不適合新生兒,超過(guò)參考值并不一定是異常,可能是新生兒凝血特點(diǎn)之一。其原因不明,是否與新生兒時(shí)期存在生理性紅細(xì)胞過(guò)多破壞,釋放組織因子，影響凝血、纖溶活性，還需進(jìn)一步研究。目前，對(duì)新生兒D2D正常值研究較少，國(guó)外資料發(fā)現(xiàn)，新生兒臍血D2D水平明

5、顯高于成人。有文獻(xiàn)報(bào)道,新生兒出生時(shí)，多種原因使凝血!纖溶系統(tǒng)被激活，在生后12d內(nèi)D2D持續(xù)于較高水平。 表1，2，3資料顯示，極危重、危重病患兒APTT異常發(fā)生率明顯增多，APTT平均水平極危重病患兒比正常新生兒明顯延長(zhǎng)；PT水平極危重、危重病患兒均比正常新生兒明顯延長(zhǎng)，極危重比非危重病患兒也延長(zhǎng)；D2D水平極危重、危重病患兒均比正常新生兒高。 表正常新生兒與健康成人凝血功能比較 1d n=52 1-7d n=36 8-15d 健康成人 PT 14.84 14.52 12.79 12.84 (10.3818.68) (12.6417.04) (12.5413.07)APTT 51.91 5

6、0.92 47.99 30.50 (40.2063.62) (37.8863.16) (25.6035.40)FIB 2.37 2.41 2.62 2.98 (1.643.10) (1.333.49) (2.563.40)D-2D（） 1.0250.539 0.456 (0.1801.126) 表窒息新生兒，的變化 組別（）輕 度 窒 息 組 1 . 4 3 6 . 0 . 5 6 0 223.46重 度 窒 息 組 3 . 0 0 1 . 1 . 5 0 4 15288正 常 對(duì) 照 組 1 . 0 3 6 0 . 3 6 8 22451 表3 各組凝血功能指標(biāo)的比較（ ） 組別 例數(shù) PL

7、T APTT PT TT Fib D-dimer 危重組 27 5820.3 64.923.2 21.813.7 25.917.1 1.30.6 3.21.9非危重組28 17372.9 43.85.7 15.33.8 19.24.6 2.30.8 1.80.92值 3.56 4.86 5.69 1.58 3.23 5.97P值 0.05 0.01 0.05 0.05 0.01 這提示D2D、PT、APTT水平可反映疾病的嚴(yán)重程度。因此建議,對(duì)臨床上達(dá)不到DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)的危重患兒，完全有必要給肝素抗凝治療。關(guān)于非危重病患兒D2D水平明顯升高的意義尚不明確，可能與疾病因素使本來(lái)凝血纖溶活性就處于

8、較高水平。 DIC前期(PreDIC，)識(shí)別的重要性 雖然根據(jù)發(fā)展過(guò)程分為高凝期!低凝期和纖溶亢進(jìn)期，但臨床中難以截然分開(kāi)。國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)專業(yè)委員會(huì)根據(jù)體內(nèi)穩(wěn)定調(diào)節(jié)功能紊亂情況。將分為兩類(lèi)：非顯性凝血機(jī)制處于代償狀態(tài)的，即PreDIC；顯性凝血機(jī)制處于失代償狀態(tài)的，即臨床典型。從臨床上看,有出血時(shí)比較容易考慮DIC，但DIC早期不一定有出血診斷不易確定，依據(jù)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)確診DIC，病情已發(fā)展到中晚期。因此，應(yīng)重視對(duì)DIC前期(PreDIC,亦稱DIC前狀態(tài))的認(rèn)識(shí)。危重狀況下，PreDIC如何識(shí)別 臨床上多以血小板數(shù)目作為早期監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，有研究尚觀察到,20例危重兒血小板低于10010

9、9/L者3例，大多數(shù)患兒血小板值在正常范圍，而此時(shí)已有凝血指標(biāo)的變化，說(shuō)明血小板在DIC早期診斷方面敏感性較其他指標(biāo)均低。新生兒病情進(jìn)展迅速，當(dāng)血小板數(shù)目發(fā)生明顯改變的時(shí)候，出血癥狀往往很快發(fā)生。 DIC早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，在有原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)下列癥狀和體征，可能已經(jīng)進(jìn)入DIC： 1取血困難,一抽即凝，此種情況易被忽略。 2穿刺部位或注射部位出血，局部經(jīng)冷敷或長(zhǎng)時(shí)間壓迫不易止血。皮膚出血點(diǎn)、瘀點(diǎn)或瘀斑。 3消化道早期少量出血，常常是在胃腸減壓時(shí)發(fā)現(xiàn)。若前時(shí)期未能及時(shí)糾正，將迅速導(dǎo)致顯性DIC。 4具有不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)障礙(皮膚蒼白!濕冷及發(fā)紺等)，不明原因的輕度或可逆性臟器功

10、能障礙(肺、腎、腦等)，皮膚黏膜栓塞等， 5抗凝治療有效。 采集血標(biāo)本易凝，或PT縮短3s以上，APTT縮短5s以上，或者D-2D、PT、APTT水平升高,要考慮PreDIC。PreDIC診斷標(biāo)準(zhǔn)中的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血漿血小板活化分子標(biāo)志物、凝血激活分子標(biāo)志物、抗凝活性、血管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)志物檢測(cè)，如血漿蛋白C(PC)、總蛋白S(TPS)、抗凝血酶(AT-)、血管性假血友病因子(vWF)等很多醫(yī)院尚未開(kāi)展，尤其是基層醫(yī)療單位，以致早期診斷困難。 綜上所述，危重新生兒存在凝血和纖溶的異常，存在著以高凝為主的早期DIC。血管內(nèi)皮損傷參與危重兒的病理生理過(guò)程，尤其酸中毒者表現(xiàn)更明顯，且與嚴(yán)重程度相一致。

11、AT-、PC、TPS、vWF在發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)方面比血小板更敏感，臨床應(yīng)用有利于早期發(fā)現(xiàn)DIC，可為臨床早期應(yīng)用肝素提供理論依據(jù) 。治療 兒科危重癥中并發(fā)DIC的仍以感染性疾病占首位，在新生兒和嬰幼兒中嚴(yán)重缺氧、代謝性酸中毒亦是引起DIC的常見(jiàn)原因。DIC的治療主要包括原發(fā)病的治療，抗凝治療、替代療法以及生命支持(維持體液、循環(huán)血量的平衡，呼吸、心率、血壓的穩(wěn)定)治療。但其中最重要的是抗凝治療。 原發(fā)病的治療 針對(duì)病因治療也很關(guān)鍵，新生兒容易發(fā)生休克，早期發(fā)現(xiàn)并積極抗休克是PreDIC的重要治療措施，新生兒窒息和其他原因造成的低氧血癥也是凝血、纖溶系統(tǒng)激活導(dǎo)致PreDIC的始動(dòng)環(huán)節(jié)。因此，要重視糾

12、正低氧血癥。此外，要積極治療嚴(yán)重感染及新生兒硬腫癥等。 積極治療激發(fā)因素有可能使的病理過(guò)程減輕或延緩，尤其對(duì)重癥感染患兒，積極控制感染，糾正感染性休克，有可能使抗凝治療取得效果。其他綜合治療 同時(shí)注意糾正酸中毒，維持機(jī)體水、電解質(zhì)平衡、重要臟器功能不全的對(duì)癥治療等。肝素的使用 肝素是經(jīng)典的抗凝藥物，其可阻斷凝血過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)。肝素抗凝的機(jī)制包括:肝素與AT-結(jié)合，增強(qiáng)AT-對(duì)絲氨酸蛋白酶的抑制作用；刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞（VFC）釋放組織因子通路抑制劑，抑制組織因子途徑；刺激VFC釋放組織型纖溶酶原激活物，促進(jìn)纖溶；抑制TNF和組織因子（TF）的表達(dá)（危重患兒有多種因素導(dǎo)致炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放，

13、如內(nèi)毒素、TNF、IL等，在它們的作用下，內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞可誘導(dǎo)表達(dá),從而激活了凝血系統(tǒng)）目前肝素的使用有如下趨勢(shì)： (1)趨向早期應(yīng)用：早期以凝血過(guò)程為主，現(xiàn)公認(rèn)高凝期應(yīng)用肝素是治療的最佳時(shí)期。 (2)趨向小劑量：隨著抗凝治療研究的進(jìn)展，20世紀(jì)90年代以來(lái)肝素用量減小，小劑量肝素應(yīng)用的依據(jù)為肝素抗凝血酶AT-復(fù)合物最初的靶點(diǎn)在因子，抑制階段比抑制凝血酶所需量小，且肝素在抗凝過(guò)程中不消耗，而AT-則消耗掉。臨床觀察亦發(fā)現(xiàn)小劑量肝素皮下注射既可達(dá)到治療目的，又避免了大劑量肝素引起出血和血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)多數(shù)學(xué)者提倡使用小劑量肝素,每次1015g/kg，每6小時(shí)1次；有學(xué)者提出超微劑量1U/

14、kg./h 持續(xù)靜脈泵入或每次510U/kg, 皮下注射，每日2次。（常規(guī)劑量60125U/kg/次靜滴，必要時(shí)48h給藥1次）。 袁壯對(duì)50余例危重癥并發(fā)DIC予5U/kg/次，每日2次，取得安全有效結(jié)果。42例超小劑量治療，無(wú)1例因應(yīng)用肝素而出血加重，特別適用于伴有明顯出血傾向、低凝期甚至晚期DIC。應(yīng)用劑量方面仍有不同觀點(diǎn)。 (3)趨向皮下注射：注射后3060分鐘藥物濃度上升，2小時(shí)達(dá)高峰，可持續(xù)作用12小時(shí)。優(yōu)點(diǎn)是吸收緩慢而均勻，并能維持較低的有效濃度和較長(zhǎng)的抗血栓作用。一般不需要試驗(yàn)監(jiān)測(cè)，安全性更好。超小劑量皮下注射不引起AT-下降。應(yīng)保證有效血容量，糾正酸中毒，改善微循環(huán)，另外，皮

15、下注射過(guò)程要防止藥液外滲。 (4)趨向應(yīng)用低分子肝素：近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)在一定范圍內(nèi)，肝素分子量越小其抗凝活性越低，而反映抗血栓的因子的活性越強(qiáng)。低分子肝素分子量10000只能與AT-結(jié)合，不與凝血酶結(jié)合，生物利用度大，半衰期長(zhǎng)，且有強(qiáng)的抗微血栓能力。有實(shí)驗(yàn)證明低分子肝素與肝素相比，病死率無(wú)明顯差別，但出血癥狀減少且更能改善器官功能。 (5)趨向個(gè)體化：肝素不是對(duì)所有的有效，對(duì)已經(jīng)形成的血栓無(wú)效，也不能終止的病理過(guò)程，因此應(yīng)針對(duì)不同病因、不同疾病的不同時(shí)期采取不同的治療方案。 使用肝素需監(jiān)測(cè)的指標(biāo)：肝素有與AT-結(jié)合的特性，有學(xué)者提出在使用肝素治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)測(cè)定AT-的活性。當(dāng)AT-的活性60%時(shí)，肝

16、素幾乎不能發(fā)揮它的抗凝作用。所以把AT-作為決定肝素是否見(jiàn)效的指標(biāo)，把APTT作為調(diào)節(jié)肝素用量的指標(biāo)。 AT-的使用 目前用濃縮的AT-制劑治療的臨床對(duì)照研究大部分集中在膿毒癥和膿毒性休克的患者，研究發(fā)現(xiàn)低水平的AT-與高死亡率相關(guān)，感染性休克的動(dòng)物模型中應(yīng)用AT-能顯著抑制凝血系統(tǒng)的活化，降低DIC、MOF的發(fā)生率和死亡率。但在臨床使用AT-治療膿毒癥的研究中各家結(jié)果不盡相同?？傊?，AT-在治療上有應(yīng)用前景，但應(yīng)用時(shí)機(jī)、劑量、配合治療等方面尚需進(jìn)一步深入研究。 活化蛋白C、組織因子抑制因子、重組水蛭素 基因重組水蛭素是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凝血酶抑制劑，有10多種變異體,但變異體僅!和具有抗凝活性

17、。其能高效!特異地與凝血酶結(jié)合，從而抑制凝血過(guò)程。而且其作用不依賴AT-，抗原性弱，少有過(guò)敏反應(yīng)，不與血小板結(jié)合，極少導(dǎo)致血小板減少，穩(wěn)定性好，毒性低，且皮下注射生物利用度高。 蛋白酶抑制物 可抑制凝血因子、，激肽釋放酶及纖溶酶等,目前尚在動(dòng)物試驗(yàn)階段。 補(bǔ)充替代治療 從理論上來(lái)說(shuō)，晚期凝血因子和血小板的減少可增加患者出血的危險(xiǎn)性，當(dāng)血小板小于20109/L，或者有出血征象且血小板小于50109/L，纖維蛋白原小于100mg/L時(shí)，為輸注相應(yīng)血產(chǎn)品的指征；或抗凝治療有效及DIC發(fā)展停止后仍有持續(xù)出血者提示凝血因子減少，可輸注冷沉淀或新鮮冰凍血漿；另外，在患者存在活動(dòng)性出血，需要侵襲性操作，不治

18、療就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重出血等情況下也應(yīng)進(jìn)行替代治療。輸注劑量：濃縮血小板12U/10kg；新鮮冰凍血漿1520ml/kg或血漿冷沉淀物10g/kg。 近年來(lái)，多數(shù)學(xué)者不提倡使用濃縮凝血因子，如凝血酶原復(fù)合物、因子濃縮劑，因其只包含有限的幾種凝血因子，而患者凝血因子的缺乏是廣泛的，且其中可能含有已被激活的對(duì)患者有害的凝血因子。另外，在肝功能降低時(shí)輸入凝血因子濃縮物可能加重DIC，而冰凍血漿含有各種符合生理需要的絲氨酸蛋白酶抑制劑，抗凝因子及凝血因子，能恢復(fù)血容量及免疫調(diào)節(jié)，故提倡使用。表1 各組凝血功能指標(biāo)的比較（ ） 組別 例數(shù) PLT(109/L) APTT(s) PT(s) TT(s) Fib(g/L) D-dimer(mg/L)