縱隔大B淋巴瘤-周生余

1、縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤內(nèi)科診治策略中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科周 生 余PMBL診治策略 對PMBL認(rèn)識DLBCL獨(dú)特亞型； 內(nèi)科治療策略 第三代強(qiáng)烈化療方案優(yōu)于 CHOP； 聯(lián)合利妥昔單抗優(yōu)于單純化療； DA-EPOCH-R 方案顯示良好生存優(yōu)勢； 中樞預(yù)防的應(yīng)用。 綜合治療探索 標(biāo)準(zhǔn)治療為化療聯(lián)合放療； 放療臨床獲益待進(jìn)一步明確； 全身PET/CT指引下的臨床治療。PMBL診治策略 對PMBL認(rèn)識DLBCL獨(dú)特亞型； 內(nèi)科治療策略 第三代強(qiáng)烈化療方案優(yōu)于 CHOP； 聯(lián)合利妥昔單抗優(yōu)于單純化療； DA-EPOCH-R 方案顯示良好生存優(yōu)勢； 中樞預(yù)防的應(yīng)用。 綜合治療探索 標(biāo)準(zhǔn)治療為化療聯(lián)合放療

2、； 放療臨床獲益待進(jìn)一步明確； 全身PET/CT指引下的臨床治療。 。PMBL-概述 獨(dú)立亞型：最早于1981年提出，1994年REAL，2008年WHO，DLBCL的獨(dú)立亞型 發(fā)病率：NHL 2-4%； DLBCL 6%-13%，縱膈最常見的NHL。 發(fā)病年齡: 30-40歲青年，女男 臨床特征： 前上縱膈大腫塊，上腔靜脈綜合征，胸腔、心包積液 I-II期，骨髓侵犯少見 侵犯肺、胸壁、胸膜、心包 復(fù)發(fā)時(shí)肝、腎、CNS可受累DLBCL與PMBL臨床特征組織形態(tài)學(xué)：組織形態(tài)學(xué)：纖維組織增生，將腫瘤組織分隔形成纖維組織增生，將腫瘤組織分隔形成結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)；瘤細(xì)胞中等偏大，細(xì)胞質(zhì)豐；瘤細(xì)胞中等偏大，細(xì)胞

3、質(zhì)豐富，細(xì)胞核不規(guī)則，可見富，細(xì)胞核不規(guī)則，可見R-SR-S樣細(xì)胞樣細(xì)胞。免疫組化表型：免疫組化表型：B B細(xì)胞：細(xì)胞：CD19CD19、CD20CD20、 CD22CD22、CD79a CD79a 核表達(dá)：核表達(dá)：PAX5PAX5、BCL-6BCL-6、IFRF4/mum-1IFRF4/mum-1，OCT2OCT2、BOB.1BOB.1CD23+CD23+， CD30CD30弱弱+ +，CD15-CD15-，CD10-CD10-遺傳學(xué)改變：遺傳學(xué)改變：IGHIGH基因克隆性重排；體細(xì)胞突變基因克隆性重排；體細(xì)胞突變+9p24/+9p24/JAK2JAK2（-75%-75%）+2p25/+2p

4、25/RELREL（- 50%- 50%）+Xp11.4-21+Xp11.4-21，+Xq24-26+Xq24-26PMBL-病理、分子遺傳學(xué)特征不同亞型不同亞型DLBCL的致癌通路的致癌通路NEJM, 2010,362;15 Oncogenic pathways for three subtypes of diffuse large B-cell lymphomaGenetic alterations and deregulated signaling pathwaysBLOOD, 8 SEPTEMBER 2011 VOLUME 118, NUMBER 10DLBCL基因表達(dá)譜與分子病理預(yù)后

5、研究ABC DLBCLGCB DLBCLPMBLGCB DLBCLABC DLBCLPMBL46例診斷PMBL：35例（76%）PMBL；11例DLBCL-7例GCB、4例ABC DLBCL縱隔淋巴瘤相關(guān)關(guān)系Rosenwald A,et al. J Exp Med,2003,198:851HL與PMBL基因表達(dá)譜高度重疊低表達(dá)B細(xì)胞受體和細(xì)胞信號分子高表達(dá)細(xì)胞因子通路分子、細(xì)胞外基質(zhì)成分高表達(dá)IL-13和NF-KB可以檢測到下游的STATl和TRAFl表達(dá)不出現(xiàn)BCL2和BCL6重排縱隔淋巴瘤的臨床與生物學(xué)特征PMBL診治策略 對PMBL認(rèn)識DLBCL獨(dú)特亞型； 內(nèi)科治療策略 第三代強(qiáng)烈化療方

6、案優(yōu)于 CHOP； 聯(lián)合利妥昔單抗優(yōu)于單純化療； DA-EPOCH-R 方案顯示良好生存優(yōu)勢； 中樞預(yù)防的應(yīng)用。 綜合治療探索 標(biāo)準(zhǔn)治療為化療聯(lián)合放療； 放療臨床獲益待進(jìn)一步明確； 全身PET/CT指引下的臨床治療。 。Overall survival by chemotherapy subtype in the IELSG study of 426 patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBL). Johnson P W , and Davies A J Hematology 2008;2008:349-35820

7、08 by American Society of HematologyComparative outcomes of 76 patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) with or without radiotherapy and 45 historical controls treated with cyclophosphamide

8、, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) with or without radiotherapy. Vassilakopoulos T P et al. The Oncologist 2012;17:239-249希臘 多中心回顧性分析Vassilakopoulos T P et al. The Oncologist 2012;17:239-249Baseline demographic, clinical, laboratory, and treatment characteristics of patientsVassilakop

9、oulos T P et al. The Oncologist 2012;17:239-249Early failures, early deaths, and use of RT in patientsFFPThe Oncologist 2012;17:239 5-year FFP rates were 81% and 54% (p 0.0006)249無失敗生存率（%）時(shí)間（年）方案 患者/進(jìn)展 5年FFP P值 無事件生存率（%）時(shí)間（年）方案 患者/進(jìn)展 5年EFS P值 R-CHOP優(yōu)于優(yōu)于CHOPEFSVassilakopoulos T P et al. The Oncologis

10、t 2012;17:239-249LSSThe Oncologist 2012;17:239249淋巴瘤相關(guān)生存率（%）總生存率（%）時(shí)間（年）時(shí)間（年）方案 患者/進(jìn)展 5年LSSP值 方案 患者/死亡 5年OS P值 OSR-CHOP優(yōu)于優(yōu)于CHOPVassilakopoulos T P et al. The Oncologist 2012;17:239-249MInT 研究 亞組分析Rieger M,et al. Ann Oncol,2011,22:664Distribution of the different treatment regimensResponse after chem

11、o(immuno)therapy and before intended radiotherapyResponse after treatment comparing PMBCL with DLBCL (assessable cases)Survival of all patients with PMBCL and with DLBCLEFS, and OS of PMBCL and DLBCL assigned to CHOP-like regimens alone or CHOP-like regimens in combination with rituximabMultivariate

12、 analysis for CR(u) and PDMultivariate analysis for EFS, OSSavage K J et al. Ann Oncol 2006;17:123-130英國一篇回顧性研究結(jié)果顯示：R-CHOP相比于MACOPB /VACOPB OS無明顯差異 R-CHOP不優(yōu)于不優(yōu)于MACOP-BMACOP-B/VACOP-BMACOP-B/VACOP-B CHOPCHOP R-CHOPR-CHOP MACOPB /VACOPB VS CHOP (P = .048)Wilson WH,et al. Blood,2002,99:2685EPOCH方案研究方案N

13、 Engl J Med 2013;368:1408Baseline Characteristics of the Study PatientsN Engl J Med 2013;368:1408EFS and OS in Prospective NCIN Engl J Med 2013;368:1408EFS and OS in Retrospective StanfordBlood,2002,99:2685N Engl J Med 2013;368:1408DA-EPOCH-R 較DA-EPOCH 顯著改善患者的EFS 率（P=0.007） 和 OS 率（P=0.01） Dose-Dense

14、 Therapy for PMBL （no R）MSKCCJ Clin Oncol 28:1896-1903, 201017例PET+BX-ESMO指南2012對中樞預(yù)防的推薦1 IPI3分（尤其是） 結(jié)外病變1處 LDH高于正常 睪丸淋巴瘤必須接受預(yù)防 鼻旁竇、上頸部和骨髓浸潤的淋巴瘤是否需要預(yù)防有待證實(shí)PMBCL發(fā)生CNS病變的高危因素2 PMBCL常伴隨LDH升高 PMBCL常伴隨其他結(jié)外病變?nèi)缒I臟和腎上腺 PMBCL初發(fā)時(shí)發(fā)生CNS病變較為罕見，但首次復(fù)發(fā)后，CNS病變發(fā)生率高達(dá)23%1. Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Su

15、pplement 7): vii78vii822. Peter W.M. Johnson and Andrew J. Davies. Hematology 2008. Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma.PMBL具有具有CNS病變的高危因素病變的高危因素行中樞預(yù)防似乎是必要的行中樞預(yù)防似乎是必要的PMBL-中樞預(yù)防中樞預(yù)防Cumulative risk of CNS disease in patients with testes, bone marrow, or head involvement dependent on intrathecal prophy

16、laxis and rituximab application.Boehme V et al. Blood 2009;113:3896-3902Central nervous system relapses in primary mediastinal large B-cell lymphoma: review of the literature comparing the pre-Rituximab and post-Rituximab periodHematol Oncol2013;31:1017PMBL診治策略 對PMBL認(rèn)識DLBCL獨(dú)特亞型； 內(nèi)科治療策略 第三代強(qiáng)烈化療方案優(yōu)于 C

17、HOP； 聯(lián)合利妥昔單抗優(yōu)于單純化療； DA-EPOCH-R 方案顯示良好生存優(yōu)勢； 中樞預(yù)防的應(yīng)用。 綜合治療探索 標(biāo)準(zhǔn)治療為化療聯(lián)合放療； 放療臨床獲益待進(jìn)一步明確； 全身PET/CT指引下的臨床治療。 。Response after chemo(immuno)therapy and before intended radiotherapyhaematologicavol. 87(12):december 2002IELSG：426例初治PMBL化療聯(lián)合放療PR轉(zhuǎn)化CR放療臨床獲益待進(jìn)一步明確 PMBL放療年代（1998-2005），常規(guī)聯(lián)合放療； 第三代方案大劑量化療、免疫化療的應(yīng)用，放

18、療地位受到挑戰(zhàn)？ 能否免予放療帶來的近遠(yuǎn)期毒性？ 大劑量免疫化療？ PET-CT引導(dǎo)下的治療？Primary mediastinal large B-cell lymphoma: optimal therapyand prognostic factor analysis in 141 consecutive patientstreated at Memorial Sloan Kettering from 1980 to 1999NHL-15方案不含放療，中位隨訪10.9 years Br J Haematol 130:691-699, 2005EFS：34%, 60% and 60%OS：51

19、%, 84% and 78%Savage K J et al. Ann Oncol 2006;17:123-130 2005 European Society for Medical OncologyPrior to January 1998 (n= 103)After January 1998(radiotherapy era n = 50） 5-year OS (78% versus 69%; P = 0.1）Favorable outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma in a single institution: the British Columbia experienceEFS and OS in Prospective NCI（DA-EPOCH-R ）N Engl J Med 2013;368:14085.9, 10.2, and 14.5 FDG-PET-CT Findings after DA-EPOCH-R Therapy in the Prospective NCI CohortN Engl J Med 2