版GMP貫宣班培訓(xùn)

1、1會計學(xué)版版GMP貫宣班培訓(xùn)貫宣班培訓(xùn)212345319981992198819841982中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性GMP國家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部由政府部門國家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部由政府部門頒布的頒布的GMP衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的GMP衛(wèi)生部修訂了衛(wèi)生部修訂了GMP國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP498版版GMP框架框架GMP通則通則GMP通則通則附錄總則附錄總則附錄總則附錄總則非無菌藥品非無菌藥品非無菌藥品非無菌藥品無菌藥品無菌藥品無菌藥品無菌藥品原料藥原料藥原料藥

2、原料藥生物制品生物制品生物制品生物制品中藥制劑中藥制劑中藥制劑中藥制劑中藥飲片中藥飲片中藥飲片中藥飲片放射性藥品放射性藥品放射性藥品放射性藥品醫(yī)用氣體醫(yī)用氣體醫(yī)用氣體醫(yī)用氣體5中外中外GMP篇幅比較篇幅比較通通 則則中文字數(shù)中文字數(shù)無菌藥品無菌藥品小計小計WHO GMP2.6 萬萬 1.3 萬萬3.9萬萬EU GMP1.77萬萬 1.3 萬萬3.1萬萬FDA CGMP1.99萬萬 7 萬萬9 萬萬 中國中國GMP0.74萬萬 0.15萬萬1 萬萬上述表中數(shù)據(jù)足以說明，我國上述表中數(shù)據(jù)足以說明，我國GMP在管理各個方面的要求闡述不夠在管理各個方面的要求闡述不夠詳細，軟件不足，顯而易見詳細，軟件不

3、足，顯而易見6與藥品注冊和上市后監(jiān)管與藥品注冊和上市后監(jiān)管聯(lián)系不緊密聯(lián)系不緊密過于原則過于原則缺乏系統(tǒng)性要求缺乏系統(tǒng)性要求對于如何確保藥品生產(chǎn)對于如何確保藥品生產(chǎn)持續(xù)穩(wěn)定考慮不足持續(xù)穩(wěn)定考慮不足對于國際對于國際GMP的理解不夠的理解不夠無菌藥品生產(chǎn)廠房的無菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低潔凈度要求偏低98版版GMP不足之處不足之處7無菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低無菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低我國與我國與WHO或歐美存在或歐美存在級別上的差異級別上的差異國際上要求國際上要求動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，而我國實施而我國實施靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)歐美新標(biāo)準(zhǔn)要求對歐美新標(biāo)準(zhǔn)要求對層流操作臺的微粒層流操作臺的微粒進

4、行連續(xù)監(jiān)控；灌進行連續(xù)監(jiān)控；灌裝間采用全層流或裝間采用全層流或隔離操作箱隔離操作箱我國用我國用B級作級作為單向流為單向流/層層流的標(biāo)準(zhǔn)流的標(biāo)準(zhǔn)98GMP還還不如不如WHO 92標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)8美國美國FDA在華設(shè)在華設(shè)立辦事處提示我立辦事處提示我們，藥品監(jiān)管的們，藥品監(jiān)管的國際化已然成為國際化已然成為我國藥品監(jiān)管的我國藥品監(jiān)管的現(xiàn)實需要與現(xiàn)實現(xiàn)實需要與現(xiàn)實存在，滿足于自存在，滿足于自我認可的封閉式我認可的封閉式監(jiān)管已落后于時監(jiān)管已落后于時代要求代要求近些年來藥害事近些年來藥害事件接連的發(fā)生和件接連的發(fā)生和藥品生產(chǎn)安全隱藥品生產(chǎn)安全隱患都暴露出了我患都暴露出了我國現(xiàn)行藥品國現(xiàn)行藥品GMP已不能有效保證

5、已不能有效保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量藥品生產(chǎn)的質(zhì)量 GMP修訂的必要性修訂的必要性我國藥品生產(chǎn)我國藥品生產(chǎn)安全現(xiàn)狀安全現(xiàn)狀192隨著全球經(jīng)濟一體隨著全球經(jīng)濟一體化的推進，藥品監(jiān)化的推進，藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)管法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)也必然會日趨全球也必然會日趨全球統(tǒng)一，藥品統(tǒng)一，藥品GMP也不例外也不例外4提升提升GMP標(biāo)準(zhǔn)有標(biāo)準(zhǔn)有助于提升我國制藥助于提升我國制藥行業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量行業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理水平，是改變管理水平，是改變我國制藥行業(yè)落后我國制藥行業(yè)落后面貌的一個切入點，面貌的一個切入點，有助于推動我國醫(yī)有助于推動我國醫(yī)藥行業(yè)更快發(fā)展和藥行業(yè)更快發(fā)展和長遠發(fā)展長遠發(fā)展3加入國際藥品監(jiān)管加入國際藥品監(jiān)管組織

6、也需要我們提組織也需要我們提升升GMP標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)GMP修訂的必要性修訂的必要性10邵明立局長邵明立局長:把建立最嚴格的質(zhì)量安全標(biāo)把建立最嚴格的質(zhì)量安全標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)制度，作為深化食品藥品安全準(zhǔn)和法規(guī)制度，作為深化食品藥品安全整治的基礎(chǔ)性、戰(zhàn)略性工程整治的基礎(chǔ)性、戰(zhàn)略性工程力求貫徹科學(xué)監(jiān)管理念力求貫徹科學(xué)監(jiān)管理念注意把握注意把握 在科學(xué)性上反映當(dāng)代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和監(jiān)管在科學(xué)性上反映當(dāng)代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和監(jiān)管 經(jīng)驗經(jīng)驗 在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依 在先進性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控在先進性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控 在系統(tǒng)性

7、上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴密在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴密 在經(jīng)濟上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益在經(jīng)濟上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益GMP修訂的指導(dǎo)思想修訂的指導(dǎo)思想11GMP修訂的原則修訂的原則12GMP修訂采取的具體措施修訂采取的具體措施13GMP修訂采取的具體措施修訂采取的具體措施14GMP修訂的準(zhǔn)備修訂的準(zhǔn)備15日本日本歐盟歐盟美國美國FDAWHO參照體系的選擇參照體系的選擇自從自從ICH建建立后，出臺立后，出臺了許多政策，了許多政策，但仍與我們但仍與我們的格式及內(nèi)的格式及內(nèi)容不一致容不一致法規(guī)體系與法規(guī)體系與我國不同我國不同仿效歐盟仿效歐盟與我國類似與我國類似1

8、6GMP基本要求基本要求無菌藥品無菌藥品生物制品生物制品血液制品血液制品原料藥原料藥中藥制劑中藥制劑中藥飲片中藥飲片放射性藥品放射性藥品醫(yī)用氣體醫(yī)用氣體計算機系統(tǒng)計算機系統(tǒng)原輔料和包裝材料原輔料和包裝材料的取樣的取樣確認與驗證確認與驗證參數(shù)放行參數(shù)放行藥用輔料藥用輔料擬定的新版擬定的新版GMP框架框架17主要修訂內(nèi)容主要修訂內(nèi)容1812345強調(diào)了指導(dǎo)性、強調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢可操作性和可檢查性查性強調(diào)了執(zhí)行強調(diào)了執(zhí)行GMP的基礎(chǔ)是的基礎(chǔ)是誠實守信誠實守信強調(diào)了藥品生產(chǎn)強調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊及上與藥品注冊及上市后監(jiān)管的聯(lián)系市后監(jiān)管的聯(lián)系重點細化了軟件重點細化了軟件要求，彌補了要求，彌補

9、了98版版GMP的不足的不足強化了文件管理，強化了文件管理，增大了違規(guī)難度增大了違規(guī)難度新版新版GMP主要特點主要特點19678910繼承了繼承了98版版GMP ，吸納，吸納了當(dāng)前監(jiān)管經(jīng)了當(dāng)前監(jiān)管經(jīng)驗驗突出了突出了GMP把握的基本把握的基本原則，注重原則，注重科學(xué)評估復(fù)科學(xué)評估復(fù)雜多變的情雜多變的情況況吸納了國際吸納了國際GMP先進標(biāo)準(zhǔn)，同時先進標(biāo)準(zhǔn)，同時兼顧國情兼顧國情引入或明確了一引入或明確了一些概念些概念增加了術(shù)語一章，增加了術(shù)語一章，去掉了附則一章去掉了附則一章新版新版GMP主要特點主要特點20既體現(xiàn)了我國藥品生產(chǎn)特色與監(jiān)管特色，也達到既體現(xiàn)了我國藥品生產(chǎn)特色與監(jiān)管特色，也達到了目前國

10、際水準(zhǔn)了目前國際水準(zhǔn) 在高度上與國際通行的在高度上與國際通行的GMP水準(zhǔn)相當(dāng)水準(zhǔn)相當(dāng) 大致相當(dāng)于大致相當(dāng)于WHO和歐盟和歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 在廣度上滿足了當(dāng)前我國監(jiān)管需要在廣度上滿足了當(dāng)前我國監(jiān)管需要 能夠反映我國對化學(xué)藥品、生物制品、血液制品、能夠反映我國對化學(xué)藥品、生物制品、血液制品、 中藥制劑、原料藥等藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平中藥制劑、原料藥等藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平新版新版GMP的技術(shù)水準(zhǔn)評估的技術(shù)水準(zhǔn)評估2112345新版新版GMP的影響評估的影響評估能夠滿足藥品生產(chǎn)能夠滿足藥品生產(chǎn)安全的現(xiàn)實需要安全的現(xiàn)實需要能夠滿足藥品出口能夠滿足藥品出口國際認可的需要國際認可的需要有利于加入有利于加

11、入PIC/S等國際組織等國際組織無菌藥品生產(chǎn)無菌藥品生產(chǎn)涉及硬件改造涉及硬件改造 非無菌藥品生產(chǎn)基本非無菌藥品生產(chǎn)基本不涉及硬件改造不涉及硬件改造22新版新版GMP修訂進展情況修訂進展情況2006.92009.9.232009.12.72010.3.1正式正式啟動啟動第二次第二次征求征求意見意見第一次第一次征求征求意見意見232425262728可能性可能性高高中中低低風(fēng)險風(fēng)險嚴重性嚴重性風(fēng)險=可能性 x 嚴重性風(fēng)險要素風(fēng)險要素29風(fēng)險風(fēng)險= 可能性可能性 X R=P X S低可檢測性低可檢測性高風(fēng)險高風(fēng)險高可檢測性高可檢測性低風(fēng)險低風(fēng)險30啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序 風(fēng)險識別

12、風(fēng)險分析 風(fēng)險評估 風(fēng)險減小 風(fēng)險接受質(zhì)量風(fēng)險過程結(jié)果質(zhì)量風(fēng)險過程結(jié)果/ /輸出輸出 審核事件風(fēng)險溝通風(fēng)險溝通風(fēng)險管理工具風(fēng)險管理工具 風(fēng)險評估風(fēng)險評估 風(fēng)險控制風(fēng)險控制 風(fēng)險審核風(fēng)險審核 不可接受典型質(zhì)量風(fēng)險管理程序圖典型質(zhì)量風(fēng)險管理程序圖31 開發(fā)開發(fā) 生產(chǎn)生產(chǎn) 發(fā)運發(fā)運 患者患者好的風(fēng)險管理能確保產(chǎn)品的高質(zhì)量好的風(fēng)險管理能確保產(chǎn)品的高質(zhì)量識別識別 并 控制控制 潛在的質(zhì)量問題 風(fēng)險評估風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險控制通過通過:v質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理323334353637產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量與一致性與一致性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性實施實施GMPGMP（

13、適合的廠房、經(jīng)驗證的生產(chǎn)工藝和檢驗方法、（適合的廠房、經(jīng)驗證的生產(chǎn)工藝和檢驗方法、原料檢驗、中控檢測、穩(wěn)定性考察等）原料檢驗、中控檢測、穩(wěn)定性考察等）參考參考ICH Q6A383940偏差處理的流程偏差處理的流程4142434445WHOGMP美國美國209E美國美國習(xí)慣分類習(xí)慣分類ISO/TC（209）EECGMP中國新版中國新版GMPAM3.5100ISO 5AABM3.5100ISO 5BBCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DD潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)4647級別級別靜態(tài)靜態(tài)動態(tài)動態(tài)空氣塵粒最大允許數(shù)空氣塵粒最大允許數(shù)/立方米立方米 0.5m

14、5m 0.5m 5mA級級352020352020B級級3520293520002900C級級3520002900352000029000D級級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定v潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)（新版潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)（新版GMP）各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)48v潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)（新版潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)（新版GMP）級別級別浮游菌浮游菌cfu/m3沉降碟沉降碟( 90mm)cfu/4小時小時接觸碟接觸碟( 55mm)cfu/碟碟5指手套指手套cfu/手套手套A級級 1 1 1 1B級級10555C級級1005025D級級20010050潔凈區(qū)微生物監(jiān)測

15、的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)49MERCK MAS-100Millipore 浮游菌采樣儀浮游菌采樣儀5051C級背景下級背景下的局部的局部A級級高污染風(fēng)險高污染風(fēng)險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級級產(chǎn)品灌裝（或灌封）產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風(fēng)險高污染風(fēng)險(2)產(chǎn)品的配制和過濾產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級級軋蓋軋蓋灌裝前物料的準(zhǔn)備灌裝前物料的準(zhǔn)備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系

16、統(tǒng)的稀配）產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例（新版最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例（新版GMP）52非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例（非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例（新版新版GMP）B級背景級背景下的下的A級級處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如灌裝（或灌封）、處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等分裝、壓塞、軋蓋等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密直接接觸藥品的

17、包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級級處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放存放C級級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾產(chǎn)品的過濾D級級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌53 關(guān)鍵操

18、作區(qū)氣流方向示例關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例MMSCIP滅菌直接包材接觸部100級10000級54MMSCIP滅菌滅菌直接包材直接包材接觸部接觸部0.4520% m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點關(guān)鍵點操作者不能進入Grade”A”區(qū)域。 關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例55生產(chǎn)用隔離器生產(chǎn)用隔離器56生產(chǎn)用隔離器生產(chǎn)用隔離器57生產(chǎn)用隔離器生產(chǎn)用隔離器585960無菌更衣程序驗證無菌更衣程序驗證616263646567無菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低無菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低我國與我國與WHO或歐美存在或歐美存在級別上的差異級別上的差異國際上要求國際上要求動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，而我國實施而我國實施靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)歐美新標(biāo)準(zhǔn)要求對歐美新標(biāo)準(zhǔn)要求對層流操作臺的微粒層流操作臺的微粒進行連續(xù)監(jiān)控；灌進行連續(xù)監(jiān)控；灌裝間采用全層流或裝間采用全層流或隔離操作箱隔離操作箱我國用我國用B