口服降糖藥物機(jī)制及作用

1、1糖尿病藥物治療2DM藥物分類(lèi)降血糖藥：降血糖藥： 胰島素促泌劑胰島素促泌劑 磺脲類(lèi)磺脲類(lèi) 非磺脲類(lèi)非磺脲類(lèi) 胰島素胰島素抗高血糖藥物：抗高血糖藥物： 雙胍類(lèi)：二甲雙胍雙胍類(lèi)：二甲雙胍 噻唑烷酮：羅格列酮、吡格列酮噻唑烷酮：羅格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制劑：拜唐蘋(píng)糖苷酶抑制劑：拜唐蘋(píng)新的降糖藥介紹新的降糖藥介紹3進(jìn)餐后糖代謝過(guò)程及藥物作用部位4不刺激胰島素分泌不刺激胰島素分泌減少肝糖輸出減少肝糖輸出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取增加肌肉葡萄糖攝取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝臟肝臟American Diabetes Association.Medical Management of Non-Ins

2、ulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994雙胍類(lèi)-作用機(jī)制提高胰島素敏感性提高胰島素敏感性5二甲雙胍：作用特點(diǎn)n提高肝臟胰島素敏感性抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利控制空腹血糖n改善周?chē)M織胰島素抵抗增加骨骼肌和脂肪組織對(duì)葡萄糖的利用n增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用n主要降低空腹高血糖n減輕體重 肥胖胰島素抵抗的2型糖尿病病人的首選是與胰島素聯(lián)合應(yīng)用的極佳選擇n單獨(dú)應(yīng)用，很少引起低血糖6 雙胍類(lèi)：不良反應(yīng)n消化道反應(yīng)：食欲下降、惡心、嘔吐、口干、口苦、腹脹、腹瀉等n體重減輕

3、7二甲雙胍的不良反應(yīng)： 乳酸酸中毒少見(jiàn)CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.醫(yī)學(xué)綜述2005年第11卷第3期 249-251.丙酮酸乳酸無(wú)氧酵解有氧細(xì)胞質(zhì)線粒體糖酵解腎功能不全腎功能不全心衰及嚴(yán)重心肺疾病心衰及嚴(yán)重心肺疾病嚴(yán)重感染和手術(shù)嚴(yán)重感染和手術(shù)低血壓和缺氧低血壓和缺氧酗酒酗酒葡萄糖H2OCO2二甲雙胍8雙胍類(lèi)：禁忌（或慎用）n 1型DMn 糖尿病急性并發(fā)癥酮癥酸中毒高滲昏迷n 腎功能損害者（80歲以上老年病人）n 慢性胃腸疾病、消瘦n 缺氧性疾病者n 雙胍類(lèi)過(guò)敏者n 嚴(yán)重消化道癥狀者n 血管內(nèi)造影前后48小時(shí)暫停服用9PPARPPAR 激活劑激活劑PPAR RXR

4、基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成蛋白合成mRNA視黃酸視黃酸增加對(duì)胰島素的反應(yīng)增加對(duì)胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放降低脂肪酸釋放Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.噻唑烷二酮類(lèi)（TZD）：作用機(jī)制10作用特點(diǎn)n提高胰島素敏感性 起效比較慢（8周以后）n對(duì)空腹和餐后血糖都有作用n單獨(dú)應(yīng)用，不易引起低血糖n目前臨床上應(yīng)用的TZD藥物n羅格列酮（慎用）n吡格列酮11禁忌及副反應(yīng)n禁用于活動(dòng)性肝病或肝酶顯著升高2.5倍的病人n可引起體液潴留、體重增加、不用于水腫明顯的患者n不用于心功能不全患者 誘發(fā)和加重心衰、

5、n不用于1型糖尿病12TZD的不良反應(yīng)水鈉潴留機(jī)制不明血管擴(kuò)張直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性可能原因1水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)和級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHA、級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581587.2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.13 RECORD研究： 羅格列酮顯著增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)Phili

6、p D Home, et al. Lancet, June 5, 2009.14刺 激 胰 島 素 分 泌降 低 肝 糖 生 成肝 臟血 糖 控 制增 加 葡 萄 糖 攝 取肌 肉胰胰 腺腺ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制15目前臨床上應(yīng)用的磺脲類(lèi)藥物n第一代：甲苯磺丁脲（第一代：甲苯磺丁脲（D860D860、甲糖寧、甲糖寧) )n氯磺丙脲氯磺丙脲n第二

7、代：格列本脲（優(yōu)降糖）第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）n格列吡嗪（美吡噠格列吡嗪（美吡噠 ）-瑞易寧瑞易寧n格列齊特（達(dá)美康）格列齊特（達(dá)美康）-緩釋達(dá)美康緩釋達(dá)美康n格列喹酮（糖適平格列喹酮（糖適平) ) 極少?gòu)哪I臟排出極少?gòu)哪I臟排出n新一代：格列美脲（亞莫利）新一代：格列美脲（亞莫利）16磺脲類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用n非肥胖的2型糖尿病病人一線用藥n可與不同作用機(jī)制的其他藥物或與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合用17磺脲類(lèi)藥物禁忌（慎用）n糖尿病急性并發(fā)癥n磺脲類(lèi)藥物過(guò)敏者 磺胺過(guò)敏者小心n嚴(yán)重肝腎功能不全n1型糖尿病患者n造血系統(tǒng)受抑制、白細(xì)胞缺乏者18n低血糖n體重增加磺脲類(lèi)藥物的副反應(yīng)19非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑作用機(jī)

8、理n作用機(jī)制：關(guān)閉作用機(jī)制：關(guān)閉KATPKATP通道通道 作用快，持續(xù)時(shí)間短作用快，持續(xù)時(shí)間短n與磺脲類(lèi)差別與磺脲類(lèi)差別 恢復(fù)餐后早相胰島素分泌恢復(fù)餐后早相胰島素分泌 更好的降餐后血糖更好的降餐后血糖臨床上應(yīng)用臨床上應(yīng)用: : 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈20非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑副作用n低血糖n體重增加21胰島素促泌劑與缺血預(yù)適應(yīng)n胰島胰島B B細(xì)胞細(xì)胞ATP ATP 敏感鉀通道敏感鉀通道-SUR1-SUR1胰島素促泌劑的藥理作用是使胰島素促泌劑的藥理作用是使SURSUR關(guān)閉關(guān)閉n心肌、血管平滑肌細(xì)胞上為心肌、血管平滑肌細(xì)胞上為SUR2ASUR2A、SUR2BSUR2B，其生理功，其生理

9、功能為在缺血缺氧時(shí)通道開(kāi)放，降低心肌耗氧需求及擴(kuò)能為在缺血缺氧時(shí)通道開(kāi)放，降低心肌耗氧需求及擴(kuò)張血管張血管 不同胰島素促泌劑對(duì)不同胰島素促泌劑對(duì)B B細(xì)胞和心肌、血管平滑肌細(xì)胞上細(xì)胞和心肌、血管平滑肌細(xì)胞上SURSUR作用的選擇性不同因而影響不同作用的選擇性不同因而影響不同22胰島素按來(lái)源分按來(lái)源分n動(dòng)物胰島素動(dòng)物胰島素 豬胰島素豬胰島素 牛胰島素牛胰島素n人胰島素人胰島素n胰島素類(lèi)似物胰島素類(lèi)似物按按作用時(shí)間分作用時(shí)間分n短效短效 速效速效n中效中效n預(yù)混預(yù)混n長(zhǎng)效長(zhǎng)效 基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物232型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證n口服藥不能使血糖達(dá)標(biāo)者n明顯消瘦難以分型者n急性并發(fā)癥n應(yīng)

10、激情況(感染,外傷,手術(shù)等)n肝腎功能衰竭n初始強(qiáng)化治療24胰島素使用原則n飲食治療及運(yùn)動(dòng)療法為基礎(chǔ) n加強(qiáng)病人教育 監(jiān)測(cè)血糖，防止低血糖n同時(shí)控制空腹及餐后血糖 達(dá)標(biāo)個(gè)體化25胰島素的副作用n低血糖n體重增加n水腫（4-6周）n眼屈光不正暫時(shí)性n皮下脂肪萎縮n過(guò)敏26 短效胰島素的局限性 吸收緩慢吸收緩慢 較長(zhǎng)的作用時(shí)間較長(zhǎng)的作用時(shí)間 注射時(shí)間依從性差注射時(shí)間依從性差餐后血糖控制不佳餐后血糖控制不佳增加低血糖的危險(xiǎn)增加低血糖的危險(xiǎn)加用拜唐蘋(píng)加用拜唐蘋(píng)延緩碳水化合物的吸收延緩碳水化合物的吸收, ,起到藥物分餐的作用起到藥物分餐的作用胰島素類(lèi)似物克服上述缺點(diǎn)胰島素類(lèi)似物克服上述缺點(diǎn)27雙雙糖糖酶

11、酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或雙糖寡糖或雙糖拜唐蘋(píng)拜唐蘋(píng)- -伏格列波糖伏格列波糖- - - - -糖苷酶抑制劑28阿卡波糖n僅12的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血n幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對(duì)肝、腎影響小n輕、中度肝、腎損傷的患者無(wú)需調(diào)整劑量n與其他藥物的相互作用較少29阿卡波糖：作用特點(diǎn)n有效控制餐后血糖n改善空腹血糖 降低HbA1Cn良好的安全性 單用一般無(wú)低血糖n胃腸道不適 隨治療的持續(xù)而耐受n單用，或聯(lián)合其他藥物n不增加體重30阿卡波糖：適應(yīng)癥n配合飲食控制，用于： nIGT人群（唯一的IGT用藥）n2型糖尿病n配合胰島素治療，用于：n1型糖尿病藥物臨床信息參考2004 四川科學(xué)技

12、術(shù)出版社31阿卡波糖：注意事項(xiàng)n在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，若出現(xiàn)低血糖，不宜使用蔗糖，使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng) 拜唐蘋(píng)可使蔗糖分解為果糖和葡萄糖的速度更加緩慢 32我國(guó)飲食結(jié)構(gòu)與其他國(guó)家比較與英美人群相比，我國(guó)純熱能的精制糖攝入較低，淀粉攝入較高與英美人群相比，我國(guó)純熱能的精制糖攝入較低，淀粉攝入較高zhouBF :J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30占每日供能百分比占每日供能百分比7.17.154.354.315.815.835.535.517.917.925.625.624.324.322.522.50 0101020203030404050506060

13、中國(guó)中國(guó)日本日本英國(guó)英國(guó)美國(guó)美國(guó)精制糖精制糖淀粉淀粉33阿卡波糖中國(guó)人降糖方案的基礎(chǔ)用藥n適合華人飲食結(jié)構(gòu), 以及華人餐后血糖升高為主的特點(diǎn)n目前唯一獲得IGT治療適應(yīng)癥的降糖藥n由于阿卡波唐特殊的作用機(jī)制，可與其它任何降糖藥聯(lián)合使用n無(wú)繼發(fā)失效，可全程應(yīng)用n克服低血糖，提高達(dá)標(biāo)率34阿卡波糖降低餐后血糖，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展n改善內(nèi)皮功能n降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB參與炎癥反應(yīng)）n降低IGT人群的血清hs-CRP水平n降低IGT或糖尿病患者的促凝標(biāo)志物纖溶酶原和血栓素的水平n降低IGT人群的PAI-1水平CRP: C反應(yīng)蛋白,NFkB: 核因子 kappa-B, PAI-1

14、: 血漿酶原催化劑抑制劑 135阿卡波糖延緩IGT人群頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的進(jìn)展Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:107378約50%1.041.000.960.920.880.84試驗(yàn)開(kāi)始IMT平均厚度 (mm)試驗(yàn)結(jié)束拜唐蘋(píng)組n=66p=0.027 vs 安慰劑組 安慰劑組n=66 每年頸動(dòng)脈 IMT增加厚度 36H. Lebovitz, Diab. Rev. 6, 132-145 (1998)13 項(xiàng)臨床研究的Meta分析空腹血糖餐后血糖HbA1c0.9%54mg/dl（3mmol/L）24mg/dl（1.33mmol/L）阿卡波糖有效降低空腹血

15、糖、餐后血糖與HbA1c37中國(guó)人尤其適用-糖苷酶抑制劑1998年北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)口臨床驗(yàn)證8.60%7.60%10.00%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0% 10.0%11.0%治療前治療前治療治療4 4周后周后治療治療8 8周后周后HbA1c38 91% p=0.0226心肌梗死心肌梗死 49% p=0.0326任一心血管事件任一心血管事件3838Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 44% p=0.51腦血管事件腦血管事件/卒中卒中阿卡波糖降低IGT人群腦血管事件發(fā)生危險(xiǎn)39阿卡波糖降低糖尿病患者腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)7項(xiàng)關(guān)于阿卡波糖長(zhǎng)期研

16、究的薈萃分析任一心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)卒中卒中/ /腦血管事件腦血管事件35%P=0.0061P=0.0120相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低（）35%64%25%P=0.5629Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 靜脈血漿葡萄糖靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL)時(shí)間時(shí)間 (min)C肽肽 (nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時(shí)間時(shí)間 (min)0202腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖靜脈注射葡萄糖*Mean SE; N=6; *p .05; 01-0

17、2=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 腸促胰島素效應(yīng)腸促胰島素效應(yīng)口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較腸促胰島素的生理功能腸促胰島素的生理功能u腸促胰島素腸促胰島素:l進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌l幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)u腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的

18、泌總量的60左右左右Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平GLP-1 = 胰高血糖素樣肽1：GIP = 葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版權(quán)所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care.

19、2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 經(jīng)允許引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版權(quán)所有 1979 Springer-Verlag. 13胰腺胰腺腸腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào) 葡萄糖葡萄糖激素信號(hào)激素信號(hào) GLP-1 GIP胰高血糖胰高血糖素素（GLP-1） 胰島素胰島素 （GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)神經(jīng)信號(hào) 細(xì)胞細(xì)胞 細(xì)胞細(xì)胞以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療: : 作用機(jī)制作用機(jī)制DPP-IV=dipeptidyl peptid

20、ase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道腸道GLP-1GLP-1釋放釋放無(wú)活性無(wú)活性G GLP-1 (9-36)LP-1 (9-36)進(jìn)餐進(jìn)餐活性活性GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36)DPP-DPP-4 4酶酶抑制抑制劑劑DPP-DPP-4 4 酶酶 GLP- GLP-1 1 類(lèi)類(lèi)似物似物GLP-1在人體中的效用在人體中的效用: 腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制促進(jìn)飽脹感促進(jìn)飽脹

21、感降低食欲降低食欲 細(xì)胞細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌肝臟肝臟: 胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降減少肝糖輸出減少肝糖輸出細(xì)胞細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌胃胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空幫助調(diào)節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39

22、:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.提高細(xì)胞反應(yīng)減輕細(xì)胞工作量進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌Mean (SE); N=25.Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.艾塞那肽可恢復(fù)艾塞那肽可恢復(fù)1相胰島素分泌相胰島素分泌正常人正常人, 安慰劑安慰劑2型糖尿病型糖尿病, 安慰劑安慰劑2型糖尿病型糖尿病, 艾塞那肽艾塞那肽Exenatide versus Healt

23、hyExenatide versus Placebop=.0002p=.0002p=.0029Time (min)Insulin Secretion (pmolkg-1min-1) Exenatide increased AUC0-10 min and AUC10-120 min of insulin and C-peptide by 180% to 310% 給給2型糖尿病患者注射型糖尿病患者注射GLP-1后的后的葡萄糖依賴(lài)性調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平的作用葡萄糖依賴(lài)性調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平的作用葡萄糖葡萄糖胰高血糖素胰高血糖素當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值，胰高血糖素水平即回升。當(dāng)血糖水平達(dá)到正

24、常值，胰島素水平即下降。*P0.052型糖尿病患者（型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*pmol/L25020015010050403020100mU/L*注射注射時(shí)間時(shí)間pmol/L2015105060120180240*pmol/L2015105安慰劑安慰劑GLP-1胰島素胰島素2.500000引自：Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744.版權(quán)所有 1993 Springer-Verlag.30154747艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn)甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 治

25、療期間的體重變化治療期間的體重變化甘精胰島素甘精胰島素艾塞那肽艾塞那肽時(shí)間時(shí)間 (周周)024681216 18 20 22 242832 體重變化體重變化 (kg)-3-2-1012N=138; Intent-to-treat sample, LS mean SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.n=70n=684848-0.5-1.5-10-0.9 *-0.6 *+0.1-0.7-1.4 * -1.9 *-2.0-1.5-1.0-0.50大型大型3期臨床試驗(yàn)：合并結(jié)果期臨床試驗(yàn)：合并結(jié)果 艾塞那肽降低艾塞那肽降低 HbA1

26、c 及體重及體重ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p0.005; Weight was a secondary endpoint.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.HbA1c變化變化(%)體重變化體重變化 (kg) 安慰劑安慰劑 BID 艾塞那肽艾塞那肽 5 g BID 艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID 4949艾塞那肽作用小結(jié)艾塞那肽作用小結(jié)l增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌 l減少餐后胰高糖素分泌減少餐后胰高糖素分泌l延緩胃排空延緩胃排空 l減少食物攝入，降低體重減少食物攝

27、入，降低體重l恢復(fù)恢復(fù)1相胰島素分泌相胰島素分泌l增加增加 細(xì)胞量細(xì)胞量 (動(dòng)物模型動(dòng)物模型), 改善改善 細(xì)胞功能細(xì)胞功能DPP-4 抑制劑抑制劑西格列汀在亞洲人群西格列汀在亞洲人群(中國(guó)、印度、韓國(guó)中國(guó)、印度、韓國(guó))降糖效果顯著降糖效果顯著HbA1c 從基線的改變 (FAS Population)9.29.08.88.68.48.28.07.8061218Time, weeksMean SE Change in HbA1c, %FAS=full analysis set; qd=once a day; SE=standard error. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.Sitagliptin 100 mg qd (n=339)Placebo (n=169)Monotherapy-1.03%aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol population.Adapted from Nauck e