CRC新輔助和輔助治療研究

1、CRC新輔助和輔助治療研究靶向治療：新輔助/輔助化療研究 新輔助貝伐單抗西妥昔單抗BOXERCAPOX+Bev.CELIM:FOLFOX6/FOLFIRI+CetGONOFOLFOXIRI+bev.POCHERFOLFOXIRI+CetTRIBE FOLFOXIRIBev New EPOCCT+CetCetEXPERT-CCAPOX CetNCT01564810Cet mFOLFOX6 or FOLFIRICLIME:mFOLFOX6+CetCELIM2FOLFIRI+CetFOLFOXIRI+CetFOLFOXIRIFOLFOXIRI+Bev輔助貝伐單抗西妥昔單抗C-08:mFOLFOX6

2、BevN0147:mFOLFOX6 CetFOLFIRI CetAVANT:FOLFOX4 BevXELOX+BevPETACC-8:FOLFOX4 CetESMOESMO指南的患者分組及治療推薦指南的患者分組及治療推薦局限于肝/肺的病灶絕對不可切優(yōu)化治療+ 手術(shù)姑息性治療可切不可切有癥狀無癥狀ESMO 組0ESMO 組1ESMO 組2ESMO 組3立即手術(shù)并在術(shù)后進(jìn)行FOLFOX 6個(gè)月輔助治療或進(jìn)行新輔助治療(FOLFOX)3月后進(jìn)行手術(shù),術(shù)后選用FOLFOX輔助3月化療+/-靶向藥物，如愛必妥治療EPOC（EORTC 40983）CELIM，POCHER，JCO Chinese初始可切除

3、與初始不可切除肝轉(zhuǎn)移在治療方案上存在區(qū)別CELIM研究研究 - 研究設(shè)計(jì) -主要終點(diǎn)：緩解率主要終點(diǎn)：緩解率Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:38-47隨機(jī)分組隨機(jī)分組手術(shù)不可切除的患者手術(shù)不可切除的患者/有有5個(gè)個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶的肝轉(zhuǎn)移灶的CRC患者（無肝外轉(zhuǎn)移）患者（無肝外轉(zhuǎn)移）活檢篩查活檢篩查EGFRFOLFOX6 + 愛必妥愛必妥FOLFIRI + 愛必妥愛必妥治療：治療：8個(gè)周期（約個(gè)周期（約4個(gè)月）個(gè)月）評估可切除性評估可切除性手術(shù)可切除手術(shù)可切除手術(shù)無法切除手術(shù)無法切除繼續(xù)治療繼續(xù)治療4個(gè)周期個(gè)周期切除切除 繼續(xù)治療繼續(xù)治療6個(gè)周期（約個(gè)

4、周期（約3個(gè)月）個(gè)月）盲法外科評估盲法外科評估CELIM研究總結(jié)研究總結(jié)(1) 愛必妥聯(lián)合FOLFIRI或FOLFOX 緩解率高達(dá)70%（KRAS野生型） R0切除率達(dá)到34% 手術(shù)切除率達(dá)到46% 切除的可能性提高到 60%, 提高近1倍R0切除率切除率34%46%60%70%切除率切除率切除可能性切除可能性緩解率緩解率愛必妥聯(lián)合愛必妥聯(lián)合FOLFIRI或或FOLFOX,顯著提高有效率和顯著提高有效率和R0 切除率切除率020406080Khne et al.ESMO 2013.#2216CELIM研究總結(jié)研究總結(jié)(2)OS (Month)0102030405041.635.8FOLFOX/

5、愛必妥愛必妥FOLFIRI/愛必妥愛必妥亞組分析亞組分析: KRAS野生型不同治療組野生型不同治療組OS (Month)01020304050Not R0 ResectionR0 Resection46.727.3亞組分析亞組分析: 不同不同R0切除狀態(tài)切除狀態(tài) 愛必妥聯(lián)合愛必妥聯(lián)合FOLFIRI或或FOLFOX,具有相似的具有相似的RR/PFS/OS R0切除相比非切除相比非R0 切除組切除組,具有更長的總具有更長的總生存生存R0切除組切除組5年年OS達(dá)到達(dá)到46.2%Khne et al.ESMO 2013.#2216Sclafani et al., ASCO-GI 2014, # 489

6、結(jié)論 在 ITT人群中位OS為35.7個(gè)月, 5年生存率27.5%. 在R0切除患者中5年生存率高達(dá) 46.2%. 手術(shù)切除對于PFS和OS有重要影響?？赡鼙灰暈橹斡灾委熁蜻M(jìn)一步行姑息療法 轉(zhuǎn)移灶部位對于預(yù)后的影響進(jìn)一步得到證實(shí)。 不同治療組間直接比較未顯示差異，考慮到樣本量小,差異不能被排除。Sclafani et al., ASCO-GI 2014, # 489討論回顧性影像學(xué)評估可切除性與治療前評估可切除性相比較，前者OS獲益更多，強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)化治療的重要性由于所有患者均接受西妥昔單抗治療，從本研究中無法評估獲益程度近1/3患者切除后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)早期復(fù)發(fā) 。短的無疾病間期與肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目(10

7、) ，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，治療前高CEA水平等相關(guān)，這些因素均與OS差相關(guān)。手術(shù)是否改善高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的OS，而且如何定義該類患者仍不確定。需要臨床研究進(jìn)一步評估。正在進(jìn)行中的NCT01802645 (CELIM2)將會進(jìn)一步證實(shí)強(qiáng)化轉(zhuǎn)化治療方案的療效。Annuls of Oncology Advance Acess published February 27,2014.POCHER研究研究- 研究設(shè)計(jì) -輔助治療輔助治療3-5個(gè)月個(gè)月（與手術(shù)前相同的（與手術(shù)前相同的方案）方案）不可切除肝轉(zhuǎn)移患者不可切除肝轉(zhuǎn)移患者 肝外疾病肝外疾病愛必妥愛必妥+ FOLFOXIRI (n=43)35 個(gè)月個(gè)月8個(gè)周

8、期個(gè)周期技術(shù)上可切除技術(shù)上可切除主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：切除率切除率再治療再治療3個(gè)月個(gè)月手術(shù)切除手術(shù)切除技術(shù)上技術(shù)上不可切除不可切除Garufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367C.Garufi et al. British Journal of Cancer (2010), 1 6POCHER研究研究- 療效療效 -2年生存年生存患者（患者（%）有效率和有效率和R0切除率切除率n=43患者（患者（%）Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual MeetingNew E

9、POC研究研究- 研究設(shè)計(jì) -主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期次要終點(diǎn)：總生存期（OS），術(shù)前緩解率, 病理切除狀況, 術(shù)前安全性, 生活質(zhì)量評估, 成本效益評估可手術(shù)患者（包括臨界可手術(shù)患者）結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移隨機(jī)A組（對照組）化療12周肝切除化療12周B組（試驗(yàn)組）化療+西妥昔12周肝切除化療+西妥昔12周New EPOC研究總結(jié)研究總結(jié) KRAS野生型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)可切除或臨界切除患者中化療聯(lián)合西妥昔單抗似乎能夠增加客觀有效率，與既往研究一致 然而在西妥昔單抗治療組PFS明顯較差 西妥昔單抗組總生存率也比單純化療組相對較短，但差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 這項(xiàng)研究并沒有鑒定混雜變量的影響，例如B組中化療不充分

10、，手術(shù)程度和質(zhì)量的差異； 西妥昔單抗的不良作用似乎主要是在那些本身預(yù)后良好的患者中（可切除肝轉(zhuǎn)移mCRC）在此類患者中僅僅KRAS野生型可能不足以預(yù)測療效獲益關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)腫瘤侵入直腸系膜筋膜1mm以內(nèi)腫瘤擴(kuò)展至直腸外周脂肪 5mmT4期腫瘤呈現(xiàn)腸壁外血管浸潤T3期腫瘤位于或低于肛提肌CAPOXCAPOX + 西妥昔單抗隨機(jī)*新輔助CAPOX 4新輔助CAPOX-C 4CRT聯(lián)合卡倍他濱CRT聯(lián)合卡倍他濱或西妥昔TMETME輔助CAPOX 4輔助CAPOX-C 4*患者來自15個(gè)歐洲的中心2005-2008終點(diǎn)主要終點(diǎn)： KRAS/BRAF 野生型患者的CR率次要終點(diǎn)： RR, PFS, OS,

11、 安全性和QolSclafani F, et al. 2013 ESMO Abstract 2168.EXPERT-C-研究設(shè)計(jì)-12w6w4-6w后更新生存分析 在標(biāo)準(zhǔn)同步放化療之前的術(shù)前進(jìn)行新輔助化療，高危直腸癌患者可獲得更好的長期生存 研究未能顯示在此基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗所產(chǎn)生的療效改善優(yōu)勢 即使在KRAS/BRAF野生人群中也未能觀察到改善 pCR可能是一個(gè)直腸癌有效的替代終點(diǎn)，用于預(yù)測長期療效Sclafani F et al. 2013 ESMO Abstract 2168.164 eligible patients in EXPERT-C144 patients included4

12、2 patients with surgical specimens only20 patients not assessableNo specimen availableNo residual tumor tissue = 16Poor amplification = 447 patients with biopsy only55 patients with paired specimens199 samples were successfully tested for TP53 mutation. 90 (45.2%) had a TP53 mutation (2 mutations in

13、 4 samples) and 109 (54.8%) were wild-type. Paired tumor specimens were available for 55 patients and concordance for TP53 status was observed in 33 cases (60.0%).Relationship of RAS and TP53 predictive value for cetuximab (C) benefit: Results of the EXPERT-C trialSclafani F et al. ASCO GI 2014 #489

14、.TP53回顧分析結(jié)論 經(jīng)MRI界定的高危直腸癌，西妥昔單抗顯著改善TP53 WT患者的生存期 5年P(guān)FS 89.3%, HR 0.23, +24.3% 5年OS 92.7%, HR 0.16, +25.2%TP53突變狀態(tài)無助于預(yù)后但可作為西妥昔單抗治療獲益的預(yù)測因子TP53 WT患者的西妥昔單抗獲益獨(dú)立于RAS，并且與其放療敏感性可能無關(guān)RAS mutations and cetuximab in locally advanced rectalcancer: Results of the EXPERT-C trialF. Sclafani a, D. Gonzalez a, D. Cunn

15、ingham a, , S. Hulkki Wilson a, C. Peckitt a,J. Giralt b, B. Glimelius c, S. Rosello Keranen d, A. Wotherspoon a, G. Brown a,D. Tait a, J. Oates a, I. Chau aSclafani et al., ASCO-GI 2014, # 489RAS突變分析結(jié)論在高風(fēng)險(xiǎn)、局部晚期的直腸癌，RAS檢測似乎并沒有優(yōu)選出更可能受益于愛必妥的患者這一陰性結(jié)果有可能受到回顧性研究設(shè)計(jì)和小樣本等因素影響-實(shí)際上初期統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)需要100例RAS野生型患者（每一治療組5

16、0例），然而回顧性分析僅得到78例患者-另外，盡管90%以上的患者可進(jìn)行RAS突變分析，但是9/27患者（33.3%，其中7例接受西妥昔單抗）已經(jīng)達(dá)到了pCR，但是因?yàn)槿狈δ[瘤組織未能納入分析-值得注意的是,這項(xiàng)研究的術(shù)前放化療治療策略可能會影響任何生物標(biāo)志物的對系統(tǒng)性治療的預(yù)測價(jià)值-需要大樣本研究評估RAS突變對于抗EGFR單抗在早期結(jié)直腸癌中的影響Sclafani et al., ASCO-GI 2014, # 489RAS突變分析討論這是第一個(gè)評估在無轉(zhuǎn)移的CRC患者中RAS突變的對西妥昔單抗療效預(yù)測價(jià)值的研究尚不清楚抗EGFR在早期患者中研究的失敗是否是選擇次優(yōu)患者的結(jié)果或是在微轉(zhuǎn)移疾

17、病階段與已證實(shí)的轉(zhuǎn)移性疾病階段存在不同的分子機(jī)制而導(dǎo)致腫瘤耐藥性的替代機(jī)制EXPERT-CNCCTG N0147Phase IIPhase IIIlocally advanced Rectal cancercompletely resected stage III (any TN1-2M0 tumors)colon cancerperioperative treatmentincluding radiotherapyadjuvant chemotherapyCAPOX+CC+ mFOLFOX6CONFIDENTIAL For internal use only目前研究并不明確支持西妥昔單抗的應(yīng)

18、用可帶來pCR獲益，且與之伴隨的不良反應(yīng)明顯增加。盡管其對高危、KRAS/BRAF野生型直腸癌患者的0S存在獲益，但仍需更長時(shí)間隨訪及更多期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。由于多種藥物的使用導(dǎo)致同期放療增敏劑5-FU或希羅達(dá)的活性受到拮抗、細(xì)胞周期再分布或再群體化得以阻滯，還是多種藥物的使用導(dǎo)致核心增敏藥物劑量降低或其他機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。彼此藥物之間或靶點(diǎn)藥物與放射線之間的相互作用機(jī)制研究、新的治療反應(yīng)預(yù)測靶點(diǎn)及合適個(gè)體的篩選，可能是今后發(fā)展方向Chin J Gastrointest Surg. January 2014,Vol.17,No.1討論討論CLIME 研究-研究設(shè)計(jì)-KRAS統(tǒng)一檢測外周血留存技

19、術(shù)上可切除技術(shù)上無法手術(shù)切除符合入組條件患者(N=90例)KRAS 野生型mFOLFOX-6 + 西妥昔單抗最大療程4.5個(gè)月(9個(gè)周期)主要研究目的：R0切除率次要研究目的：客觀有效率；無疾病進(jìn)展時(shí)間； 總生存時(shí)間；R1切除率；安全性手術(shù)切除出組，繼續(xù)接受后續(xù)化療手術(shù)可行性統(tǒng)一評估CLIME 研究結(jié)果Between 7.12.2010 and 17.09.2012, 194 patients were screened at 17 centers in China. Among them 126 were KRAS wild type cases (65%) and 97 cases wer

20、e enrolled97 patients enrolled64 patients could be assessed for feasibility of surgery25 were surgically unresectable33 patients dropped out due to in/exclusion criteria violation, over visit schedule, SAE, withdrawal, etc.39 were surgically resectable based on imaging31 patients received surgery8 p

21、atients did not select surgeryPR in 13 ptsSDin 4 ptsPDin 8 pts2013 ESMOCLIME中期報(bào)告結(jié)果CLIME 2014 不同原發(fā)灶部位？ ETS/DpR？ 中位PFS？ Biomarker？Data updateSclafani et al., ASCO-GI 2014, # 489NCT01564810 -研究設(shè)計(jì)-繼續(xù)采用同前治療方案 直至總療程達(dá)12周期MDT評估評估最終入組病例最終入組病例A組組, n=59B組組, n=574周期治療周期治療 轉(zhuǎn)化為可轉(zhuǎn)化為可切除切除主要研究目的：主要研究目的： 肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化性切除率肝轉(zhuǎn)

22、移灶轉(zhuǎn)化性切除率次要研究目的次要研究目的: : 腫瘤近遠(yuǎn)期療效腫瘤近遠(yuǎn)期療效每每2周期評周期評估直至估直至6個(gè)個(gè)月月手術(shù)切除手術(shù)切除仍然不可仍然不可切除切除MDT評估評估更改方案更改方案/退出研究退出研究病情進(jìn)展病情進(jìn)展或病人不能耐受或病人不能耐受兩組臨床資料 ITT人群A組; N=70 No. （%）B組; N=68 No. （%） P值 年齡 中位年齡(歲) 年齡跨度(歲) 65 57.026-7519(27.1) 59.035-7519(27.9) 0.35 0.92性別 女 男 24 (34.3)46 (65.7) 26(38.2)42(61.8)0.63原發(fā)灶部位 結(jié)腸 直腸 44(

23、62.9)26(37.1) 38(55.9)30(44.1)0.40病理分級 23(32.9)47(67.1) 27(39.7)41(60.3)0.40P0.05主要結(jié)果-肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化性切除的比例ITT 病例可評估病例（PP病例）A 組 n=70 B 組 n=68 P A 組 n=59B 組n=57 P 理論R0切除率 (MDT評估結(jié)果) 28.6%n=20 13.2% n=90.02733.9%n=2015.5% n=9 0.021 實(shí)際R0切除率 *25.7%n=187.4%n=50.00430.5%n=188.8%n=5 0.003A組: 2患者拒絕手術(shù)B組: 1個(gè)患者拒絕手術(shù); 3個(gè)患

24、者未獲得R0切除 ITT人群療效評估西妥昔單抗西妥昔單抗+化療化療 A組組, n=70 單純化療單純化療B組組, n=68 CR (完全緩解完全緩解) PR (部分緩解部分緩解) SD (腫瘤穩(wěn)定腫瘤穩(wěn)定) PD (腫瘤進(jìn)展腫瘤進(jìn)展) 無法無法評估評估* 1 (1.4) 39 (55.7) 16 (22.9) 12 (17.1) 2 （2.9） 0 (0) 20 (29.4) 23 (33.8) 21 (30.9) 4 （5.9） 總體有效率總體有效率 (CR + PR) 40 (57.1) 20 (29.4) P 0.01* 首次評估前，3個(gè)患者早期死亡; 3個(gè)患者早期失訪可評估人群總體療效

25、西妥昔單抗+化療 A組, n=59 單純化療B組, n=57 CR (完全緩解) PR (部分緩解) SD (腫瘤穩(wěn)定) PD (腫瘤進(jìn)展) 1 (1.7) 38 (64.4) 12 (20.3) 8 (13.6) 0 (0) 19 (33.3) 21 (36.8) 17 (29.8) 總體有效率 (CR + PR) 39 (66.1) 19 (33.3) P 0.01傳統(tǒng)化療聯(lián)合西妥昔單抗, , 患者可獲得更長的總體和無進(jìn)展生存時(shí)間ITTITT人群總體生存和無進(jìn)展生存 中位生存期 A 組 30.9月; 3年 OS 41%B組 21.0月; 3年 OS 18%P=0.013中位無進(jìn)展生存期 A

26、組 : 10.2月B組 : 5 .8月P 0.01傳統(tǒng)化療聯(lián)合西妥昔單抗, , 患者可獲得更長的總體和無進(jìn)展生存時(shí)間可評估人群總體生存和無進(jìn)展生存 中位生存期 A A組組:32 .4:32 .4月月; ; 3 3年年 OS 43OS 43%B B組組:22.1:22.1月月; 3; 3年年OS 20%OS 20%P=0.01P=0.01P=0.01中位無進(jìn)展生存期中位無進(jìn)展生存期 A A組組 : : 10.5 10.5 月月B B組組 : 5 .5: 5 .5月月P 0.01P 2000 目標(biāo)區(qū)域設(shè)計(jì)率Total target design ratePrimer poolstarget siz

27、e94.89%2 6.31kb目的基因及位點(diǎn)50 個(gè)目的基因ABL1EZH2JAK3 PTENAKT1FBXW7IDH2PTPN11ALKFGFR1 KDRRB1APCFGFR2 KITRETATMFGFR3 KRAS SMAD4BRAFFLT3 MET SMARCB1CDH1GNA11 MLH1 SMOCDKN2AGNASMPL SRCCSF1RGNAQ NOTCH1STK11CTNNB1 HNF1A NPM1 TP53EGFRHRAS NRAS VHLERBB2IDH1PDGFRAERBB4 JAK2 PIK3CA本研究關(guān)注的突變位點(diǎn)KRAS 3,4號外顯子，NRAS的2,3,4 外顯子，

28、BRAF的V600，PIK3CA的9,20號外顯子。共計(jì)22 個(gè)突變熱點(diǎn)。其他新增位點(diǎn) STAT3: 23個(gè)外顯子 NRAS： 3號外顯子：115256598-115256422 4號外顯子：115252348-115252191 PIK3CA： 9號外顯子：chr3: 178928219-178928353 20號外顯子：178948013-178948164樣本來源及要求 組織樣品送樣量需達(dá)到抽提基因組DNA100ng，如若不足，需重新送樣。（Qubit DNA熒光定量方法） 委托方需要一次送樣量100個(gè)。分析結(jié)果 利用Torrent suite 的variant caller對每個(gè)樣品的

29、SNP突變頻率分析（和人類基因組參考序列hg19比較） 根據(jù)Variant Caller的SNP位點(diǎn)結(jié)果(分純合和雜和)在所有樣本中的突變概率。 分析結(jié)果舉例ChromPosition RefVariantAllele CallFrequencyQualityFilterTypeAllele SourceGene IDRegion Namechr111187893 TCHomozygous10012455.6 -SNPNovelMTORAMPL5148562085PTEN 表達(dá) 項(xiàng)目名稱：目的基因熒光定量RT-PCR分析（SYBR法） 項(xiàng)目概要：對委托方提供的300份人石蠟組織樣本進(jìn)行RNA抽

30、提、反轉(zhuǎn)錄，對得到的cDNA進(jìn)行1個(gè)基因1個(gè)內(nèi)參的相對定量qPCR檢測樣本來源 樣本名稱及類型：患者腫瘤組織石蠟樣本 樣本要求：10mg組織或8片切片/樣本,低溫運(yùn)輸。 用訂購的human total RNA control作為陰性對照樣本實(shí)時(shí)熒光定量PCR原理EGFR 表達(dá)討論： Ion Torrent 已經(jīng)包括該基因突變檢測，是否需要開展表達(dá)檢測？ 可提供方法： qPCR（同PTEN表達(dá)檢測）HER2 amplication討論： Ion Torrent 已經(jīng)包括該基因突變檢測，是否需要開展擴(kuò)增檢測？ 可提供方法： qPCR 無FFPE樣品檢測CNV的經(jīng)驗(yàn)。但是由于樣品儲存條件的影響，gD

31、NA的完整性肯定會有差，所以當(dāng)CNV assay檢測不出來的時(shí)候，很難判斷是真的拷貝數(shù)的問題還是基因斷裂造成的。本研究的時(shí)間表 預(yù)計(jì)時(shí)間 項(xiàng)目2014年4月30日之前簽署復(fù)旦中山與默克雪蘭諾的雙方合同完成院倫理審批2014年5月30日之前簽署復(fù)旦中山與lifetech的研究合同2014年6月1日左右寄送樣本2014年8月30日左右完成檢測和獲取統(tǒng)計(jì)結(jié)果2014年10月30日之前完成臨床研究報(bào)告2014年11月撰寫全文，預(yù)計(jì)投稿雜志JCO謝 謝！FOLFIRI西妥昔單抗西妥昔單抗FOLFOXIRI西妥昔單抗西妥昔單抗FOLFOXIRI 貝伐單抗FOLFOXIRI每每8周周進(jìn)進(jìn)行行一一次次評評估估

32、 組組A組組B組組C隨隨機(jī)機(jī) KRAS/BRAF主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)：Response rate預(yù)計(jì)入組患者: 256啟動時(shí)間: 2013年2月 完成時(shí)間: 2020年7月 主要終點(diǎn)完成時(shí)間: 2017年7月30 sites in Germany, Austria 組組D初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，無肝外轉(zhuǎn)移灶Mt/wtWt/wt隨隨機(jī)機(jī) CELIM2 研究-研究設(shè)計(jì)-FOLFIRI西妥昔單抗西妥昔單抗FOLFOXIRI西妥昔單抗西妥昔單抗FOLFOXIRI 貝伐單抗FOLFOXIRI手手術(shù)術(shù) max. 6 monthsIrinotecan UGT1A1 adjustedCELIM

33、II Neoadjuvant mCRC 226 non-resectable LLD pats, 69/69/46/46 per arm 30 sites in Germany, Austria Prim. Endpoint: Response RateFOLFIRI + CetuximabRFOLFOXIRI+ CetuximabKrasBrafFOLFOXIRIwt/wtmut/wtSURGERYFOLFIRI+ CetuximabFOLFOXIRI+ CetuximabFOLFOXIRImax. 6 monthsRFOLFOXIRI+ BevacizumabFOLFOXIRI+ Beva

34、cizumabIrinotecan UGT1A1 adjustedInduction chemotherapy with FOLFOXIRI plus cetuximab and MAintenance with Cetuximab or BEvacizumab THerapy in unresectable KRAS wild-type metastatic colorectal cancer patientsMACBETH studyMACBETHResults expected 2016/17prospective, open label, multicentric, phase II

35、study in mCRC patientsPrimary endpoint:- 10 months-Progression Free Rate (10m-PFR) Secondary endpoints:- Best overall response rate, Resection Rate- Time to strategy failure, Time to 2nd PD, Progression Free Survival (PFS), Overall Survival (OS)- Safety profile PETACC-8研究-研究設(shè)計(jì)-AFOLFOX-4+ Cetuximab原發(fā)

36、灶切除的III期結(jié)腸癌患者隨機(jī)分組SURGERYBFOLFOX-4隨機(jī)對照多中心的三期臨床研究，F(xiàn)FCD發(fā)起主要觀察終點(diǎn): DFS 入組2,559 例歐洲患者，包括1,602 例腫瘤KRAS野生型，中位隨訪時(shí)間3.3年中期報(bào)告未發(fā)現(xiàn)治療組DFS改善獲益12 cycles (24 weeks)N0147研究2001年的初始研究設(shè)計(jì)年的初始研究設(shè)計(jì)RIII期腸癌FOLFIRI5-FU 400 mg/m2+推注CPT-11 180 mg/m2+LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2w預(yù)計(jì)入組：3750例mFOLFOX65-FU 400 mg/m2+奧沙利鉑

37、 85 mg/m2+LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2wmFOLFOX6FOLFIRIHuang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.N0147研究研究首次設(shè)計(jì)改變首次設(shè)計(jì)改變 2004年9月添加西妥昔單抗 6組設(shè)計(jì) 主要終點(diǎn)：兩組KRAS突變型與野生型的DFS 次要終點(diǎn)：OS，因加入西妥昔單抗而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)RmFOLFOX6+西妥昔單抗FOLFIRI+西妥昔單抗Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.mFOLFOX6FOLFIRI+西妥昔單抗mFOLFOX6mFO

38、LFOX6FOLFIRIFOLFIRINO147: Cetuximab在在期結(jié)腸癌期結(jié)腸癌AT中的價(jià)值中的價(jià)值Oncology Issues March/April 2008N0147：FOLFIRIC225研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)可切除的III期結(jié)腸癌(N=146)FOLFIRI (12周期) 伊立替康 180 mg/m2 LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2wFOLFIRI+西妥昔單抗 (12周期) FOLFIRI 西妥昔單抗 D1、8 起始400 mg/m2 每周250 mg/m2RHuang J, et al. 2011 ASCO GI Abstr

39、act 363.N0147：DFS（不論（不論KRAS狀態(tài)）狀態(tài)） FOLFIRI+Cetuximab FOLFIRI治療組3年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(N=106)66.7%(58%-77%)0.44(0.20-0.97)0.04FOLFIRI+C225(N=40)86.6%(76%-98%)FOLFOX：75.8% FOLFOX+C225：72.3%01224364860時(shí)間 (月)020406080100生存和無病概率 (%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=146Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 36

40、3.不論KRAS狀態(tài)N0147：FOLFIRIC2253年結(jié)果年結(jié)果所有患者(n=146)KRAS 野生型(n=95)KRAS 突變型(n=46)DFSHRpDFSHRpDFSHRpFOLFIRI66.70.440.0469.80.310.0456.30.450.19FOLFIRI + C22586.682.382.5OSHRpOSHRpOSHRpFOLFIRI 84.80.30.0485.20.340.1380.60.220.12FOLFIRI + C22591.892.080.9N0147: FOLFOX/FOLFIRI + C225 KRAS野生型n=95DFSHRpOSHRpFOLFI

41、RI69.80.310.0485.20.340.13FOLFIRI + C22582.392.0n=1847DFSHRpOSHRpmFOLFOX675.81.20.2287.81.30.13FOLFIRI + C22572.383.966NO147結(jié)論結(jié)論 III期可切除KRAS野生型結(jié)腸癌化療增加西妥昔單抗未帶來獲益 可能原因： 西妥昔單抗耐受性下降 劑量密度不同 年齡干擾因素：老年患者接受西妥昔單抗療效更差，完成治療能力低抗抗EGFR治療在治療在AT中的價(jià)值：錯(cuò)誤的標(biāo)靶？！中的價(jià)值：錯(cuò)誤的標(biāo)靶？！ 早期腫瘤的生物學(xué)特性不同于晚期疾??； 西妥昔單抗對微轉(zhuǎn)移病灶的作用機(jī)制和活性也許不同于期疾病

42、； CRC細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中存在EMT(上皮間質(zhì)遷移)，使得EGFR不是此過程的主要標(biāo)靶NO147回顧性生物標(biāo)記物分析:-研究流程圖-Clin Cancer Res Published OnlineFirst March 31, 2014.NO147生物標(biāo)記物結(jié)果12 密碼子突變率27.6%13密碼子 (G13D) 突變率7.8%BRAF突變率12.2%12,13密碼子突變多見于近端結(jié)腸，兩者均與DFS較差相關(guān)12 密碼子的Asp, Ser, Arg 突變與預(yù)后差強(qiáng)相關(guān)Yoon et al., 2013靶向治療：新輔助/輔助化療研究 新輔助貝伐單抗西妥昔單抗BOXERCAPOX+Bev.CELIM

43、:FOLFOX6/FOLFIRI+CetGONOFOLFOXIRI+bev.POCHERFOLFOXIRI+CetTRIBE FOLFOXIRIBev New EPOCCT+CetCetEXPERT-CCAPOX CetNCT01564810Cet mFOLFOX6 or FOLFIRICLIME:mFOLFOX6+CetCELIM2FOLFIRI+CetFOLFOXIRI+CetFOLFOXIRIFOLFOXIRI+Bev輔助貝伐單抗西妥昔單抗C-08:mFOLFOX6 BevN0147:mFOLFOX6 CetFOLFIRI CetAVANT:FOLFOX4 BevXELOX+BevPET

44、ACC-8:FOLFOX4 CetBOXER研究：研究設(shè)計(jì)和結(jié)果研究：研究設(shè)計(jì)和結(jié)果初始不能手術(shù)切除的患者：初始不能手術(shù)切除的患者：R0切除率切除率20%Wong R et al. Ann Oncol 2011 符合條件（Poor-risk CLM ）的患者n=45初始不能手術(shù)切除的患者n=30初始邊緣可切除的同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者n=15轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐≡頽=12依然不可切除n=18肝轉(zhuǎn)移灶未切除 n=4影像學(xué)CR n=3CRT顯示出現(xiàn)疾病進(jìn)展 n=1過早n=1切除肝轉(zhuǎn)移灶n=10切除肝轉(zhuǎn)移灶n=8未能切除肝轉(zhuǎn)移灶 n=4影像學(xué)CR n=1在剖腹探查時(shí)未見病灶n=1不適合進(jìn)行麻醉 n=1不適合 n=

45、1合計(jì)肝切除患者 n=18R0 R1 R2n=9 n=6 n=3R0n=6R1n=4R0n=3R1n=2R2n=3CAPOX+BevCAPOX+Bev針對針對LLD患者的臨床研究的患者的臨床研究的R0切除率切除率 ：BOXER vs CELIM：20%:34%研究方法研究方法BOXER單組單組單中心評估單中心評估CELIM隨機(jī)對照隨機(jī)對照多中心盲法評估多中心盲法評估樣本量45111基線30個(gè)不可切除，15個(gè)可切除全部不可切除方案CAPOX+Bev Erb+folfox/folfiri 有無隨機(jī)對照沒有隨機(jī)對照有效率78%70%（wt）影像學(xué)評估可切除率40%60%實(shí)際切除率34%46%R0切除

46、率20%34%不良反應(yīng)靜脈血栓6.5%高血壓2%十二指腸穿孔2%傷口愈合延遲4.3%皮膚毒性72%停藥至手術(shù)時(shí)間8周以上4-6周 GONO研究 phaseII入組患者數(shù)30例 主要觀察終點(diǎn)：10個(gè)月時(shí)PFSFOLFOXIRI+ Bev初始不可切除結(jié)腸癌患者M(jìn)ax 6 months Bev5 mg/kg intravenously on day 1 repeated every 2 weeks10個(gè)月時(shí)PFS 74% (95% CI 6285).主要3 級或 4級AE中性粒細(xì)胞減少 (n=28 49%,包括一例發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少), 腹瀉(n = 814%)、口腔炎(n = 24%),神經(jīng)毒性

47、(n = 12%),深靜脈血栓形成(n = 47%)和高血壓(n = 611%)針對針對LLD患者的臨床研究的比較患者的臨床研究的比較GONO vs POCHERR0切除率切除率: 40%:60%1.Wong,et al.Ann Oncol 2011;2.Masi,et al.Lancet Oncol 2010LLD患者的R0切除率（%）POCHER研究研究愛必妥愛必妥+FOLFOXIRIN=43GONO研究研究貝伐單抗貝伐單抗+FOLFOXIRIN=30TRIBE研究-研究設(shè)計(jì)-RFOLFIRI + bev(up to 12 cycles)FOLFOXIRI + bev(up to 12 c

48、ycles)508 mCRC pts1st-lineunresectable stratified by:CenterPS 0/12Adjuvant CT5-FU / LV + bev5-FU / LV + bevPDCremolini et al. ASCO-GI 2014,#521Sponsor:Gruppo Oncologico del Nord-Ovest TRIBE 研究TRIBE FIRE-3 (all RAS WT)FOLFIRI +bevacizumabFOLFIRI + bevacizumabFOLFIRI + ERBITUXN254171171Response53%59.6

49、%65.5%PFS (months)9.710.210.4 PFS HR0.93 (p = n.s.)OS (months)25.825.633.1 OS HR0.70 (p = 0.011)Falcone et al. ASCO 2013TRIBE 研究ETS/DpR分析FOLFIRI + bevn = 222FOLFOXIRI + bevn = 221FOLFIRI + ERBITUX*n = 2991FOLFOX + ERBITUX*n = 781ETS 20%114 (51%)142 (64%)184 (62%)54 (69%)* KRAS (exon 2) wt only1Piess

50、evaux et al., JCO 20132Cremolini et al. ASCO-GI 2014,#521PFSOSPPSHR0.9830.9790.98795% CI0.978 0.9870.973 0.9840.982 0.993p-value 0.0001 0.0001 0.0001PFSOSPPSHR0.9830.9790.98795% CI0.980 0.9870.975 0.9830.984 0.991p-value 0.0001 0.0001 0.0001Higher ETSHigher DoR貝伐單抗的輔助化療試驗(yàn)：NSABP C-08RmFOLFOX6 + bevN=

51、1,354(up to 12 cycles)mFOLFOX6N=1,356(up to 12 cycles)2,710 patients with stages II to III colon cancer adjuvan treatment1st-lineJ Clin Oncol 2010 29:11-16貝伐單抗的輔助化療試驗(yàn)：貝伐單抗的輔助化療試驗(yàn)：AVANT高危/ 期結(jié)腸癌根治術(shù)后(N=3451)（ 期2867）FOLFOX4觀察隨訪FOLFOX4+貝伐單抗貝伐單抗單藥隨訪XELOX+貝伐單抗貝伐單抗單藥隨訪Bev 5mg/kg q2wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg

52、/kg q3wBev 7.5mg/kg q3w24周24周De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.主要終點(diǎn) (僅III期患者)：DFS: FOLFOX4+貝伐 vs. FOLFOX4DFS: XELOX+貝伐 vs. FOLFOX4次要終點(diǎn)：OS安全性FOLFOX4/XELOX+貝伐的非劣效性與單純化療相比，貝伐單不延長與單純化療相比，貝伐單不延長期結(jié)腸癌期結(jié)腸癌DFSDe Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.無事件率1.00.80.60.40.20.0061218243036424854

53、606672時(shí)間 (月)FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev數(shù)據(jù)截止日期：2010.6.30 (最少隨訪3年)FOLFOX(N=966)FOLFOX4+Bev(N=980)XELOX+Bev(N=962)HR(95% CI)1.17(0.98,1.39)1.07(0.90,1.28)與單純化療相比，貝伐單不延長與單純化療相比，貝伐單不延長期結(jié)腸癌期結(jié)腸癌OSFOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev0.00.20.40.60.81.0無事件率061218243036424854606672時(shí)間 (月)FOLFOX(N=955)FOLFOX4+Bev(N=960)X

54、ELOX+Bev(N=952)HR(95% CI)1.31(1.03，1.67)1.27(0.99，1.62)De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.ITT III期患者III期患者療效結(jié)果匯總：聯(lián)合貝伐單抗無獲益期患者療效結(jié)果匯總：聯(lián)合貝伐單抗無獲益*因DFS的總體研究假說未被拒絕，因此所有后續(xù)分析僅為探索性質(zhì)n (%)FOLFOX4 (N=955)FOLFOX4+Bev (N=960)XELOX+Bev(N=952)死亡115 (12)151 (16)145 (15)隨訪期間生存778 (82)757 (79)755 (79)失訪62

55、(7)52 (5)52 (6)出現(xiàn)事件患者數(shù)237 (25)280 (29)253 (27)無事件患者數(shù)718 (75)680 (71)699 (73)總體研究假說的P值0.2024HR (95% CI)1.17 (0.98-1.39) 1.07 (0.9-1.28)未調(diào)整的Log-rank P值*0.07390.44333年DFS率767375De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.全組貝伐單抗相關(guān)的不良事件全組貝伐單抗相關(guān)的不良事件De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.最開始服藥至

56、最后次服藥后183天間發(fā)生的不良事件3-5級 (%)FOLFOX4 (N=1128)FOLFOX4+Bev (N=1145)XELOX+Bev (N=1135)出血0.51.20.4高血壓1.110.810.1蛋白尿0.10.91.1瘺/膿腫0.41.40.8胃腸道穿孔0.10.70.2充血性心力衰竭0.30.30.1傷口愈合并發(fā)癥0.40.30.4靜脈血栓栓塞5.48.04.8動脈血栓栓塞1.01.51.3AVANT研究結(jié)果研究結(jié)果 DFS HR FOLFOX-bev 1.17 (0.98，1.39) (3年DFS：73%) HR XELOX-bev 1.07 (0.9，1.28) (3年D

57、FS：75%) NSABP-08研究，III期患者：3年DFS 74% vs. 72% FOLFOX-Bev、XELOX-Bev與FOLFOX三組間無差別 與C-08研究相似，AVANT研究中1年DFS有利于貝伐單抗，但1年后不存在Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.AVANT/NSABP C-08：13年間發(fā)生了什么？年間發(fā)生了什么？ 兩項(xiàng)研究化療+貝伐單抗的治療均為24周，貝伐單抗維持治療也均為24周，患者總結(jié)接受貝伐單抗48周(1年)Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.貝伐單抗的反彈效應(yīng) ?患者已完成治療DFS HR (vs. FOLFOX)1年1.5年2年2.5年3年AVANT FOLFOX+B0.631.001.121.111.13AVANT XELOX+B0.611.021.151.131.08NSABP C-08FOLFOX+B0.60.740.810.850.87AVANT:研究小結(jié)與結(jié)論研究小結(jié)與結(jié)論