duli生物轉(zhuǎn)化

1、特點(diǎn)：l 酶促反應(yīng)過程；l 生物轉(zhuǎn)化的多樣性；l 轉(zhuǎn)化的連續(xù)性。反應(yīng)場所： 主要在肝臟進(jìn)行， 但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等。生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第一相反應(yīng)第二相反應(yīng) 外源化學(xué)物排出體外生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型二、第一相反應(yīng)：從親脂性到極性二、第一相反應(yīng)：從親脂性到極性（一）氧化：最重要的（一）氧化：最重要的1相反應(yīng)相反應(yīng)醛脫氫酶醇脫氫酶胺氧化酶氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應(yīng)S-氧化反應(yīng)O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基反應(yīng)N-羥化反應(yīng)金屬脫烷基反應(yīng)氧化脫鹵反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)脫硫反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)1、

2、MFOS催化的氧化反應(yīng)lMFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒體混合功能氧化酶系 l主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與微粒體中；l特點(diǎn)：特異性低，可催化幾乎所有外源化學(xué)物的氧化反應(yīng)；MFOS MFOS (1) MFOS組成：由多種酶構(gòu)成的多酶系統(tǒng)。lCyp P450（P448)lNADPH（輔酶II）lCyp b-5lNADH （輔酶I）l環(huán)氧化物水化酶； l黃素蛋白單加氧酶（FAD)(2) 總反應(yīng)式 RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 還原型輔酶 氧化產(chǎn)物MFOSA、脂肪族羥化 RCH3 RCH2OHO

3、POONCH3CH3NCH3CH3PNCH3CH3NCH3CH3OoPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH2OHCH3NCH3CH3O八甲磷N-羥甲基八甲磷毒性增加10倍(3)催化的反應(yīng)類型B、芳香族羥化OC6H5R RC6H4OHOC6H5R RC6H4OHO HO 苯苯 酚O HO 苯苯 酚C：環(huán)氧化反應(yīng) 脂肪族烯烴： 芳香環(huán)氧化反應(yīng)：CCClHHHOCHHOCClH氯 乙 烯環(huán) 氧 氯 乙 烯OHOHHOHD、脫烷基反應(yīng) 與N-、O-、S-相結(jié)合的烷基在MFO酶的催化下，脫除烷基是藥物、殺蟲劑和N-烷基外源化學(xué)物的共同反應(yīng)。NNCH3NNH煙堿去甲基煙堿R-O-CH3R-O-CH2O

4、H ROH +HCHOR-S-CH3R-S-CH2OH RSH +HCHO E、脫氨基反應(yīng)伯胺類化合物，在N原子鄰近的C原子上發(fā)生氧化：R-CH2-NH2R-CHO +NH3F、N-羥化反應(yīng)氨基上的一個(gè)H與氧結(jié)合。NH2OHNH2NHOH不致癌 致癌NH2NHOHNH2OHNH2OH可使血紅蛋白氧化F、烷基金屬脫烷基反應(yīng)Pb(C2H5)4 Pb(C2H5)3 Pb(C2H5)2G、S-氧化反應(yīng)硫醚類化合物，S原子被氧化 R-S-R R-SO-R R-SO2-R 硫醚亞砜砜鹵代烴氧化成鹵代醇，不穩(wěn)定，脫去鹵素。H、氧化脫鹵反應(yīng)R-CH2X R-CHOH RCHO+ HX XDDT DDE DDA

5、2、非MFOS催化的氧化反應(yīng)(1) 醇脫氫酶：存在于胞液中 RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2) 醛脫氫酶：存在于肝細(xì)胞線粒體和胞液中 RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+體內(nèi)醛脫氫酶活性低 酒后乙醛積累酒精中毒。(3) 胺氧化酶：主要存在于線粒體 RCH2NH2+ORCHO+NH3+H2O（二）還原反應(yīng) 機(jī)體內(nèi)細(xì)胞通常處于有氧狀態(tài)，以MFOS催化的氧化反應(yīng)為主。l 但存在局部性還原環(huán)境：腸道是厭氧環(huán)境，存在含還原酶的菌叢。l 某些酶可在有氧條件下催化還原反應(yīng)，如NADPH-CyP P450還原酶。l 氧化反應(yīng)的可逆反應(yīng)：NAD(P)+ NAD(P)

6、Hl 催化還原反應(yīng)的酶類主要存在于肝、腎和肺的微粒體和胞液中。1、羰基還原反應(yīng)：醛類、酮類的還原： RCHORCH2OH RCOR RCOHR2、硝基還原反應(yīng)：硝基還原酶，以NADPH或NADH作為還原劑。 R-NO2 R-NH23、偶氮還原反應(yīng)： R-N=N-R R-NH2+R-NH24、含硫基團(tuán)還原反應(yīng)二硫化物、亞砜化合物被催化還原。如殺蟲劑三硫磷氧化產(chǎn)物三硫磷亞砜可還原為三硫磷（硫醚）：(C2H5O)2PS-S-CH2-SO-C6H4Cl (C2H5O)2PS-S-CH2-S-C6H4Cl 5、含鹵基團(tuán)的還原：與碳原子結(jié)合的鹵素被氫原子取代。例1：在NADPH-Cyp P450催化下：

7、CCl4+NADPH CCl3+ HClCCl3自由基能破壞肝細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，引起肝脂肪變性或壞死。6、無機(jī)化合物的還原：AsO42- AsO32-+H2O(三) 水解反應(yīng) 酶：水解酶 血漿、肝、腎、腸、肌肉和神經(jīng)組織中含有多種水解酶。1、酯類水解反應(yīng)： RCOOR+H2ORCOOH+ROH 2、酰胺類水解反應(yīng)：R-CO-NH-R +H2O R-COOH+RNH2 樂果的水解。3、水解脫鹵反應(yīng)：例如：DDT水解脫鹵DDE(毒性降低、可繼續(xù)轉(zhuǎn)化為易排泄物）人體吸收的DDT，60%可經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)化。(Cl-C6H4)2CH-CCl3 +H2O (Cl-C6H4)2C=CCl2+HCl 4、環(huán)氧化物的

8、水化反應(yīng) BaP BaP-7,8環(huán)氧化物 BaP-7,8二氫二醇 BaP-7,8二氫二醇-9，10-環(huán)氧化物（致癌物）。 水化反應(yīng)在致癌物活化中有重要作用。三、第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)，Conjugation)：從極性到親水性 經(jīng)過 I相反應(yīng)，使外源物增加了極性基團(tuán)，易與具有極性基團(tuán)的內(nèi)源性化合物（Endogenous）發(fā)生結(jié)合反應(yīng)進(jìn)一步增加極性和水溶性排泄消除，也有例外。l 葡萄糖醛酸；l 硫酸：含硫氨基酸代謝產(chǎn)物；l 谷胱甘肽：GSH；l 乙酰基：乙酰輔酶A；l 氨基酸：l 甲基：主要由S-腺苷蛋氨酸提供。(一) 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)（Glucuronic conjugation) 在葡萄糖醛酸

9、基轉(zhuǎn)移酶（Glucuronyl transferase, GT)催化下，將葡萄糖醛酸基結(jié)合到外源化學(xué)物的-OH、-COOH等極性基團(tuán)上。 部位：主要在肝微粒體中進(jìn)行，腎、腸粘膜和皮膚中也可進(jìn)行。在結(jié)合反應(yīng)中占有最重要的地位。 UDPG 焦磷酸化+UTPUDP-GUDP-G脫氫酶HOOCOOUDP(UDP-GA, 葡萄糖醛酸)NAD+NADH+H+ 形成O-葡萄糖醛酸化物OHOC6H9O6形成N-葡萄糖醛酸化物NH2NH C6H9O6形成S-葡萄糖醛酸化物SHSC6H9O6（二）、硫酸結(jié)合反應(yīng) 在磺基轉(zhuǎn)移酶（Sulfotransferase)的作用下，將內(nèi)源性硫酸結(jié)合到醇類、酚類和胺類化合物上，

10、形成硫酸酯。 部位：主要在肝、腎、胃和腸中進(jìn)行。硫酸首先需要被激活: (ATP硫酸化酶)SO42-+ATP PAPS+PAP （ATP激酶） OHSSO3H+PAPSSulfotransferase+PAPNH2NH SO3H+PAPSSulfotransferase+PAP通常，硫酸結(jié)合后，親水性大大加強(qiáng),毒性降低。 但也存在毒性增加的情況。（三）谷胱甘肽結(jié)合(Glutathione conjugation) 酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶 部位：存在于肝、腎細(xì)胞的微粒體中 可與鹵代芳香烴、鹵代硝基苯、環(huán)氧化物等結(jié)合 體內(nèi)重要解毒機(jī)制。 谷胱甘肽的結(jié)構(gòu)：HS-CH2-CH-COOHNH-C-CH3O

11、(G-SH)環(huán)氧化物的解毒ClNO2ClGSHNO2GSCl！體內(nèi)大量親電子化合物的出現(xiàn)，將使GSH耗竭，出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害（四）其他結(jié)合反應(yīng)1、乙酰結(jié)合：在乙酰轉(zhuǎn)移酶的催化下，芳香胺類，酰肼類、磺胺類化合物與乙酰輔酶A結(jié)合。 反應(yīng)場所：肝、腸粘膜細(xì)胞。 可掩蓋胺類毒物中具有重要生物活性的氨基，但乙?；?，水溶性降低。CH3CO-SCoA+NH2NHCOCH3+CoASH2、氨基酸結(jié)合帶COOH的外源化合物與氨基酸肽式結(jié)合，以甘氨酸為主C6H5COOH+NH2CH2COOHC6H5CONHCH2COOH +H2O 苯甲酸甘氨酸 馬尿酸3、甲基結(jié)合 由甲基轉(zhuǎn)移酶催化， 由S-腺苷氮氨酸提供甲基 可甲基

12、化的化合物：多酚類、硫醇類、胺類、氮雜環(huán)化合物、重金屬等 體內(nèi)生物胺失活的主要方式，但產(chǎn)物水溶性常降低。 甲基嵌入位置：-O, -N,-SCOOHOHO HO HCOOHOHOCH3O HO - 甲 基 轉(zhuǎn) 移 酶SHS CH3S-甲基轉(zhuǎn)移酶NN+CH3N-甲基轉(zhuǎn)移酶四、生物活化 經(jīng)過I相反應(yīng)和II相反應(yīng)的生物轉(zhuǎn)化作用，污染物分子極性和水溶性增加，易于從體內(nèi)排除，大部分化合物毒性降低。 由于生物轉(zhuǎn)化的復(fù)雜性，一些化合物經(jīng)過轉(zhuǎn)化后，毒性增加，稱為生物活化。（一）I相反應(yīng)過程中的生物活化：BrBrOCH2=CHClOClHHH肝細(xì)胞壞死肝癌H2NNH2OHNNCH3CH3OCH3+可使血紅素變性致

13、癌CCl4, CHCl3CCl3肝、腎細(xì)胞壞死O2NOPOC2H5OC2H5SO2NOPOC2H5OC2H5OSO2對硫磷對氧磷神經(jīng)毒性（二）通過II相反應(yīng)的生物活化形成的硝離子和羰離子具有很強(qiáng)的親核性，能與RNA，DNA和蛋白質(zhì)等大分子結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或惡變（腫瘤）。苯胺葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物在酸性條件下分解，形成羥基苯胺，親電子化合物，導(dǎo)致膀胱癌。硫酸結(jié)合產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為具有高度活性的化合物。二溴乙烷，谷胱苷肽結(jié)合產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為高度親電子化合物。致畸，致癌。五、生物轉(zhuǎn)化的復(fù)雜性(一) 生物轉(zhuǎn)化的多樣性 同一污染物在體內(nèi)可能存在不同的代謝方式,形成不同的代謝產(chǎn)物,產(chǎn)生不同的毒性。NH2NHOHNH2

14、OHNH2OHNH2OHNH2NHOH可使血紅蛋白氧化致癌不致癌(二) 生物轉(zhuǎn)化的連續(xù)性 毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化常由一系列反應(yīng)構(gòu)成,當(dāng)其轉(zhuǎn)化的連續(xù)性受到干擾時(shí),常會引起毒性的變化。(三)代謝轉(zhuǎn)化的兩重性 代謝解毒與生物活化(毒性加強(qiáng))。(四)代謝飽和狀態(tài) 毒物的代謝途徑,可因劑量的不同而產(chǎn)生差異。 例如：1氯乙烯。正常代謝：氯乙烯醇脫氫酶氯乙醇氯乙醛氯乙酸氯乙烯代謝飽和時(shí)：MFO環(huán)氧氯乙烯氯乙醛誘變、致癌2溴苯：正 常： MFO作用下環(huán)氧溴苯70%與GSH結(jié)合解毒代謝飽和： GSH消耗 環(huán)氧溴苯積累肝細(xì)胞損害六、影響生物轉(zhuǎn)化的因素（一）物種差異和個(gè)體差異在I相反應(yīng)和II相反應(yīng)中，外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化

15、均存在顯著不同。、代謝酶的種類不同例如：豬沒有芳香胺乙?；负土蛩峤Y(jié)合反應(yīng)。貓缺乏N-乙酰轉(zhuǎn)移酶和UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶；豚鼠沒有甘氨酸結(jié)合反應(yīng)2、代謝酶的活性不同。OOOOHCOOC2H5OOHOOOOHCOOC2H5OOHOHOCH2CH2OOOHCOOHOOHManrabbit抗凝劑葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶磺基轉(zhuǎn)移酶貓Cat087男人Man2371鼠Rat2568兔Rabbit4645豬Pig1000苯酚（Phenol）結(jié)合反應(yīng)（占總排泄）返回個(gè)體差異：主要是酶活力的差異。例：芳烴羥化酶（AHH）：使芳烴類化合物羥化，產(chǎn)生致癌活性。AHH活性高的人，患肝癌的危險(xiǎn)度比活性低的人高36倍。例： 1

16、6-羥化酶雌酮和雌二醇 雌三酮（致癌 ） （不致癌）16-羥化酶活性低的人，易患乳腺癌。（二）生理因素 包括年齡、性別、晝夜節(jié)律等1、年齡 年齡在生物轉(zhuǎn)化中起著重要作用。I相反應(yīng)和II相反應(yīng)的酶活性從出生到老年有著不同的變化過程I相反應(yīng)相反應(yīng)酶活性隨發(fā)育階段的變化酶活性隨發(fā)育階段的變化II 相反應(yīng)酶活性隨發(fā)育階段的變化A外源性化合物葡萄糖醛酸結(jié)合酶B內(nèi)源性化合物結(jié)合酶凡經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化解毒或降低毒性的外源物對幼年、老年的毒性大。、性別與激素 雌、雄兩性對外源性化合物的生物轉(zhuǎn)化存在性別差異。主要由性激素決定。 雄性代謝轉(zhuǎn)化能力和代謝酶活力高于雌性。、晝夜節(jié)律 生物轉(zhuǎn)化的酶活性存在晝夜節(jié)律（三）飲食營養(yǎng)

17、狀況主要蛋白質(zhì)、不飽和脂肪酸，維生素等的影響。 蛋白質(zhì)缺乏：CytP450和NADP-CytP450還原酶活性降低對外源性化合物的轉(zhuǎn)化速度降低如六六六，馬拉硫磷，DDT，黃曲酶素等毒性增強(qiáng) 不飽和脂肪酸過多或不足： CytP450酶活性降低 VA, VE, VC缺乏： CytP450酶活性降低 Vc缺乏：苯胺羥化反應(yīng)減弱 VB缺乏： NADP-CytP450還原酶活性降低（四）代謝飽和狀態(tài) 當(dāng)藥物劑量超過某代謝途徑的代謝能力時(shí)，代謝物的產(chǎn)量不隨時(shí)間而增加出現(xiàn)新的代謝途徑，形成不同的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生不同的毒性(1) MFOS組成：由多種酶構(gòu)成的多酶系統(tǒng)。lCyp P450（P448)lNADPH（輔

18、酶II）lCyp b-5lNADH （輔酶I）l環(huán)氧化物水化酶； l黃素蛋白單加氧酶（FAD)D、脫烷基反應(yīng) 與N-、O-、S-相結(jié)合的烷基在MFO酶的催化下，脫除烷基是藥物、殺蟲劑和N-烷基外源化學(xué)物的共同反應(yīng)。NNCH3NNH煙堿去甲基煙堿R-O-CH3R-O-CH2OH ROH +HCHOR-S-CH3R-S-CH2OH RSH +HCHO E、脫氨基反應(yīng)伯胺類化合物，在N原子鄰近的C原子上發(fā)生氧化：R-CH2-NH2R-CHO +NH3F、N-羥化反應(yīng)氨基上的一個(gè)H與氧結(jié)合。NH2OHNH2NHOH不致癌 致癌NH2NHOHNH2OHNH2OH可使血紅蛋白氧化2、氨基酸結(jié)合帶COOH的外源化合物與氨基酸肽式結(jié)合，以甘氨酸為主C6H5COOH+NH2CH2COOHC6H5CONHCH2COOH +H2O 苯甲酸甘氨酸 馬尿酸3、甲基結(jié)合 由甲基轉(zhuǎn)移酶催化， 由S-腺苷氮氨酸提供甲基 可甲基化的化合物：多酚類、硫醇類、胺類、氮雜環(huán)化合物、重金屬等 體內(nèi)生物胺失活的主要方式，但產(chǎn)物水溶性常降低。 甲基嵌入位置：-O, -N,-SCOOHOHO HO HCOOHOHOCH3O HO - 甲 基 轉(zhuǎn) 移 酶SHS C