抗心律失常藥

1、抗心律失常藥A.心律失常的發(fā)生機(jī)制：（一）沖動(dòng)形成障礙1 .自律性異常：正常自律機(jī)制改變：交感興奮、低血鉀、缺氧等-速率T；異常自律機(jī)制改變：非自律細(xì)胞RP減小到-60mV以下，也會(huì)出現(xiàn)異常自律性，向周圍組織擴(kuò)布發(fā)生心律失常。2 .后除極和觸發(fā)活動(dòng)后除極：在一個(gè)AP中，繼0相除極后的除極。頻率較快、振幅較小的振蕩性波動(dòng)，易引起異常沖動(dòng)發(fā)放，引起觸發(fā)活動(dòng)。根據(jù)后除極發(fā)生時(shí)間的不同分為：早后除極（EAD）遲后除極（DAD）后除極產(chǎn)生機(jī)制：EAD病理情況-膜對(duì)K+通透性復(fù)極電流J-復(fù)極過程受阻，膜電位不穩(wěn)定-振蕩性除極-達(dá)TP,激活慢通道，Ca2+內(nèi)流-AP形成-異常沖動(dòng)產(chǎn)生。*DAD：病理情況-細(xì)

2、胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷-膜對(duì)Na+通透性T-Na蝕暫內(nèi)流-達(dá)TP,異常沖動(dòng)產(chǎn)生。EAD特點(diǎn)：?發(fā)生在完全復(fù)極之前的2相或3相中；藥物、低血鉀均可引起?主要由Ca2吶流增多所引起；?最大舒張電位水平較高（負(fù)值較?。?除極頻率快，振幅小。遲后除極（DAD）特點(diǎn)：?發(fā)生在完全復(fù)極的4相中（舒張?jiān)缙冢粡?qiáng)心昔中毒、交感興奮、心肌缺血可引起?細(xì)胞內(nèi)Ca2鋤載而誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所致；?最大舒張電位水平較低（負(fù)值大）,除極振幅較大。（二）沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙1 .單純性傳導(dǎo)障礙可能與鄰近細(xì)胞不應(yīng)期長短不一或病變引起膜電位部分除極，快反應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生慢AP。2 .折返激動(dòng)病理基礎(chǔ)：解剖或功能的環(huán)形通路某分支發(fā)生單向阻滯鄰近

3、心肌細(xì)胞的ERPK短不一（三）基因缺陷Q-T間期延長綜合征：基因突變?cè)斐赏ǖ拦δ墚惓＃募?fù)極化減慢，Q-T間期延長（四）心律失常發(fā)生的離子靶點(diǎn)假說離子通道表達(dá)和功能的彼此平衡是心臟正常功能的基礎(chǔ)。B.抗心律失常藥的基本電生理作用作用機(jī)理：影響心肌細(xì)胞離子通道一改變離子流動(dòng)一改變RP或A4影響心肌細(xì)胞電生理特性一抗心律失常作用狀態(tài)依賴性阻斷：對(duì)心動(dòng)過速、去極化組織作用強(qiáng)，對(duì)正常組織作用弱1 .降低自律性：抑Na訥流、抑Ca2+內(nèi)流、促K矽卜流的藥物可降低自律性。2 .改變傳導(dǎo)性(1)改善傳導(dǎo)：促K矽卜流一改善傳導(dǎo)一取消單向傳導(dǎo)阻滯一取消折返激動(dòng)。(2)減慢傳導(dǎo)：抑Na+內(nèi)流(抑Ca2吶流或抑K

4、+#流)一減慢傳導(dǎo)一變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向阻滯一取消折返激動(dòng)3 .改變ER刖APD(1)延長ERP:抑Na訥流、抑Ca2+內(nèi)流或抑K矽卜流可延長ERR(2)改變ERP/APD比值。(3)促使鄰近細(xì)胞不均一的ERPI向均一。4 .減少后除極與觸發(fā)激動(dòng)C.奎尼丁【藥理作用】低濃度：阻滯INa、Ikr;高濃度：阻滯Iks,Ik1,Ito,ICa,L;Ikur;抗膽堿；阻斷a受體J自律性：抑制異位起搏活動(dòng)J傳導(dǎo)：變單向?yàn)殡p向傳導(dǎo)阻滯，消除折返；抗膽堿一用前先服強(qiáng)心昔抑制房室傳導(dǎo)T不應(yīng)期：延長APD及ERP取消折返。心率減慢時(shí)更明顯。ECGQ-T間期延長。負(fù)性肌力【臨床應(yīng)用】1 .廣譜抗心律失常藥：用于房

5、性，房室交界及室性心律失常。2 .主要用于室上性快速型心律失常，如心房纖顫，心房撲動(dòng)及陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。3 .用電轉(zhuǎn)復(fù)律術(shù)治療房顫和房撲時(shí)，應(yīng)配合使用奎尼丁防止轉(zhuǎn)律后復(fù)發(fā)。因?qū)Ψ啃宰饔幂^強(qiáng)4 .治療房顫、房撲時(shí)先用地高辛、維拉帕米、普泰諾爾，防止心室率加快【不良反應(yīng)】1 .消化道癥狀：腹瀉最常見，30-50%2 .各種心律失常：室性心動(dòng)過速，室顫T“奎尼丁暈厥”。搶救措施：異丙/電復(fù)律3 .金雞納反應(yīng)：頭痛、頭暈、耳鳴、惡心、腹瀉、視力模糊等4 .低血壓：阻斷a-受體，J心肌收縮力。心率V60次/分；SBPv90mmHgQ-T>30%停藥！D.普魯卡因胺1 .為局麻藥普魯卡因的衍生物

6、，可口服。2 .抗心律失常作用同奎尼丁而稍弱，抗膽堿和抑制心肌收縮力作用弱，無a受體阻滯作用。3 .廣譜抗心律失常藥，主要用于室性心律失常，如室性早搏、室性心動(dòng)過速等，奎尼丁的替代藥。4 .口服可見胃腸道反應(yīng)，靜脈注射可致低血壓，還可引起過敏反應(yīng)，少數(shù)出現(xiàn)SLE等。代謝產(chǎn)物有活性，幾乎沒有I類特點(diǎn)，而有明顯III類作用。E.利多卡因【藥理作用】主要作用于希-浦系統(tǒng)，對(duì)心房弱機(jī)制：JNa+,TK+1. J自律性：TK+外流一最大舒張電位T一遠(yuǎn)離閾電位一自律性JJNa訥流一J4相去極斜率-自律性J2. 傳導(dǎo)性*:治療量：無影響；細(xì)胞外低K+/或牽張去極的pf一促鉀外流超極化而T傳導(dǎo)(Arnsdor

7、fandBigger,1972)。高濃度：J傳導(dǎo)3. APD和ERPTK+外流一復(fù)極加快一APDL；J2相少量Na+內(nèi)流-2相平臺(tái)期縮短-ERPJTK+外流車5度J2相Na+內(nèi)流-APDJ>ERPJERP/APD比值T(相對(duì)延長)t(折返J)對(duì)傳導(dǎo)性的影響：雙重作用(1)原有傳導(dǎo)阻滯：減慢傳導(dǎo)一加重傳導(dǎo)阻滯一變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向傳導(dǎo)阻滯一消除折返激動(dòng)。(2)膜電位輕度除極：加快傳導(dǎo)一取消單向傳導(dǎo)阻滯一取消折返激動(dòng)。【臨床應(yīng)用】主要用于室性心律失常，如急性心?；驈?qiáng)心昔中毒所致室性心動(dòng)過速或室顫?！静涣挤磻?yīng)】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：iv過快，眼震是早期中毒征兆。2、心臟抑制：過量J心率、房室傳阻、

8、低血壓3、禁用于H、出度房室傳導(dǎo)阻滯F.苯妥英鈉【藥理作用】膜穩(wěn)定作用(JNa+,TK+)1 .與利多卡因相似，抑制失活鈉通道2 .作用于希-浦系統(tǒng)；J自律性，JAPDERP3 .與強(qiáng)心昔競爭鈉泵，抑制強(qiáng)心昔中毒所致的遲后除極?！九R床應(yīng)用】主要用于室性心律失常，特別是強(qiáng)心昔中毒所致室性心律失常首選。【不良反應(yīng)】靜注過快可引起低血壓、竇性心動(dòng)過緩孕婦禁用(致畸)。G.普羅帕酮(心律平)【藥理作用】1. 明顯阻滯鈉通道，輕度3受體阻斷和鈣通道阻滯作用2. J浦氏纖維自律性3. J心房、心室、浦氏纖維傳導(dǎo)4. 延長APD和ERP弱于奎尼丁【臨床應(yīng)用】室上性和室性早搏、心動(dòng)過速；預(yù)激綜合征伴發(fā)心動(dòng)過速

9、或心房纖顫?！静涣挤磻?yīng)】消化道反應(yīng)；嚴(yán)重可致傳導(dǎo)阻滯，心衰加重；由于其減慢傳導(dǎo)嚴(yán)重程度，易致折返，引發(fā)心律失常。H.普奈洛爾【藥理作用】機(jī)制：阻斷3受體，J心率、J房室傳導(dǎo)抑制Na+內(nèi)流，具膜穩(wěn)定作用。1. J竇房結(jié)、心房和pf自律性，運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)時(shí)明顯；J兒茶酚胺所致DA而防止觸發(fā)活動(dòng)，保護(hù)心臟、降低猝死率。2. J房室結(jié)、浦氏纖維傳導(dǎo)。3. T房室結(jié)ERP【臨床應(yīng)用】主要用于交感活性T或血中CAT(甲亢、嗜酪細(xì)胞瘤)所致心律失常。(1)竇性心動(dòng)過速：療效最好。(2)室上性心動(dòng)過速：有效。(3)房撲，房顫：可減慢心室率，與強(qiáng)心甘或地爾硫卓合用可增強(qiáng)作用。(4)對(duì)兼有穩(wěn)定型心絞痛、高血壓的心

10、律失常更適宜。對(duì)心肌梗死患者，減少心律失常發(fā)生，縮小心肌梗死范圍，降低死亡率。(5)運(yùn)動(dòng)和情緒變化引起的室性心律失常(6)心衰、哮喘、高血脂和高血糖等慎用或禁用【不良反應(yīng)】竇性心動(dòng)過緩、房室傳阻、誘發(fā)心衰、哮喘、低血壓、長期應(yīng)用出現(xiàn)脂質(zhì)和糖代謝紊亂。突然停藥，反跳I.胺碘酮【藥理作用】：阻滯Ikr、Iks、Ito、Ik1、Ik(ACh),非競爭性阻斷a、P受體，抑制Na+、Ca2+通道1 .J竇房結(jié)和浦氏纖維自律性；2 .J房室結(jié)、浦氏纖維傳導(dǎo)速度；3 .顯著TAP/口ERP無翻轉(zhuǎn)使用依賴性4 .擴(kuò)張血管，T冠脈血流量，J心肌耗氧量【臨床應(yīng)用】廣譜用于房顫、房撲、室上性心動(dòng)過速效果好，對(duì)預(yù)激綜

11、合征引起者效更佳。對(duì)室性心動(dòng)過速，室早亦有效。目前唯一可降低病死率的室速急救藥物【不良反應(yīng)】較多，竇性心動(dòng)過緩、房室傳阻、Q-T延長、dTp<1%(阻斷Ca)長期使用角膜棕色顆粒沉著少數(shù)甲狀腺功能紊亂個(gè)別間質(zhì)性肺炎和肺纖維化3%(>400mg/d)房室傳阻或Q-T延長者、孕婦禁用J.維拉帕米【藥理作用】1.抑制ICa,L;抑制IkrJ自律性；J缺血組織異位自律性；J0相VmaxJ竇房結(jié)、房室結(jié)傳導(dǎo)；T竇房結(jié)和房室結(jié)ERP較高濃度延長浦氏纖維的ERP【臨床應(yīng)用】1 .陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，首選，靜脈注射。2 .房顫、房撲、房性心動(dòng)過速，可減慢心室率。3 .對(duì)室性心律失常效差，對(duì)AMI

12、、心肌缺血及洋地黃中毒引起的室性早搏有效4 .對(duì)兼有高血壓和冠心病的心律失常更適宜。注意：心動(dòng)過緩，傳導(dǎo)阻滯和低血壓者禁用；禁與3受體阻滯劑合用。K. 腺昔K(ACh):存在于竇房結(jié)、房室結(jié)和心房肌細(xì)胞，是迷走神經(jīng)在心臟的作用點(diǎn)。K(ACh)0超極化自律性JCa(L):延長房室結(jié)ERR房室傳導(dǎo)J;抑制交感興奮所致DAD臨床應(yīng)用迅速終止折返性室上性心動(dòng)過速，首選藥L. 抗心律失常藥的分類緩慢型心律失常：阿托品、異丙腎上腺素快速型心律失常：本章藥物治療I類：鈉通道阻滯藥：如奎尼丁、利多卡因n類：3受體拮抗藥：如普奈洛爾出類：延長APD的藥物：如胺碘酮W類：鈣拮抗劑：如維拉帕米V類：其他類：腺昔腎素

13、血管緊張素系統(tǒng)藥一.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)的分類：(1)含疏基類(-SH)：如卡托普利(2)含竣基類(-COOH：如依那普利(3)含瞬酸基類(-POO:如福辛普利二.藥理作用：【掌握】1 .減少Angn生成抑制交感活性，改善心、腦、腎血流動(dòng)力學(xué)減少醛固酮釋放，減少水鈉潴留逆轉(zhuǎn)高血壓患者心血管重構(gòu)，抗血管平滑肌的增殖，改善心血管順應(yīng)性2 .保存緩激肽活性血管舒張、降血壓、抗血小板聚集、抗心血管增生和重構(gòu)(長期應(yīng)用，出現(xiàn)醛固酮“逃逸”)3 .保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞：逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰和AS引起的內(nèi)皮損傷。NO4 .抗心肌缺血與心肌保護(hù)：SH清除自由基5 .對(duì)代謝影響：增敏INS受體、降低甘油三

14、酯三.臨床應(yīng)用：【掌握】1 .高血壓（1）降壓特點(diǎn)：腎素活性高者，降壓明顯；長期應(yīng)用不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙；改善心、腦、腎血流量，保護(hù)重要器官，逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)；對(duì)伴有心衰或糖尿病腎病的高血壓病人首選；改善生活質(zhì)量優(yōu)于其它抗高血壓藥；長期用藥無耐受性，停藥無反跳現(xiàn)象（2）適用于各型高血壓：對(duì)慢性高血壓，各種療效大致相同。?對(duì)急性高血壓：首選卡托普利；?逆轉(zhuǎn)左室肥厚：福辛普利、雷米普利?肝腎功能不全和老年性高血壓：福辛和苯那普利；苯那普利對(duì)有較好的腎臟保護(hù)作用；?伴有慢性心功能不全：卡托、依鈉、培朵，長期具有改善心室重構(gòu)作用。?伴穩(wěn)定型心絞痛：西拉普利較為安全，具有較好的抑制平滑肌增殖及內(nèi)

15、皮保護(hù)。2 .CHF與心肌梗塞?改善血液動(dòng)力學(xué)?降低心衰的病死率?保護(hù)腎臟，可選用福辛普利3 .糖尿病腎病和其他腎?。ǘ嗄夷I無效）A改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)B抑制腎小球硬化：抑制系膜細(xì)胞增殖，降低細(xì)胞外基質(zhì)合成；抑制AngII對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解。C控制蛋白尿：降低腎小球跨膜壓力，調(diào)整腎小球基底膜主要成分硫酸類肝素的合成；減少足細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，降低大分子通透性D改善內(nèi)環(huán)境和循環(huán)功能提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，改善糖尿病患者的代謝紊亂，改善心功能。4 .其他：心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化等三.不良反應(yīng)：【掌握】A與AngnJ有關(guān)的反應(yīng)：首劑低血壓、高血鉀、低血糖、急性腎功能損害

16、（心衰過度利尿、雙腎血管?。〣與BK有關(guān)的反應(yīng)：干咳（依那普利，賴諾普利卡托普利福辛普利），與劑量無關(guān)、血管神經(jīng)性水腫C久用血鋅降低或疏基引起：（青霉胺）皮疹、味覺及嗅覺障礙，粒細(xì)胞減少D畸胎：可能低血壓引起羊水減少，胎兒顱蓋和肺發(fā)育不去。四.禁忌癥：【掌握】1使用ACEI后曾發(fā)生血管性水腫或無尿性腎衰竭的患者、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者以及妊娠婦女，絕對(duì)禁用ACEI。2以下情況須慎用：血肌酊顯著升高（3mg/dl）;高鉀血癥（5.5mmol/L）;有癥狀性低血壓（收縮壓90mmHg）五.常用藥【熟悉】1 .卡托普利：PO吸收快，F(xiàn)為75%易受食物影響，宜餐前服用起效快，藥后1h達(dá)峰值，分布廣，半衰期

17、2h。降壓效果與RAAS勺狀態(tài)有關(guān)，降壓持續(xù)8-12h;含-SH,可清除自由基，保護(hù)缺血心肌?？捎糜诟哐獕?、CHF心肌梗死、糖尿病腎?。‵DA批準(zhǔn)唯一用于此病的ACEI）毒性小，耐受性好?？人浴⑶嗝拱窐臃磻?yīng)。禁用于雙腎動(dòng)脈狹窄者2 .依那普利口服易吸收，不受食物影響。前藥，起效慢（藥后4-6h達(dá)峰值），維持時(shí)間長（24h）,作用強(qiáng)（是卡托普利10倍）?？捎糜诟哐獕骸HF毒性小，對(duì)血糖和脂質(zhì)代謝影響小，因不含-SH,味覺障礙、皮疹、白細(xì)胞缺乏等少見。3 .賴諾普利非前藥，口服吸收30%不受食物影響。含-COOH服后2-3h起效，4-6h達(dá)峰。作用及維持時(shí)間比依那普利稍強(qiáng)。應(yīng)用同依那普利。4 .

18、貝那普利前藥，快效，長效，強(qiáng)效。血漿消除呈雙向，初期半衰期3h,末期為24ho大部分肝滅活，腎排泄。對(duì)腎臟有高度親和力，對(duì)腎臟保護(hù)作用。5 .福辛普利為次瞬酸基前藥，口服吸收36%血漿蛋白結(jié)合率95%。親脂性高，對(duì)心腦作用強(qiáng)而持久.經(jīng)肝腎雙通道排泄，在肝/腎功能減退者，不需減量，較少引起蓄積中毒。應(yīng)用及不良反應(yīng)同依那普利。乳汁分泌，哺乳者禁用。六.血管緊張素n受體拮抗劑：1.與ACEI的差別：【掌握】完全阻斷Angn,不保留BK活性，反饋Angn水平T,對(duì)胰島素?zé)o增敏作用2藥理作用【掌握】抑制Angn介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、NE釋放及心血管重構(gòu)，具有抗高血壓、抗心衰、保護(hù)靶器官及利鈉作用等。3 .適應(yīng)證【掌握】：高血壓，CHFLVH,心肌梗死、腎臟保護(hù)等4 .不良反應(yīng)【掌握】：極少。輕微的頭痛、眩暈可自行緩解；大劑量偶見首劑低血壓、高血鉀；妊娠期、哺乳期禁用。停藥無反跳現(xiàn)象。5常用藥【熟悉】（1）氯沙坦對(duì)腎血流影響同ACEI,對(duì)高血壓合并腎功不全者有保護(hù)作用；劑量增大，抑制近曲小管陰離子交換，增加尿酸排泄20%對(duì)合用利尿藥者有利；長期應(yīng)用AT2-R效應(yīng)，抗增殖作用可用于高血壓、CH