化療所致惡心嘔吐(CINV)的防治

1、廣東省中醫(yī)院廣東省中醫(yī)院 乳腺科乳腺科 徐徐 飚飚化療所致惡心嘔吐化療所致惡心嘔吐(CINV)化療所致惡心嘔吐化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting CINV)的危害的危害:情感方面：使患者產(chǎn)生對(duì)治療的恐懼感、抑郁焦慮等情感方面：使患者產(chǎn)生對(duì)治療的恐懼感、抑郁焦慮等, ,降低降低患者對(duì)治療的依從性；患者對(duì)治療的依從性；社會(huì)功能：增加家屬心理負(fù)擔(dān)、增加護(hù)理工作量以及加重社會(huì)功能：增加家屬心理負(fù)擔(dān)、增加護(hù)理工作量以及加重患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?；颊呒彝ソ?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示：國(guó)外一項(xiàng)研究顯示：19%的患者因嘔吐終止進(jìn)一步治療，其的患者因嘔吐

2、終止進(jìn)一步治療，其中中70%的患者為接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療者。的患者為接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療者。 化療所致惡心嘔吐化療所致惡心嘔吐(CINV)n遵循指南則患者的遵循指南則患者的CINVCINV的完全緩解率為的完全緩解率為60%60%，而未遵循指，而未遵循指南則降至南則降至50.7%50.7%，兩組間差別明顯（，兩組間差別明顯（P=0.008P=0.008）。）。n指南： ASCO指南 （J Clin Oncol.2011，31：4189） NCCN指南（NCCN.V.1.2014：Antiemesis） ONS 指南（Oncolgy Nursing Society，2009：63） MASCC/ESMO指

3、南（Antiemesis Guideline 2013） 中國(guó)指南（腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南2014）主要內(nèi)容主要內(nèi)容nCINV的發(fā)病機(jī)制nCINV的分類nCINV影響因素評(píng)估nCINV的治療主要內(nèi)容主要內(nèi)容nCINV的發(fā)病機(jī)制nCINV的分類nCINV影響因素評(píng)估nCINV的治療嘔吐的機(jī)制嘔吐的機(jī)制致吐性刺激致吐性刺激嘔吐中樞嘔吐中樞胃腸道胃腸道興奮腹部，呼吸肌肉啟動(dòng)嘔吐興奮腹部，呼吸肌肉啟動(dòng)嘔吐膈肌收縮膈肌收縮肋間肌收縮肋間肌收縮胃收縮胃收縮腹腔內(nèi)壓增加腹腔內(nèi)壓增加胸腔內(nèi)壓增加胸腔內(nèi)壓增加胃內(nèi)壓增加胃內(nèi)壓增加腹肌收縮腹肌收縮張口張口張聲門(mén)張聲門(mén)胃內(nèi)容物噴出胃內(nèi)容物噴出CINV的可能機(jī)制的可

4、能機(jī)制化療大腦皮層延髓小腸化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ）嘔吐中樞神經(jīng)沖動(dòng)傳入至化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)和嘔吐中樞細(xì)胞破壞釋放神經(jīng)遞質(zhì)激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.CINV的可能機(jī)制的可能機(jī)制CINV關(guān)系密切的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體：n5-羥色胺（5-HT）nP物質(zhì)n大麻素n其他：多巴胺、乙酰膽堿、組胺等CINV的可能機(jī)制的可能機(jī)制化療放療化療放療腸細(xì)胞受損傷腸細(xì)胞受損傷5HT釋放釋放肝門(mén)靜脈肝門(mén)靜脈(5HT3受體受體) 迷走神經(jīng)迷走神經(jīng)(5HT3受體受體) CTZ嘔吐中樞嘔吐中樞嘔吐嘔吐外外

5、周周中中樞樞Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006. 多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑NK1受體拮抗劑吩噻嗪類 丁酰苯類 昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊 第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦 福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代第一代Tortorice PV, et al. Pharmacotherapy.

6、1990;10:129-145.Navari RM. J Support Oncol. 2003;1:89-103.大腦皮質(zhì)層：大麻苯二氮類藥物化學(xué)感受區(qū)：吩噻嗪類丁酰苯類胃復(fù)安5-HT3受體拮抗劑嘔吐中心：抗組胺類抗膽堿類內(nèi)臟傳入系統(tǒng)：胃復(fù)安（高劑量）5-HT3受體拮抗劑主要內(nèi)容主要內(nèi)容nCINV的發(fā)病機(jī)制nCINV的分類nCINV影響因素評(píng)估nCINV的治療CINV的分類的分類腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263CINV的分類的分類腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncolog

7、y，2014，3：263給藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，并在給藥給藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，并在給藥后后5-65-6小時(shí)達(dá)到高峰，但多在小時(shí)達(dá)到高峰，但多在2424小小時(shí)內(nèi)緩解時(shí)內(nèi)緩解CINV的分類的分類腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263化療化療2424小時(shí)后發(fā)生，常見(jiàn)于順鉑、小時(shí)后發(fā)生，常見(jiàn)于順鉑、卡鉑、卡鉑、CTXCTX、阿霉素等，可持續(xù)數(shù)天、阿霉素等，可持續(xù)數(shù)天CINV的分類的分類腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263在前一次化療是經(jīng)歷了難以控制的在前一次化

8、療是經(jīng)歷了難以控制的ICNVICNV后，患者在下一次化療之前即后，患者在下一次化療之前即發(fā)生的惡心嘔吐，是一種條件反射，發(fā)生的惡心嘔吐，是一種條件反射，往往伴有焦慮、抑郁，發(fā)生率往往伴有焦慮、抑郁，發(fā)生率1818- -5757，惡心比嘔吐常見(jiàn)。年輕女性，惡心比嘔吐常見(jiàn)。年輕女性易發(fā)生。易發(fā)生。CINV的分類的分類腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263即使進(jìn)行了預(yù)防處理但仍出現(xiàn)的嘔即使進(jìn)行了預(yù)防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐，并需要進(jìn)行吐，并需要進(jìn)行“解救性治療解救性治療”。CINV的分類的分類腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Ch

9、inese Clinical Oncology，2014，3：263以往的化療周期中使用預(yù)防性和以往的化療周期中使用預(yù)防性和/ /或或解救性止吐治療失敗，而在接下來(lái)解救性止吐治療失敗，而在接下來(lái)的化療周期中仍然出現(xiàn)的嘔吐。的化療周期中仍然出現(xiàn)的嘔吐。預(yù)期性嘔吐預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐急性嘔吐Acute 遲發(fā)性嘔吐遲發(fā)性嘔吐 Delayed化療化療24小時(shí)小時(shí)爆發(fā)性嘔吐爆發(fā)性嘔吐難治性嘔吐難治性嘔吐解救性止吐解救性止吐預(yù)防性止吐預(yù)防性止吐治療失敗治療失敗治療失敗治療失敗主要內(nèi)容主要內(nèi)容nCINV的發(fā)病機(jī)制nCINV的分類nCINV影響因素評(píng)估nCINV的治療CINV影響因素評(píng)估

10、影響因素評(píng)估CINV的危險(xiǎn)因素包括：的危險(xiǎn)因素包括：n患者特征，如患者性別、年齡、酒精攝入史、體患者特征，如患者性別、年齡、酒精攝入史、體力狀況、基礎(chǔ)疾病以及既往化療的嘔吐控制情況力狀況、基礎(chǔ)疾病以及既往化療的嘔吐控制情況等；等；n化療藥物因素，如化療藥物的劑量強(qiáng)度、劑量密化療藥物因素，如化療藥物的劑量強(qiáng)度、劑量密度、輸注速度以及化療藥物的致吐性分級(jí)等。度、輸注速度以及化療藥物的致吐性分級(jí)等。n其中化療類型、年輕、女性是其中化療類型、年輕、女性是CINV的獨(dú)立的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)因素 確立確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用23主要內(nèi)

11、容主要內(nèi)容nCINV的發(fā)病機(jī)制nCINV的分類nCINV影響因素評(píng)估nCINV的治療單一藥物單一藥物( a 5-HT3 RA)雙藥療法雙藥療法(聯(lián)合地塞米松聯(lián)合地塞米松)三藥方案三藥方案(聯(lián)合聯(lián)合 地米地米 & NK1RA )more化療前給藥化療前給藥阿瑞匹坦阿瑞匹坦 125 mg PO day 1 125 mg PO day 1 或或 fosaprepitantfosaprepitant 115 mg IV day 1 , 80 mg PO 115 mg IV day 1 , 80 mg PO daily days 2-3daily days 2-3 和和 地塞米松地塞米松 12

12、mg PO or IV days 1 412 mg PO or IV days 1 4 和和 5-HT5-HT3 3受體拮抗劑受體拮抗劑 昂丹司瓊昂丹司瓊 16-24 mg PO or 8-12 mg (16-24 mg PO or 8-12 mg (最大最大 32 mg) IV day 132 mg) IV day 1 或或 格拉司瓊格拉司瓊 2 mg PO or 1 mg PO bid 2 mg PO or 1 mg PO bid 或或 0.01 mg/kg (0.01 mg/kg (最大最大 1 mg) IV day 1 1 mg) IV day 1 或透皮劑包含或透皮劑包含 34.3

13、mg 34.3 mg 在首次化療前使用格拉司瓊在首次化療前使用格拉司瓊 24-48 h24-48 h 或或 多拉司瓊多拉司瓊 100 mg PO 100 mg PO 或或 1.8 mg/kg IV 1.8 mg/kg IV 或或 100 mg IV day 1100 mg IV day 1 或或 和和勞拉西泮勞拉西泮0.5-2 mg PO or IV 0.5-2 mg PO or IV 或舌下每或舌下每4 4或或6h 6h prnprn days 1 4 days 1 4 H H2 2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑a 預(yù)防順鉑預(yù)防順鉑(50 mg/m2)引起的嘔吐為引起的嘔吐

14、為1級(jí)證據(jù)，其他均為級(jí)證據(jù)，其他均為2A級(jí)證據(jù)。級(jí)證據(jù)。高度高度a a聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥1 1級(jí)推薦級(jí)推薦見(jiàn)解救性見(jiàn)解救性治療治療NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. g 預(yù)防卡鉑預(yù)防卡鉑 300mg/m2、環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺 60-1000mg/m2、阿霉素、阿霉素50mg/m2引起的嘔吐為引起的嘔吐為1級(jí)證據(jù)。級(jí)證據(jù)?；熐敖o藥化療前給藥阿瑞匹坦阿瑞匹坦 125 mg PO or 125 mg PO or 福沙匹坦福沙匹坦115 mg IV day 1 (115 mg

15、IV day 1 (選擇患者選擇患者) ) 和和 地塞米松地塞米松 12 mg PO or IV12 mg PO or IV 和和 5-HT5-HT3 3受體拮抗劑受體拮抗劑 帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊 0.5mg PO 0.5mg PO 或或 0.25 mg IV (10.25 mg IV (1級(jí)推薦級(jí)推薦) ) 或或 昂丹司瓊昂丹司瓊 16-24 mg PO or 8-12 mg (16-24 mg PO or 8-12 mg (最大最大 32 mg/32 mg/天天) IV (1) IV (1級(jí)推薦級(jí)推薦) ) 或或 格拉司瓊格拉司瓊 1-2 mg PO or 1 mg PO bid (11-

16、2 mg PO or 1 mg PO bid (1級(jí)推薦級(jí)推薦) ) 或或 0.01 mg/kg (0.01 mg/kg (最大最大 1 mg) IV1 mg) IV 或透皮劑或透皮劑( (包含包含 34.3 mg34.3 mg格拉司瓊格拉司瓊) ) 在首次化療前使用在首次化療前使用 24-48 h24-48 h 或或 多拉司瓊多拉司瓊 100 mg PO 100 mg PO 或或 1.8 mg/kg 1.8 mg/kg 或或 100 mg IV (1100 mg IV (1級(jí)推薦級(jí)推薦) ) 和和勞拉西泮勞拉西泮0.5-2 mg PO or IV 0.5-2 mg PO or IV 或舌下每

17、或舌下每4 4或或6h prn6h prnH H2 2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑中度中度見(jiàn)解救見(jiàn)解救性治療性治療第第1天天第第2-3天天阿瑞匹坦阿瑞匹坦 80 mg PO days 2-3 (80 mg PO days 2-3 (如果如果第第1 1天應(yīng)用天應(yīng)用) ) 地塞米松地塞米松 12 mg PO 12 mg PO or IV dailyor IV daily 或或地塞米松地塞米松 12 mg PO or IV daily12 mg PO or IV daily 或或5-HT5-HT3 3受體拮抗劑受體拮抗劑 g g 昂丹司瓊昂丹司瓊 8 mg PO bid or 1

18、6 mg 8 mg PO bid or 16 mg PO daily PO daily 或或8 mg (8 mg (最大最大 32 mg/day) 32 mg/day) IVIV 或或 格拉司瓊格拉司瓊 1-2 mg PO daily or 1 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg (mg PO bid or 0.01 mg/kg (最大最大 1 1 mg) IVmg) IV 或或 多拉司瓊多拉司瓊 100 mg PO daily or 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV 1.8 mg/kg IV 或或勞拉西泮勞拉

19、西泮0.5-2 mg PO or IV0.5-2 mg PO or IV或舌或舌下每下每4 4或或6h prn6h prnH H2 2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 化療前給藥化療前給藥化療期間每日劑量化療期間每日劑量 地塞米松地塞米松 12 mg PO or IV daily 12 mg PO or IV daily 或或 丙氯拉嗪丙氯拉嗪10 mg PO or IV 10 mg PO or IV 每每4 4或或6h

20、6h 或或 胃復(fù)安胃復(fù)安 10-40 mg PO or IV 10-40 mg PO or IV 每每4 4或或6h6h 或或勞拉西泮勞拉西泮 0.5-2 mg PO or IV 0.5-2 mg PO or IV 每每4 4或或6h 6h prnprnH H2 2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑輕度輕度見(jiàn)解救性治療見(jiàn)解救性治療化療前不進(jìn)行?；熐安贿M(jìn)行常規(guī)預(yù)防止吐治療規(guī)預(yù)防止吐治療輕微輕微惡心惡心/嘔吐嘔吐(0-24h)考慮使用針對(duì)輕度致吐考慮使用針對(duì)輕度致吐化療時(shí)的預(yù)防止吐治療化療時(shí)的預(yù)防止吐治療NCCN Clinical practice guidelines in on

21、cology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 解救性治療的總原則是必要時(shí)增加不同類型的止吐藥解救性治療的總原則是必要時(shí)增加不同類型的止吐藥丙氯拉嗪丙氯拉嗪 25 mg 25 mg 納肛納肛 每每12 h or 10 mg PO or IV 12 h or 10 mg PO or IV 每每4 4或或6h6h 或或 胃復(fù)安胃復(fù)安 10-40 mg PO or IV 10-40 mg PO or IV 每每4 4或或6h6h 或或勞拉西泮勞拉西泮0.5-2 mg PO 0.5-2 mg PO 每每4 4或或6h6h 或或昂丹司瓊昂丹司瓊 16 mg PO or

22、 8 mg IV daily16 mg PO or 8 mg IV daily 或或格拉司瓊格拉司瓊 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kgmg/kg ( (最大最大 1 mg) IV or 1 mg) IV or 透皮劑含透皮劑含34.3 mg34.3 mg格拉司瓊格拉司瓊 或或多拉司瓊多拉司瓊 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV or 100 mg 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IV

23、IV 或或氟哌啶醇氟哌啶醇 1-2 mg PO 1-2 mg PO 每每4-6 h prn4-6 h prn 或或屈大麻酚屈大麻酚 5-10 mg PO 5-10 mg PO 每每3 3或或 6 h6 h 或或大麻隆大麻隆 1-2 mg PO bid1-2 mg PO bid 或或地塞米松地塞米松 12 mg PO or IV daily12 mg PO or IV daily 或或奧氮平奧氮平 2.5-5 mg PO bid (2B2.5-5 mg PO bid (2B推薦推薦) ) 或或異丙嗪異丙嗪 12.5-25 mg PO or IV 12.5-25 mg PO or IV 每每4 h

24、4 h有惡心嘔吐有惡心嘔吐治療效果治療效果后續(xù)周期后續(xù)周期惡心嘔惡心嘔吐已控吐已控惡心和惡心和/或或嘔吐未控嘔吐未控有計(jì)劃地繼續(xù)按原方有計(jì)劃地繼續(xù)按原方案進(jìn)行解救性治療，案進(jìn)行解救性治療，而不是必要時(shí)給藥而不是必要時(shí)給藥升高止吐治療的級(jí)別升高止吐治療的級(jí)別預(yù)防：預(yù)防：在每周期抗腫瘤治療中使用最佳止吐治療方案在每周期抗腫瘤治療中使用最佳止吐治療方案行為療法：行為療法： 放松和系統(tǒng)脫敏法放松和系統(tǒng)脫敏法 催眠和誘導(dǎo)聯(lián)想催眠和誘導(dǎo)聯(lián)想 音樂(lè)療法等音樂(lè)療法等針灸針灸/ /穴位按壓穴位按壓阿普唑侖阿普唑侖 0.5-2 mg PO tid0.5-2 mg PO tid，治療前晚，治療前晚勞拉西泮勞拉西泮

25、0.5-2 mg PO0.5-2 mg PO，治療前晚和當(dāng)日早晨，治療前晚和當(dāng)日早晨參見(jiàn)預(yù)防化療引起的惡心嘔吐的初步治療和解救性治療參見(jiàn)預(yù)防化療引起的惡心嘔吐的初步治療和解救性治療預(yù)期性惡心嘔吐預(yù)期性惡心嘔吐NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.與與5HT5HT相似的吲哚環(huán)相似的吲哚環(huán) 融合的三環(huán)結(jié)融合的三環(huán)結(jié)構(gòu)構(gòu)Rojas C, Anesth

26、 Analg,2008;107:469 478.第一代短效第一代短效5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)相似相似獨(dú)特獨(dú)特作用機(jī)理作用機(jī)理競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，簡(jiǎn)單雙分子結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，簡(jiǎn)單雙分子結(jié)合變構(gòu)性拮抗，引發(fā)受體內(nèi)陷變構(gòu)性拮抗，引發(fā)受體內(nèi)陷分類分類短效短效長(zhǎng)效長(zhǎng)效半衰期半衰期4-9h40h作用時(shí)間作用時(shí)間1天天2-3天天給藥方式給藥方式每天給藥每天給藥0.25mg隔日給藥隔日給藥適用范圍適用范圍急性嘔吐急性嘔吐急性和遲發(fā)性嘔吐急性和遲發(fā)性嘔吐不良反應(yīng)不良反應(yīng)低低相似或更低相似或更低NCCN止吐指南止吐指南列入列入首選首選嘔吐全程控制嘔吐全程控制第二代第二代相當(dāng)或優(yōu)于相當(dāng)或優(yōu)于

27、第一代第一代第二代第二代優(yōu)于優(yōu)于第一代第一代急性嘔吐急性嘔吐延遲性嘔吐延遲性嘔吐惡心程度惡心程度ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊一代一代 5-HT3RA急性期急性期 CINV帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊一代一代 5-HT3RA延遲期延遲期 CINVZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.Navari RM. Exp

28、ert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644. 在標(biāo)準(zhǔn)治療（在標(biāo)準(zhǔn)治療（5-HT5-HT3 3RARA+ +糖皮糖皮質(zhì)激素）的基礎(chǔ)上加入質(zhì)激素）的基礎(chǔ)上加入aprepitantaprepitant能明顯降低急性能明顯降低急性和延遲性嘔吐和延遲性嘔吐 阿瑞吡坦和福沙吡坦劑量和用法急性嘔吐阿瑞吡坦：125mg PO 化療前 d1 - 或 - 福沙吡坦: 115 mg IV 化療前 d1遲發(fā)性嘔吐阿瑞吡坦：80 mg PO qd d2-3NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.Multina