微生物制藥工藝學(xué)(第三節(jié))

1、四、四環(huán)類抗生素四、四環(huán)類抗生素一、共一、共性性二、分二、分類類三、四三、四環(huán)素制備環(huán)素制備一、共性一、共性1、理化性質(zhì)2、抗菌作用及機(jī)制3、耐藥機(jī)制4、副作用化學(xué)性質(zhì)酸堿性溶解性穩(wěn)定性1、理化性質(zhì)2CH3NRR3HOHCONH2OOHOHOOHR2R1（1 1）化學(xué)結(jié)構(gòu)）化學(xué)結(jié)構(gòu) 帶有帶有黃顏色的一類廣譜抗生素黃顏色的一類廣譜抗生素。DCBA6 兩性化合物：兩性化合物：三羧基甲烷三羧基甲烷系統(tǒng)系統(tǒng) A（ pKa =3.3），酚二酮系統(tǒng)），酚二酮系統(tǒng)B（pKa=6.5），二甲胺基），二甲胺基C（pKb=7.5）。）。A和和C可形成可形成內(nèi)鹽內(nèi)鹽； 酮酮基和烯醇基基和烯醇基共軛雙鍵共軛雙鍵系統(tǒng)，

2、決定顏色和紫外吸收特系統(tǒng)，決定顏色和紫外吸收特點(diǎn)點(diǎn)：365nm-350nmABC 溶解度：溶解度：4 4PHPH8 8時(shí)時(shí)，可得高濃度水溶液可得高濃度水溶液。pH=4.5-7.2pH=4.5-7.2難溶于水。難溶于水。 穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：固體很固體很穩(wěn)定，可存放穩(wěn)定，可存放5 5年以上，效價(jià)無明顯下跌；年以上，效價(jià)無明顯下跌； 溶液除溶液除DCTCDCTC（去甲基金霉素）（去甲基金霉素）外均不穩(wěn)定外均不穩(wěn)定；對氧化劑包括空氣中的；對氧化劑包括空氣中的O O2 2都不穩(wěn)定，都不穩(wěn)定，堿性時(shí)特別堿性時(shí)特別易氧化，顏色變深。易氧化，顏色變深。 酸性條件下酸性條件下 脫水反應(yīng)脫水反應(yīng) 差向差向異構(gòu)體異構(gòu)

3、體堿性條件下堿性條件下 C C環(huán)斷裂環(huán)斷裂酸性條件下酸性條件下 脫水反應(yīng)：四環(huán)類抗生素脫水反應(yīng)：四環(huán)類抗生素C-6C-6上的羥基上的羥基和和C-5aC-5a上氫發(fā)生消除上氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成反應(yīng)，生成無活性無活性橙黃色橙黃色脫水脫水四環(huán)素四環(huán)素。差向化合物：差向化合物： 在在PH 2-6PH 2-6條件下，條件下，C-4C-4二甲胺基很易發(fā)生可逆二甲胺基很易發(fā)生可逆差向異構(gòu)化差向異構(gòu)化反應(yīng)，生成四環(huán)素差向異構(gòu)體（反應(yīng)，生成四環(huán)素差向異構(gòu)體（P454)P454)；磷酸根、磷酸根、醋酸根醋酸根離子的存在，可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行離子的存在，可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行OHOHN(CH3)2OHCONH2O

4、OH3COHHHOHOHON(CH3)2OHCONH2OOHCH3OHOHOHN(CH3)2OHCONH2OOH3COHHHOHOHON(CH3)2OHCONH2OOHCH3OHTetracycline(active)Anhydrotetracycline4-epianhydrotetracycline4-epitetracycline(inactive)(inactive)(inactive)H+H+堿性條件下（堿性條件下（C C環(huán)上反應(yīng)）環(huán)上反應(yīng)）在堿性條件下，在堿性條件下，OHOH- -和和C-6C-6上的羥基形成氧負(fù)離子，向上的羥基形成氧負(fù)離子，向C-11C-11發(fā)起內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子

5、轉(zhuǎn)移，發(fā)起內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C C環(huán)破裂，生成環(huán)破裂，生成無活性無活性的的具有四環(huán)素具有四環(huán)素異構(gòu)體異構(gòu)體。OOH3CHHOHOOH3CHOisotetracycline2、抗菌作用及機(jī)制 抗菌作用抗菌作用 對對G G+ +菌作用不及青霉素和頭孢菌素；對菌作用不及青霉素和頭孢菌素；對G G- -菌作用不及菌作用不及氨基糖苷類抗生素；氨基糖苷類抗生素； 對結(jié)核桿菌、綠膿桿菌、病毒、真菌無效對結(jié)核桿菌、綠膿桿菌、病毒、真菌無效 對支原體、衣原體、立克次體、某些螺旋體作用強(qiáng)對支原體、衣原體、立克次體、某些螺旋體作用強(qiáng)?？咕鷻C(jī)制抗菌機(jī)制結(jié)合于結(jié)合于30S亞基上抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成亞基上抑制細(xì)菌蛋白

6、質(zhì)合成1.起始階段：起始階段：抑制抑制70S起始復(fù)合物形成起始復(fù)合物形成2.延伸階段：造成延伸階段：造成mRNA密碼錯(cuò)譯，合成異常、或無功密碼錯(cuò)譯，合成異常、或無功能的蛋白質(zhì)能的蛋白質(zhì)3.終止階段：終止階段：阻止阻止肽鏈的脫落和核糖體循環(huán)肽鏈的脫落和核糖體循環(huán)按其抗菌活性大小順序依次為：按其抗菌活性大小順序依次為：米諾環(huán)素米諾環(huán)素 多西環(huán)素多西環(huán)素 美他環(huán)素美他環(huán)素 金霉素金霉素 四環(huán)素四環(huán)素 土霉素土霉素。3、耐藥機(jī)制、耐藥機(jī)制常見的有常見的有 外排泵外排泵主動外排主動外排 3232個(gè)個(gè)四環(huán)素耐藥基因中，四環(huán)素耐藥基因中，1919個(gè)個(gè)基因編碼外排蛋白，多數(shù)從基因編碼外排蛋白，多數(shù)從G G-

7、-中中分離出分離出來；大多數(shù)細(xì)菌（包括來；大多數(shù)細(xì)菌（包括G G+ +）外排泵系統(tǒng)對四環(huán)素耐藥。外排泵系統(tǒng)對四環(huán)素耐藥。 核糖體保護(hù)蛋白（核糖體保護(hù)蛋白（Ribosomal protection Ribosomal protection protein,RPPprotein,RPP)()(土霉素）土霉素） 在在G G+ +菌中研究的最清楚。菌中研究的最清楚。較少見的有較少見的有外膜孔蛋白透性改變外膜孔蛋白透性改變/ /外膜脂多糖的改變、外膜脂多糖的改變、16S 16S rRNArRNA的改變。的改變。緩解耐藥性（1）外排蛋白）外排蛋白抑制劑抑制劑（2）對四環(huán)類抗生素的位點(diǎn)進(jìn)行化學(xué)修飾）對四環(huán)類

8、抗生素的位點(diǎn)進(jìn)行化學(xué)修飾4、副副作用作用 四環(huán)素類抗生素的毒性很低，但副作用較多。四環(huán)素類抗生素的毒性很低，但副作用較多。胃腸道障礙、過敏、誘發(fā)感染和維生素缺乏等胃腸道障礙、過敏、誘發(fā)感染和維生素缺乏等。對胎兒有致畸作用，對幼兒可對胎兒有致畸作用，對幼兒可致骨發(fā)育障礙致骨發(fā)育障礙和牙齒和牙齒色素色素沉積沉積。 含含CaCa、MgMg、FeFe的食物可與四環(huán)素類抗生素形成鰲合物，的食物可與四環(huán)素類抗生素形成鰲合物，會降低其口服吸收率會降低其口服吸收率天然四環(huán)素天然四環(huán)素：由于細(xì)菌對由于細(xì)菌對四環(huán)類抗生素耐藥現(xiàn)象四環(huán)類抗生素耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，嚴(yán)重，對大對大多數(shù)常見致病菌所致感染療效很差多數(shù)常見致病菌所

9、致感染療效很差。 金霉素現(xiàn)僅限于外用金霉素現(xiàn)僅限于外用四環(huán)素用于某些感染性疾病四環(huán)素用于某些感染性疾病土霉素已基本不用土霉素已基本不用半合成四環(huán)素：半合成四環(huán)素：多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素 抗菌譜廣；抗菌譜廣； 抗菌活性較強(qiáng)；抗菌活性較強(qiáng)；服藥次數(shù)少；耐藥菌株較少；服藥次數(shù)少；耐藥菌株較少；不良反應(yīng)較輕。不良反應(yīng)較輕。2 2、四環(huán)類抗生素、四環(huán)類抗生素分類分類3 3、四環(huán)素的、四環(huán)素的提取和精制提取和精制P456 多多肽類抗生素肽類抗生素 ： 多有細(xì)菌，特別是產(chǎn)生孢子的桿菌產(chǎn)生。多有細(xì)菌，特別是產(chǎn)生孢子的桿菌產(chǎn)生。 多粘菌素、放線菌素、桿菌肽多粘菌素、放線菌素、桿

10、菌肽 （5）多肽類抗生素）多肽類抗生素結(jié)構(gòu)特征：大環(huán)內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯和和共軛雙鍵共軛雙鍵 代表抗生素： 兩性霉素、曲古霉素、制霉菌（6）多烯類抗生素）多烯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯、大環(huán)內(nèi)酯、鍵（7）蒽環(huán)類抗生素）蒽環(huán)類抗生素:柔紅霉素、阿霉素、正定霉素柔紅霉素、阿霉素、正定霉素（8）苯羥基胺類抗生素）苯羥基胺類抗生素: 氯霉素、甲砜氯霉素氯霉素、甲砜氯霉素（9）環(huán)橋類抗生素）環(huán)橋類抗生素: 利福霉素利福霉素（10）其他抗生素）其他抗生素: 磷霉素、創(chuàng)新霉素磷霉素、創(chuàng)新霉素四、抗生素的用途醫(yī)醫(yī)療：針對細(xì)菌、病毒、衣原體、支原體、腫瘤。療：針對細(xì)菌、病毒、衣原體、支原體、腫瘤。 農(nóng)業(yè)：植物保護(hù)，防止糧、棉、蔬

11、菜的病害，處理種子、農(nóng)業(yè)：植物保護(hù)，防止糧、棉、蔬菜的病害，處理種子、促進(jìn)生產(chǎn)（鏈霉素促進(jìn)生產(chǎn)（鏈霉素柑橘潰瘍柑橘潰瘍; 黃瓜霜霉?。S瓜霜霉?。?畜牧業(yè)：林可霉素畜牧業(yè)：林可霉素-豬哮喘豬哮喘 泰樂菌素、桿菌肽泰樂菌素、桿菌肽-專用專用 “瘦肉精瘦肉精” 食品保鮮：制霉素食品保鮮：制霉素柑橘、草莓的保鮮柑橘、草莓的保鮮使用誤區(qū)：使用誤區(qū)： 誤區(qū)1：抗生素=消炎藥 誤區(qū)2：抗生素可預(yù)防感染 誤區(qū)3：廣譜抗生素優(yōu)于窄譜抗生素 誤區(qū)4：新的抗生素比老的好，貴的抗生素比便宜的好 誤區(qū)5：感冒感冒就用抗生素 誤區(qū)6：發(fā)燒發(fā)燒就用抗生素 誤區(qū)7：使用抗生素的種類越多抗生素的種類越多，越能有效地控制感染 誤區(qū)8：頻繁頻繁更換抗生素 誤區(qū)9：一旦有效就停藥 2 .維生素維生素B2維生素C-胡蘿卜素三、微生物藥物研發(fā)1.尋找新的微生物資源 稀有放線菌 極端微生物 海洋微生物:海洋微生物的次級代謝產(chǎn)物分子中常帶有鹵素等一些藥效團(tuán)，可能正是由于這些藥效團(tuán)的存在，使其多具有新的或比較特別的作用靶點(diǎn)，可對耐藥性致病菌和腫瘤細(xì)胞某個(gè)特定生物學(xué)環(huán)節(jié)表現(xiàn)出強(qiáng)有力的抑制作