癲癇的藥物介紹

1、http:/http:/http:/http:/昆明軍海癲癇醫(yī)院 400電話：400-0059-826鄭州軍海癲癇病醫(yī)院 400電話：400-0059-738 癲癇一次發(fā)作觸發(fā)反復(fù)發(fā)作癲癇一次發(fā)作觸發(fā)反復(fù)發(fā)作-即癲癇點(diǎn)燃的過程（人類和即癲癇點(diǎn)燃的過程（人類和動物均如此）。動物均如此）。 癲癇發(fā)作會引起腦部神經(jīng)元的喪失，其嚴(yán)重程度與發(fā)作程癲癇發(fā)作會引起腦部神經(jīng)元的喪失，其嚴(yán)重程度與發(fā)作程度有關(guān)，頻繁發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)多產(chǎn)生壞死性神經(jīng)元喪度有關(guān)，頻繁發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)多產(chǎn)生壞死性神經(jīng)元喪失，不太嚴(yán)重或不頻繁發(fā)作則引起凋亡性神經(jīng)元喪失。失，不太嚴(yán)重或不頻繁發(fā)作則引起凋亡性神經(jīng)元喪失。-從而導(dǎo)致永久性

2、的認(rèn)知功能損害。從而導(dǎo)致永久性的認(rèn)知功能損害。1癲癇治療的必要性 癲癇反復(fù)發(fā)作會導(dǎo)致癲癇發(fā)作類型的轉(zhuǎn)化，由癲癇反復(fù)發(fā)作會導(dǎo)致癲癇發(fā)作類型的轉(zhuǎn)化，由“輕度輕度”的的發(fā)作轉(zhuǎn)化為發(fā)作轉(zhuǎn)化為“重度重度”發(fā)作。發(fā)作。 此外，發(fā)作時(shí)意外傷害，甚至死亡及癲癇病人突然意外性此外，發(fā)作時(shí)意外傷害，甚至死亡及癲癇病人突然意外性死亡。死亡。 因此，癲癇的及時(shí)治療是非常必要的。因此，癲癇的及時(shí)治療是非常必要的。2 1、癲癇發(fā)作完全控制 2、不良反應(yīng)減至最少 3、滿意的生活質(zhì)量3癲癇治療方法 1、藥物治療 2 、非藥物治療 4藥物治療正規(guī)而合理的一線藥物治療正規(guī)而合理的一線藥物治療 6080%癲癇發(fā)作能獲得控制 20%

3、為難治性癲癇，選用新型抗癲癇藥治療5非藥物治療手術(shù)迷走神經(jīng)刺激神經(jīng)調(diào)控方法 小腦電刺激 腦深部電刺激 脊髓電刺激 經(jīng)顱磁刺激 三叉神經(jīng)電刺激立體定向放射治療（X刀、刀）酮食療法6選藥原則 發(fā)作形式 綜合征類型 藥物作用機(jī)理 使用方法是否易用 副作用 以往治療情況 病人情況有無并發(fā)癥， 藥物價(jià)格7理想的抗癲癇藥 療效：新的作用機(jī)理，抗發(fā)作譜廣，可與其他抗癲癇藥合用，可長期使用。 不良反應(yīng)：治療指數(shù)增加，無嚴(yán)重或慢性不良反應(yīng)，無致畸性。 藥物學(xué)：多種劑型，多種給藥途徑。8理想的抗癲癇藥 藥代動力學(xué)：口服吸收迅速，生物利用度高，個體間易變性低，體內(nèi)不會代謝故無活性代謝產(chǎn)物，不與血漿蛋白結(jié)合，無肝藥酶

4、誘導(dǎo)或抑制作用，減少和其他藥物有相互作用，線性藥代動力學(xué)，從腎排泄，半衰期長到足以日一次或日兩次應(yīng)用。9傳統(tǒng)抗癲癇藥物 苯巴比妥、撲米酮、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸及苯二氮卓類、乙琥胺 10新型抗癲癇藥 自丙戊酸用于臨床20年后開發(fā)，美國FDA批準(zhǔn)使用 11非氨酯Felbamate1993年拉莫三嗪Lamotrigine1993年加巴噴丁Gabapentin1994年托吡酯Topiramate1996年噻加賓Tiagabine1997年氨己烯酸Vigabatrin1999年左乙拉西坦Levetiracetan1999年奧卡西平Oxcarbazepine1999年唑尼沙胺Zonisamide20

5、00年AEDs不良反應(yīng)易發(fā)生易發(fā)生1213原因原因: : 1.1. AEDsAEDs中毒或中毒或AEDsAEDs腦病腦病2.2. AEDsAEDs的矛盾反應(yīng)的矛盾反應(yīng)3.3. 用藥不當(dāng)用藥不當(dāng)14AEDAEDS S增加的癲癇發(fā)作類型增加的癲癇發(fā)作類型CBZ、PHT、VGB、GBP失神發(fā)作CBZ、VGB、GBP、LTG肌陣攣CBZ、PHT、VGB 復(fù)雜部分性發(fā)作CBZ 強(qiáng)直-失張力發(fā)作15致發(fā)作頻率增加的AEDs對癲癇綜合征的影響 藥物藥物 綜合征綜合征 結(jié)果結(jié)果卡馬西平卡馬西平 良性外側(cè)裂癲癇良性外側(cè)裂癲癇 ESESESES* *樣樣EEGEEG，跌倒發(fā)作，跌倒發(fā)作 兒童期失神性癲癇兒童期失神

6、性癲癇 失神性發(fā)作頻率增加失神性發(fā)作頻率增加 青少年肌陣攣性癲癇青少年肌陣攣性癲癇 肌陣攣性發(fā)作增加肌陣攣性發(fā)作增加 進(jìn)行性肌陣攣性癲癇進(jìn)行性肌陣攣性癲癇 肌陣攣性發(fā)作增加肌陣攣性發(fā)作增加苯妥英鈉苯妥英鈉 兒童期失神性癲兒童期失神性癲 無效或失神性發(fā)作增加無效或失神性發(fā)作增加 其他全身性癲癇發(fā)作其他全身性癲癇發(fā)作 無效或加重?zé)o效或加重 進(jìn)行性肌陣攣性癲癇發(fā)作進(jìn)行性肌陣攣性癲癇發(fā)作 肌陣攣性發(fā)作增加肌陣攣性發(fā)作增加16致發(fā)作頻率增加的AEDs對癲癇綜合征的影響 藥物藥物 綜合征綜合征 結(jié)果結(jié)果苯巴比妥苯巴比妥（大劑量）（大劑量） 兒童期失神性癲癇發(fā)作兒童期失神性癲癇發(fā)作 失神性發(fā)作頻率增加失神性

7、發(fā)作頻率增加乙琥胺乙琥胺 特發(fā)性全身性癲癇特發(fā)性全身性癲癇 誘發(fā)誘發(fā)GTCSGTCS氨己烯酸氨己烯酸 兒童期失神性癲癇兒童期失神性癲癇 失神性發(fā)作增加失神性發(fā)作增加 肌陣攣性癲癇發(fā)作肌陣攣性癲癇發(fā)作 肌陣攣性發(fā)作頻率增加肌陣攣性發(fā)作頻率增加加巴噴丁加巴噴丁 失神（任何類型）失神（任何類型） 失神性癲癇發(fā)作頻率增加失神性癲癇發(fā)作頻率增加拉莫三嗪拉莫三嗪 嚴(yán)重肌陣攣性癲癇發(fā)作嚴(yán)重肌陣攣性癲癇發(fā)作 全面加重全面加重安定類安定類 Lennox-GastautLennox-Gastaut 強(qiáng)直性發(fā)作增加強(qiáng)直性發(fā)作增加17AEDs易引起癲癇發(fā)作頻率增加的因素 （1 1）青少年，尤其是兒童；）青少年，尤其是

8、兒童； （2 2）有精神衰退者；）有精神衰退者； （3 3）多藥治療；）多藥治療； （4 4）用藥前癲癇發(fā)作頻率高；）用藥前癲癇發(fā)作頻率高； （5 5）EEGEEG有明顯癲癇樣活動；有明顯癲癇樣活動； （6 6）不適當(dāng)用藥。）不適當(dāng)用藥。 此外，文獻(xiàn)報(bào)道，肌陣攣性發(fā)作應(yīng)用此外，文獻(xiàn)報(bào)道，肌陣攣性發(fā)作應(yīng)用AEDsAEDs后，癲癇后，癲癇發(fā)作增加的可能性大于其他類型的癲癇發(fā)作。發(fā)作增加的可能性大于其他類型的癲癇發(fā)作。18建議: （1 1）正確診斷）正確診斷（2 2）卡馬西平不能用于失神性癲癇發(fā)作、嬰兒或青少年肌陣攣性癲癇。）卡馬西平不能用于失神性癲癇發(fā)作、嬰兒或青少年肌陣攣性癲癇。（3 3）卡馬西

9、平用于治療混合型發(fā)作，尤其是）卡馬西平用于治療混合型發(fā)作，尤其是GTCSGTCS、失張力發(fā)作、肌陣攣、失張力發(fā)作、肌陣攣及失神性發(fā)作及（或）廣泛性雙側(cè)同步棘慢復(fù)合波發(fā)放者，必須謹(jǐn)慎及失神性發(fā)作及（或）廣泛性雙側(cè)同步棘慢復(fù)合波發(fā)放者，必須謹(jǐn)慎（4 4）氨己烯酸和苯妥英鈉用于治療失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作及（或）氨己烯酸和苯妥英鈉用于治療失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作及（或）廣泛性同步棘慢復(fù)合波發(fā)放者亦應(yīng)謹(jǐn)慎廣泛性同步棘慢復(fù)合波發(fā)放者亦應(yīng)謹(jǐn)慎（5 5）在兒童癲癇綜合征明確診斷以前，最好用丙戊酸鈉單藥治療（無肝）在兒童癲癇綜合征明確診斷以前，最好用丙戊酸鈉單藥治療（無肝中毒危險(xiǎn)者）中毒危險(xiǎn)者）（6 6）密切

10、觀察新的）密切觀察新的AEDsAEDs的矛盾反應(yīng)的矛盾反應(yīng)（7 7）減量或停用不必要的多藥治療）減量或停用不必要的多藥治療（8 8）當(dāng)）當(dāng)AEDAED治療中出現(xiàn)未預(yù)料到的發(fā)作加重或出現(xiàn)新的發(fā)作類型時(shí)，應(yīng)治療中出現(xiàn)未預(yù)料到的發(fā)作加重或出現(xiàn)新的發(fā)作類型時(shí)，應(yīng)考慮到矛盾反應(yīng)的可能?？紤]到矛盾反應(yīng)的可能。19 20 2122 23 24不良反應(yīng)25 A類 劑量相關(guān) B類 特異性反應(yīng) C類 遠(yuǎn)期反應(yīng) D類 致畸性 26A類 可預(yù)測的、和劑量相關(guān)可預(yù)測的、和劑量相關(guān) 常見的有頭昏、嗜睡、疲乏、共濟(jì)失調(diào)、胃常見的有頭昏、嗜睡、疲乏、共濟(jì)失調(diào)、胃腸道癥狀、復(fù)視、精神癥狀腸道癥狀、復(fù)視、精神癥狀27A類 苯巴比

11、妥：苯巴比妥：認(rèn)知障礙、行為障礙、依賴性、中毒性肝炎認(rèn)知障礙、行為障礙、依賴性、中毒性肝炎苯妥英苯妥英：多毛、齒齦增生、面容改變、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、周圍神經(jīng)病、：多毛、齒齦增生、面容改變、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、周圍神經(jīng)病、超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)卡馬西平：卡馬西平：皮疹、共濟(jì)失調(diào)、白細(xì)胞下降皮疹、共濟(jì)失調(diào)、白細(xì)胞下降丙戊酸：丙戊酸：肝損害、體重增加、多囊卵巢、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、內(nèi)分泌改變、肝損害、體重增加、多囊卵巢、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、內(nèi)分泌改變、震顫、血小板減少、高血氨癥、胰腺炎、震顫、血小板減少、高血氨癥、胰腺炎、苯二氮卓類：苯二氮卓類：鎮(zhèn)靜、多涎鎮(zhèn)靜、多涎乙琥胺乙琥胺：呃逆、胃腸道不適、視力改變：

12、呃逆、胃腸道不適、視力改變28A類拉莫三嗪：拉莫三嗪：皮疹、粒細(xì)胞減少、中毒性肝炎皮疹、粒細(xì)胞減少、中毒性肝炎加巴噴?。杭影蛧姸。汗矟?jì)失調(diào)、多毛、皮疹、粒細(xì)胞下降、多動或攻擊性行為共濟(jì)失調(diào)、多毛、皮疹、粒細(xì)胞下降、多動或攻擊性行為（兒童）體重增加（兒童）體重增加氨己烯酸：氨己烯酸：共濟(jì)失調(diào)、視野缺損、行為和精神障礙、易激惹性、失眠、共濟(jì)失調(diào)、視野缺損、行為和精神障礙、易激惹性、失眠、多動多動托吡酯：托吡酯：頭昏、感覺異常、食欲減退、找詞困難、少汗、體重減輕、腎頭昏、感覺異常、食欲減退、找詞困難、少汗、體重減輕、腎結(jié)石結(jié)石奧卡西平：奧卡西平：低鈉血癥低鈉血癥非氨酯：非氨酯：厭食、體重減輕、失眠、

13、發(fā)育不全性貧血、肝臟衰竭厭食、體重減輕、失眠、發(fā)育不全性貧血、肝臟衰竭唑尼沙胺：唑尼沙胺：腎結(jié)石腎結(jié)石29B類 不可預(yù)測的、特異性的：和劑量無關(guān)，可以重復(fù)發(fā)生，通常在用藥后的前36個月出現(xiàn)，可能危及生命30B類AEDs特異性不良反應(yīng) 反應(yīng) CBZVPALTGTPM 粒細(xì)胞缺乏 + + Stevens-Johnson + 再生障礙性貧血 + 肝壞死 + 皮炎/皮疹 + 自身免疫反應(yīng) + 胰腺炎 +31C類不良反應(yīng)-遠(yuǎn)期抗癲癇藥遠(yuǎn)期不良反應(yīng)抗癲癇藥遠(yuǎn)期不良反應(yīng) 反應(yīng)反應(yīng)PHTCBZVPATPM體重增加體重增加 +體重減輕體重減輕 + +？身高發(fā)育減緩身高發(fā)育減緩 +血小板病血小板病 + +多囊卵巢

14、多囊卵巢 +面容損害面容損害 +腎結(jié)石腎結(jié)石 +32D類致畸性 所有的抗癲癇藥都存在致畸的可能性，有些所有的抗癲癇藥都存在致畸的可能性，有些藥物已肯定，有些目前還不清楚藥物已肯定，有些目前還不清楚33抗癲癇藥間的相互作用 強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥的合理性，選擇條件： （1）不同機(jī)制的抗癲癇藥物合用才能從不同機(jī)制控制發(fā)作，提高療效； （2）兩藥合用增加藥代動力學(xué)優(yōu)勢； （3）互相抵消不良反應(yīng)； （4）在藥效學(xué)方面有相加作用。34抗癲癇藥間的相互作用 首用藥首用藥 第二種藥第二種藥 相互作用的結(jié)果相互作用的結(jié)果 臨床處理措施臨床處理措施拉莫三嗪拉莫三嗪 丙戊酸鈉丙戊酸鈉 丙戊酸鈉抑制拉莫三嗪的代謝丙戊酸鈉抑制

15、拉莫三嗪的代謝 拉莫三嗪的起始劑量較低，拉莫三嗪的起始劑量較低， 延長半衰期，增加血藥濃度延長半衰期，增加血藥濃度 避免拉莫三嗪導(dǎo)致的皮診避免拉莫三嗪導(dǎo)致的皮診丙戊酸鈉丙戊酸鈉 苯巴比妥苯巴比妥 丙戊酸鈉抑制苯巴比妥的代謝丙戊酸鈉抑制苯巴比妥的代謝 減少苯巴比妥劑量，避免減少苯巴比妥劑量，避免 延長半衰期，增加血藥濃度延長半衰期，增加血藥濃度 鎮(zhèn)靜及瞌睡等毒性作用鎮(zhèn)靜及瞌睡等毒性作用 降低兩藥劑量，減少毒性降低兩藥劑量，減少毒性 苯妥英鈉苯妥英鈉 丙戊酸鈉丙戊酸鈉 丙戊酸鈉對苯妥英鈉的血漿蛋丙戊酸鈉對苯妥英鈉的血漿蛋 最好監(jiān)測游離的苯妥英鈉濃度最好監(jiān)測游離的苯妥英鈉濃度 白置換及酶抑制作用白置

16、換及酶抑制作用 苯妥英鈉苯妥英鈉 血漿總濃度降低游離部分不變血漿總濃度降低游離部分不變卡馬西平卡馬西平 丙戊酸鈉丙戊酸鈉 丙戊酸鈉抑制卡馬西平環(huán)氧化丙戊酸鈉抑制卡馬西平環(huán)氧化 減少丙戊酸鈉劑量，減少丙戊酸鈉劑量， 物的代謝物的代謝 環(huán)氧化物增多會出現(xiàn)嘔吐和環(huán)氧化物增多會出現(xiàn)嘔吐和疲乏疲乏 尤其在兒童尤其在兒童35抗癲癇藥間的相互作用卡馬西平卡馬西平 苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥促進(jìn)卡馬西平的代謝苯巴比妥促進(jìn)卡馬西平的代謝增加卡馬西平的劑量增加卡馬西平的劑量卡馬西平卡馬西平 拉莫三嗪拉莫三嗪藥效間相互作用可發(fā)生神經(jīng)藥效間相互作用可發(fā)生神經(jīng) 如果發(fā)生毒性癥狀必須減少如果發(fā)生毒性癥狀必須減少 毒性癥狀毒

17、性癥狀 卡馬西平的劑量卡馬西平的劑量苯妥英鈉苯妥英鈉 托吡酯托吡酯托吡酯降低苯妥英鈉的清除率托吡酯降低苯妥英鈉的清除率 出現(xiàn)毒性反應(yīng)減少苯妥英鈉出現(xiàn)毒性反應(yīng)減少苯妥英鈉苯妥英鈉苯妥英鈉 奧卡西平奧卡西平奧卡西平降低苯妥英鈉清除率奧卡西平降低苯妥英鈉清除率 出現(xiàn)毒性反應(yīng)減少苯妥英鈉出現(xiàn)毒性反應(yīng)減少苯妥英鈉乙琥胺乙琥胺 丙戊酸鈉丙戊酸鈉丙戊酸鈉抑制乙琥胺代謝丙戊酸鈉抑制乙琥胺代謝 減少兩藥劑量減少兩藥劑量 藥效相加，兒童難治性失神發(fā)藥效相加，兒童難治性失神發(fā) 作能有效控制作能有效控制苯巴比妥苯巴比妥 苯妥英鈉苯妥英鈉雙向代謝抑制，血藥濃度難以雙向代謝抑制，血藥濃度難以 監(jiān)測兩藥的血藥濃度，調(diào)節(jié)監(jiān)測

18、兩藥的血藥濃度，調(diào)節(jié) 預(yù)測預(yù)測 相應(yīng)劑量相應(yīng)劑量36抗癲癇藥對妊娠及胎兒的影響抗癲癇藥濃度對胎兒的影響抗癲癇藥濃度對胎兒的影響：胎兒臍帶動脈或靜脈血卡馬西平、：胎兒臍帶動脈或靜脈血卡馬西平、苯巴比妥或安定濃度和母體的幾乎相同，安定在胎兒及新生兒消苯巴比妥或安定濃度和母體的幾乎相同，安定在胎兒及新生兒消除很慢除很慢 ，如母親用大劑量安定則新生兒有中毒的危險(xiǎn)。，如母親用大劑量安定則新生兒有中毒的危險(xiǎn)。 有報(bào)告服苯巴比妥、苯妥英鈉及撲米酮母親有報(bào)告服苯巴比妥、苯妥英鈉及撲米酮母親5%5%8%8%新生兒可表現(xiàn)新生兒可表現(xiàn)鎮(zhèn)靜、肌張力減低或吸吮及喂食困難，還可見到呼吸抑制，一般鎮(zhèn)靜、肌張力減低或吸吮及喂

19、食困難，還可見到呼吸抑制，一般2 28 8天消失。天消失。37抗癲癇藥對妊娠及胎兒的影響新生兒凝血缺陷新生兒凝血缺陷：苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮均可致胎兒：苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮均可致胎兒VitKVitK下降，下降，引起新生兒出血傾向，可注射引起新生兒出血傾向，可注射VitK VitK 預(yù)防。預(yù)防。新生兒斷藥綜合征：新生兒斷藥綜合征：母親服巴比妥類、苯妥英、苯二氮卓類藥母親服巴比妥類、苯妥英、苯二氮卓類藥20%-65%20%-65%新生兒于生后一周出興奮、震顫、嘔吐、反射亢進(jìn)，重者抽搐、昏迷甚新生兒于生后一周出興奮、震顫、嘔吐、反射亢進(jìn)，重者抽搐、昏迷甚至死亡。至死亡。38抗癲癇藥對妊娠及

20、胎兒的影響 致畸作用：致畸作用：癲癇母親所生小孩先天畸形約比無癲癇者高癲癇母親所生小孩先天畸形約比無癲癇者高2-32-3倍，先天性心臟病及唇、腭裂最多，原因可能是癲癇本身及倍，先天性心臟病及唇、腭裂最多，原因可能是癲癇本身及/ /或或所致。所致。 所有所有均有可能致畸，妊娠早期影響最大。均有可能致畸，妊娠早期影響最大。39建議：1 1、 女性癲癇病人在受孕前已經(jīng)使用女性癲癇病人在受孕前已經(jīng)使用，且癲癇已經(jīng)控制，且癲癇已經(jīng)控制，2-52-5年年未發(fā)作、腦電圖多次記錄正常、無神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)性損害之癲癇灶未發(fā)作、腦電圖多次記錄正常、無神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)性損害之癲癇灶者，可考慮停藥之后再受孕。者，可考慮停藥之后再受孕。2 2、在妊娠期間仍需要使用、在妊娠期間仍需要使用控制發(fā)作者，應(yīng)根據(jù)發(fā)作類型選用單控制發(fā)作者，應(yīng)根據(jù)發(fā)作類型選用單一藥物低量治療。一藥物低量治療。3 3、若孕前發(fā)作次數(shù)極少，可在受孕前試行逐漸停藥或在受孕前至、若孕前發(fā)作次數(shù)極少，可在受