阿爾茨海默癥

1、資料收集：王文資料收集：王文PPT制作：趙聰聰制作：趙聰聰演講：張琳演講：張琳阿爾茨海默病阿爾茨海默病目錄目錄一一 阿爾茨海默病簡介阿爾茨海默病簡介 概述概述 發(fā)病率發(fā)病率 病因病因 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 二二 治療策略治療策略三三 治療方法治療方法 藥物治療藥物治療 其它其它 四四 市場市場 五五 前景藥物前景藥物老藥新用老藥新用 貝沙貝沙羅羅汀概況汀概況 主要國家或地區(qū)批準(zhǔn)情況主要國家或地區(qū)批準(zhǔn)情況 化學(xué)合成路線化學(xué)合成路線 貝沙貝沙羅羅汀用于治療汀用于治療ADAD 羅納德羅納德威爾遜威爾遜里根里根第第40任（第任（第49-50屆）美國總統(tǒng)屆）美國總統(tǒng)“我知道我正在走向我人生旅程中的黃昏。我知

2、道對(duì)美國而言前方總是我知道我正在走向我人生旅程中的黃昏。我知道對(duì)美國而言前方總是有著燦爛的黎明的。謝謝你們，我的朋友們。愿上帝永遠(yuǎn)祝福你們。有著燦爛的黎明的。謝謝你們，我的朋友們。愿上帝永遠(yuǎn)祝福你們?！崩夏臧V呆老年癡呆腦血管性癡呆腦血管性癡呆阿爾茨海默癥阿爾茨海默癥(AD) (AD) （早老性癡呆）（早老性癡呆） 6565歲以前發(fā)病者歲以前發(fā)病者阿茨海默（氏）型老年性癡呆（阿茨海默（氏）型老年性癡呆（SDATSDAT）（老年性癡呆）（老年性癡呆）senile dementia of Alzheimer typesenile dementia of Alzheimer type 6565歲以后發(fā)

3、病者歲以后發(fā)病者 概述概述德國醫(yī)生阿勒斯德國醫(yī)生阿勒斯阿爾茨海默阿爾茨海默Illustration from the Internet概述概述-疾病的命名疾病的命名發(fā)病率發(fā)病率北美北美 71歲以上的人群中占?xì)q以上的人群中占14%其中其中AD占占7.2%歐洲歐洲 65歲以上老年癡呆的患病率為歲以上老年癡呆的患病率為6.4%, ,其中其中AD為為4.4% 拉丁美洲拉丁美洲 75歲以上人群中老年癡呆的患病率為歲以上人群中老年癡呆的患病率為15.7%, ,其中其中 AD占占8.0%非洲非洲 50歲以上人群中老年癡呆的患病率歲以上人群中老年癡呆的患病率, ,為為2.01%, ,60歲歲 以上為以上為3.

4、83%，隨著年齡的增加，隨著年齡的增加, ,80歲以上為歲以上為13.5% 其中其中AD占占6.8%于潤坤于潤坤, , 孫德志孫德志 et al. BIOTECHWORLD.1674-2060(2016)05-0136-01預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)20152015年到年到20302030年，將會(huì)有累計(jì)年，將會(huì)有累計(jì)1010億人患上老年癡呆癥億人患上老年癡呆癥病因病因外在因素外在因素多多種因素（包括生物和社會(huì)心理因素種因素（包括生物和社會(huì)心理因素）可可能因素和假說多達(dá)能因素和假說多達(dá)3030余種。余種。1 1 家族史家族史2 2 一些軀體疾病一些軀體疾?。阂钟舭Y 精神分裂癥 癲癇3 3 頭部外傷頭部外傷 嚴(yán)重腦

5、外傷嚴(yán)重腦外傷4 4 其他其他 免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性衰竭、機(jī)體解毒功能削弱及慢性 病毒感染、喪偶、獨(dú)居、經(jīng)濟(jì)困難、生活顛簸 Illustration from the InternetAD的發(fā)病機(jī)制假說的發(fā)病機(jī)制假說 炎癥假說 胰島素假說 氧化不平衡假說 基因突變假說應(yīng)俠、王立強(qiáng)應(yīng)俠、王立強(qiáng) China Pharmacy 2014 Vol. 25 No. 33.病因病因-致病機(jī)理致病機(jī)理-淀粉樣蛋白在神經(jīng)淀粉樣蛋白在神經(jīng)元細(xì)胞外異常沉積形元細(xì)胞外異常沉積形成的老年斑成的老年斑tautau蛋白的異常磷酸化蛋白的異常磷酸化所形成的所形成的NFTs（神經(jīng)（神經(jīng)元纖維纏結(jié)）元纖維纏結(jié)）vsIllustra

6、tion from the Internet近近3030年年淀粉樣蛋白（藍(lán)色曲線）和淀粉樣蛋白（藍(lán)色曲線）和TauTau蛋白（橘紅色曲線）蛋白（橘紅色曲線）研究論文發(fā)表情況研究論文發(fā)表情況臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 期期期死亡1-31-3年年2-102-10年年8-128-12年年輕度癡呆期輕度癡呆期中度癡呆期中度癡呆期重度癡呆期重度癡呆期發(fā)病年齡發(fā)病年齡 50-60(AD) 70(SDAT)50-60(AD) 70(SDAT)性別：女性多于男性性別：女性多于男性 7:54:67:54:6病情長達(dá)病情長達(dá)10-2010-20年年臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)記憶、認(rèn)知的退化記憶、認(rèn)知的退化Illustration f

7、rom the InternetWilliam Utermohlen的自畫像的自畫像治療策略治療策略（1）增加腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物（2）促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活或提高其神經(jīng)傳導(dǎo)功能的藥物（3）減少的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的藥物。 藥物治療藥物治療(1)(1)他克林他克林多奈哌齊多奈哌齊石杉?jí)A甲石杉?jí)A甲加蘭他敏加蘭他敏針對(duì)針對(duì)ADAD患者乙酰膽堿水平下降患者乙酰膽堿水平下降 一、乙酰膽堿酯酶抑制劑一、乙酰膽堿酯酶抑制劑( (AchEIs) )藥物治療藥物治療(2)(2)突觸后用藥突觸后用藥鹽酸美金剛：NMDA受體拈抗劑，是FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)用于治療中、重度AD的藥物。氯貝膽堿：氯貝膽堿(

8、氨甲酰甲膽堿)為高選擇性乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，可顯著提高乙酰膽堿系統(tǒng)的活性。鹽酸美金剛鹽酸美金剛氯貝膽堿氯貝膽堿藥物治療藥物治療(3)(3)A形成抑制劑形成抑制劑1 1 降膽固醇藥物降膽固醇藥物2 2 非甾體抗炎藥物非甾體抗炎藥物 目前多選用環(huán)氧合酶-2抑制劑(COX-2Is)，臨床常用藥物如：布洛芬、雙氫麥角胺、吲哚美辛。3 3 雌激素雌激素4 4 金屬螯合劑金屬螯合劑 1717一一雌二醇雌二醇吲哚美辛吲哚美辛布洛芬布洛芬 藥物治療藥物治療(4)(4)- - -抗氧化劑抗氧化劑1 1 司來吉蘭司來吉蘭 選擇性、不可逆性單胺氧化酶P抑制劑，可減少腦內(nèi)兒茶酚胺降解，抑制神經(jīng)細(xì)胞變性 （針對(duì)（針對(duì)A

9、DAD患者腦，腦脊液單胺缺乏）患者腦，腦脊液單胺缺乏）2 2 維生素維生素E E 3 3 維生素維生素C C 4 4 艾地苯醌艾地苯醌 激活線粒體呼吸活性，對(duì)具有傳遞電子功能的復(fù)合體(NADH-泛醌還原酶)復(fù)合體(FADH-泛醌還原酶)復(fù)合體(泛醌-細(xì)胞色素C還原酶)均有作用5 5 褪黑素褪黑素 內(nèi)源性抗氧化激素，能促進(jìn)體內(nèi)多種抗氧化酶的活性，直接清除自由基或協(xié)同抑制自由基的產(chǎn)生。司來吉蘭司來吉蘭維生素維生素C C藥物治療藥物治療(5)-(5)-腦細(xì)胞代謝激活劑腦細(xì)胞代謝激活劑神經(jīng)營養(yǎng)因子、吡拉西坦神經(jīng)營養(yǎng)因子、吡拉西坦( (腦復(fù)康腦復(fù)康) )、茴拉西坦、茴拉西坦( (三樂三樂喜喜) )、胞磷

10、膽堿、三磷腺苷、胞磷膽堿、三磷腺苷(ATP)(ATP)、細(xì)胞色素、細(xì)胞色素C C等等吡拉西坦吡拉西坦茴拉西坦茴拉西坦奈非西坦奈非西坦6.6.藥物治療（藥物治療（6 6）鈣離子拮抗劑鈣離子拮抗劑雙氫吡啶類雙氫吡啶類: : 尼莫地平、氟桂利嗪、桂利嗪利嗪類利嗪類: 鹽酸氟桂利嗪 鹽酸桂利嗪基因治療基因治療靶向靶向 Tau Tau 蛋白蛋白靶向線粒體靶向線粒體免疫治療免疫治療藥物治療藥物治療其它治療方法其它治療方法繆娟、董文心繆娟、董文心 綜述評(píng)論綜述評(píng)論. .Vol.34.No 8.2013-20152013-2015年中國阿爾茨海默病用藥市場（單位：億元）年中國阿爾茨海默病用藥市場（單位：億元）

11、市場市場數(shù)據(jù)來自新康界數(shù)據(jù)來自新康界2013-2015年中國阿爾茨海默病年中國阿爾茨海默病ChEI類市場（單位百萬元）類市場（單位百萬元）市場市場ChEI類是類是AD用藥的主要類別，占用藥的主要類別，占八成八成左右市場，其中以左右市場，其中以多奈哌齊多奈哌齊為主，占該類藥物為主，占該類藥物七成七成左右市場份額，且增長穩(wěn)定。左右市場份額，且增長穩(wěn)定。數(shù)據(jù)來自新康界數(shù)據(jù)來自新康界2014年多奈哌齊生產(chǎn)企業(yè)市場份額年多奈哌齊生產(chǎn)企業(yè)市場份額多奈哌齊是市場上生產(chǎn)最多的AD用藥，2014年，市場是能檢測到銷售數(shù)據(jù)的企業(yè)有11家，日本衛(wèi)材，江蘇豪森，山西方舟所占市場份額較大。數(shù)據(jù)來自新康界數(shù)據(jù)來自新康界2

12、014年石杉?jí)A甲市場份額年石杉?jí)A甲市場份額20142014年加蘭他敏市場份額年加蘭他敏市場份額市場市場石杉?jí)A甲有九個(gè)企業(yè)在生產(chǎn)，其中石杉?jí)A甲有九個(gè)企業(yè)在生產(chǎn)，其中復(fù)復(fù)旦復(fù)華旦復(fù)華，河南，河南太龍?jiān)ブ刑堅(jiān)ブ蟹蓊~較大份額較大加蘭他敏有四個(gè)企業(yè)生產(chǎn)，其中加蘭他敏有四個(gè)企業(yè)生產(chǎn)，其中強(qiáng)生強(qiáng)生占據(jù)最大份額占據(jù)最大份額數(shù)據(jù)來自新康界數(shù)據(jù)來自新康界在1998到2015年之間，各大藥企共推出了123種治療阿爾茲海默癥的藥物，僅有三種藥物加一種聯(lián)合治療方案先后獲得FDA的上市批準(zhǔn)。然而，無一例外，這123種藥物沒有一種能夠治愈阿爾茲海默癥，甚至連延緩疾病進(jìn)程都做不到。即使是獲得FDA批準(zhǔn)的治療方案，也僅起到緩

13、解部分癥狀的作用。貝沙羅汀貝沙羅汀(bexarotene )前景藥物前景藥物老藥新用老藥新用bexarotene由由Ligand和和衛(wèi)材衛(wèi)材聯(lián)合研發(fā)，于聯(lián)合研發(fā)，于19991999年年1212月月2929日獲美國食品藥品日獲美國食品藥品管理局管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，之后于批準(zhǔn)上市，之后于20012001年年3 3月月2929日獲歐洲藥物管理局日獲歐洲藥物管理局(EMA)(EMA)批批準(zhǔn)上市，其由準(zhǔn)上市，其由Valeant在美國上市銷售，商品名均為在美國上市銷售，商品名均為Targretin.Illustration from the Pharmacodia可選擇性活化類視色素可選擇性活化類視

14、色素X X受體受體，口服治療頑固性和非頑固性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)患者皮膚表面癥狀，為口服膠囊，每粒含75mg的Bexarotene ,隨餐服用。 藥物概況藥物概況不良反應(yīng)：高三酸甘油酯血癥、高膽固醇血癥、甲狀腺功能減退、急性胰腺炎、肝酶升高、頭痛和白細(xì)胞減少癥。主要國家或地區(qū)批準(zhǔn)情況主要國家或地區(qū)批準(zhǔn)情況美國美國歐盟歐盟Illustration from the Pharmacodia化學(xué)合成路線化學(xué)合成路線Route 1J.Med.Chem.1994.37.2930-2941Route 2Route 3J.Label.Compd.Radiopharm.1995.36.701-712 J.Org.Chem.2001.66.5772-5782Route 4ACS Med.Chem.lett.2014.5.668-672.美國凱斯西儲(chǔ)大學(xué)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的研究