非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)目前治療進(jìn)展及未來發(fā)展方向ppt課件

1、Chandra P. Belani MDProfessor of MedicineUniversity of Pittsburgh School of MedicineCo-Director, Lung & Thoracic Cancer ProgramUniversity of Pittsburgh Cancer Institute非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)目前治療進(jìn)展目前治療進(jìn)展及未來開展方向及未來開展方向NSCLC:診斷時分期及生存診斷時分期及生存Mountain. Chest. 2019;1710-1717.Stage IStage IIStage IIIStage

2、 IV020406080100生存比例生存比例診斷時分期診斷時分期St ISt IISt IIIASt IIIBSt IV兩藥方案一線治療晚期兩藥方案一線治療晚期NSCLC的合理性的合理性Good PS 患者患者1990s: 含鉑方案是治療規(guī)范含鉑方案是治療規(guī)范NSCLC Collaborative Group BMJ. 2019;311:899-909目前目前ASCO指南指南:含鉑兩藥方案或非鉑兩藥方案是具有較佳含鉑兩藥方案或非鉑兩藥方案是具有較佳PS晚期晚期NSCLC的治療規(guī)范的治療規(guī)范Pfister et al. J Clin Oncol. 2019;22:330-353ECOG 159

3、4: 研討設(shè)計研討設(shè)計分層分層:分期分期: IIIB vs IVPS: 01 vs 2體重降低體重降低: 5% vs 5%CNS 轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移: no vs yesArm A: Arm A: 順鉑順鉑 + + 泰素泰素泰素泰素: mg/m2/24 h Day 1: mg/m2/24 h Day 1 順鉑順鉑: 75 mg/m2 day 2: 75 mg/m2 day 2q3wkq3wkArm D: Arm D: 卡鉑卡鉑 + + 泰素泰素泰素泰素: 225 mg/m2/3 h Day 1: 225 mg/m2/3 h Day 1卡鉑卡鉑: AUC 6 Day 1: AUC 6 Day 1Arm C

4、: Arm C: 順鉑順鉑 + + 多西他賽多西他賽多西他賽多西他賽: 75 mg/m2 Day 1: 75 mg/m2 Day 1順鉑順鉑: 75 mg/m2 Day 1: 75 mg/m2 Day 1Arm B: Arm B: 順鉑順鉑 + + 雙氟胞苷雙氟胞苷雙氟胞苷雙氟胞苷: 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15: 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15順鉑順鉑: 100 mg/m2 Day 1: 100 mg/m2 Day 1q4wkq4wkq3wkq3wkq3wkq3wkSchiller JH, et al. Proc ASCO 36th Annual Mee

5、ting. 2000;19:abstr 2.Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2019;346:92-98.R RA AN ND DO OMMI IZ ZE EE1594 TAX326 研討設(shè)計研討設(shè)計 RANDOMIZE分層要素分層要素: 疾病分期疾病分期IIIB vs. IV和和 區(qū)域區(qū)域US/Canada South AmericaEurope/LebanonIsraelSouthAfrica/AustraliaNew ZealandResponse assessment every 2 cycles多西他賽多西他賽 75mg/m2 IV 卡鉑卡鉑 AU

6、C 6 IV Q 3 wks去甲長春花堿去甲長春花堿 25mg/m2 IV D 1, 8, 15 & 22順鉑順鉑 100mg/m2 IV D 1Q 4 wks多西他賽多西他賽 75mg/m2 IV順鉑順鉑 75mg/m2 IV Q 3 wksvs.orTAX 326 總生存總生存Fossella et al. J Clin.Oncol. 2019;21:3016-3024.100806040200Survival (%)036912 15 18 21 24 27 30 33Time (months)TCVC100806040200Survival (%)036912 15 18 21

7、 24 27 30 33Time (months)P = .657, adjustedlog-rank testTCbVC1-y survival 46% vs 41% with VC2-y survival 21% vs 14% with VCMedian survival: 11.3 vs 10.1 moP = .044, adjusted log-rank test1-y survival 38% vs 40% with VC2-y survival 18% vs 14% with VCRANDOMIZE方案設(shè)計方案設(shè)計分層分層 前前6個月體重降低個月體重降低: 5% vs 5% 疾病分

8、期疾病分期: 濕性濕性IIIB, IV 能否腦轉(zhuǎn)移能否腦轉(zhuǎn)移:雙氟胞苷雙氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8泰素泰素 200 mg/m2 d 1q 21 days雙氟胞苷雙氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8卡鉑卡鉑 AUC 5.5 d 1q 21 daysArm A: 雙氟胞苷雙氟胞苷 + 卡鉑卡鉑Arm B: 雙氟胞苷雙氟胞苷 + 泰素泰素Arm C: 泰素泰素 + 卡鉑卡鉑泰素泰素 225 mg/m2 d 1卡鉑卡鉑 AUC 6.0 d 1q 21 days生存結(jié)果生存結(jié)果Arm 3Arm 2Arm 1泰素 150 mg/m2 + 卡鉑 AUC=2 (連用 6周, 休2周), t

9、hen 泰素 100 mg/m2 + 卡鉑 AUC=2 (連用 6周, 休2周)* 泰素 100 mg/m2 + 卡鉑 AUC=2 (連用 3周, 休1周)*泰素 100 mg/m2(連用 3周, 休1周) + 卡鉑 AUC=6 (d1 )*SCHEMABelani et al, JCO 21:2933-39, 2019*泰素泰素/卡鉑初始化療后獲得卡鉑初始化療后獲得 CR, PR or SD的患者隨機接受泰素的患者隨機接受泰素 70 mg/m2/wk 維持治療或察看維持治療或察看療效療效/毒性毒性 Arm 1 Arm 2 Arm 3中位生存時間中位生存時間 49 wks 31 wks 40

10、wks (p=0.077 vs 1) (p0.45 vs 1) 中位中位 TTP 30 wks 21 wks 27 wks (p=0.01 vs 1) (p0.73 vs 1) 1-年生存率年生存率 47% 31% 41% (p0.01 vs 1) (p0.20 vs 1) 中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少(grade 4) 22% 8% 19%血小板減少血小板減少(grade 4) 5% 2% 1%神經(jīng)病變神經(jīng)病變(grade 3) 5% 3% 13% Belani et al, JCO 21:2933-39, 2019STRATIFYECOG PS0&1 vs 2StageIIIB v

11、s IVRANDOMIZE每周方案每周方案泰素泰素 100 mg/m2/week x 3h卡鉑卡鉑 AUC=6 (連用連用 3周周, 休休1周周,總共總共 4 周期周期)規(guī)范方案規(guī)范方案泰素泰素 225 mg/m2 3h卡鉑卡鉑 AUC= 6 day 1 (每每 3 周反復(fù)周反復(fù),總共總共 4 周期周期)TAXMEN 12 : 隨機隨機 III臨床實驗臨床實驗 研討設(shè)計研討設(shè)計*維持治療維持治療 泰素泰素 70 mg/m2/week連用連用 3周周, 休休1周直至疾病進(jìn)展周直至疾病進(jìn)展* 兩個治療組獲得 CR/PR or SD的患者Taxmen 12: Kaplan-Meier評價評價 患者生

12、存患者生存1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0081624324048566472808896104112120128144152160WeeklyStandardProportion of Patients Who SurvivedTime (Weeks)Taxmen 12: Kaplan-Meier評價評價 接受維持治療患者的生存接受維持治療患者的生存最后最后 泰素每周方案維持治療可明顯改善生存泰素每周方案維持治療可明顯改善生存 (76.6 周周 vs. 49.6 周周, P = 0.016)-扮演什么角色扮演什么角色?這個概念能經(jīng)過運用其它藥物得到驗證嗎這個

13、概念能經(jīng)過運用其它藥物得到驗證嗎? 轉(zhuǎn)移性肺癌轉(zhuǎn)移性肺癌貝伐單抗貝伐單抗 + 化療化療ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (貝伐單抗貝伐單抗) 結(jié)合化療結(jié)合化療治療非鱗型治療非鱗型 NSCLC樣本量樣本量 842例患者例患者, 80% 置信檢測中位生存置信檢測中位生存 25%的改善的改善 ( 8 to 10 mos.)患者特征患者特征 (入組患者入組患者)90%91%白種人50%58%男性40%38%ECOG PS 043%44%年齡 6528%28%既往體重下降 5%91%91%可丈量疾病13%14%Stage IIIB N = 424N = 431PCBPC非血

14、液學(xué)毒性非血液學(xué)毒性 PC (% n) PCB (% n) Grade 3 Grade 3 p-value出血出血 3 (0.7) 19 (4.5).001咳血咳血 1 (0.2)8 (1.9) 0.04CNS04 (1.0) 0.03GI2 (0.5) 5 (1.2) NSOther1 (0.2) 4 (1.0) NS高血壓高血壓 3 (0.7) 25 (6.0).001靜脈血栓靜脈血栓13 (3.0)16 (3.8)NS動脈血栓動脈血栓4 (1.0) 8 (1.9) NS6 mo. 1 yr33% 6%55%15%緩解緩解(病例病例)PC(383)PCB(391)CR0.3%1.3%PR9

15、%24%CR/PR9%25%*ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (貝伐單抗貝伐單抗) 結(jié)合化療結(jié)合化療治療非鱗型治療非鱗型 NSCLC0.00.20.40.60.81.0無進(jìn)展生存無進(jìn)展生存ProbabilityPCPCBP 0.0001061218243036MonthsMedians: 4.5, 6.40.00.20.40.60.81.0Survival by TreatmentProbabilityPCPCB P = 0.007061218243036MonthsMedians: 10.2, 12.5 MST 1y 2 yr 10.2 44% 17% 12.

16、5 52% 22%ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (貝伐單抗貝伐單抗) 結(jié)合化療結(jié)合化療治療非鱗型治療非鱗型 NSCLC根據(jù)性別分層的療效結(jié)果根據(jù)性別分層的療效結(jié)果 (亞組分析亞組分析)男性男性女性女性O(shè)S (HR)0.69 p=0.0030.96 P=0.80PFS (HR)0.53P=0.00010.68P=0.002RR (%)12.2 vs 23.5 p=0.0067.4 vs 31.7P0.0001 ?chance 靶向治療結(jié)合化療治療晚期靶向治療結(jié)合化療治療晚期 NSCLC 一個飛躍但具有極大的含意一個飛躍但具有極大的含意 未回答以下問題未回答以下問

17、題 貝伐單抗能和其他方案結(jié)合運用嗎貝伐單抗能和其他方案結(jié)合運用嗎? 貝伐單抗的治療周期如何貝伐單抗的治療周期如何? 貝伐單抗能否可用于二線治療貝伐單抗能否可用于二線治療? 貝伐單抗的運用能否應(yīng)僅局限于非鱗型且無腦轉(zhuǎn)移的貝伐單抗的運用能否應(yīng)僅局限于非鱗型且無腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者患者? 未來的實驗?zāi)芊駪?yīng)根據(jù)鱗癌和非鱗癌進(jìn)展不同的研討設(shè)未來的實驗?zāi)芊駪?yīng)根據(jù)鱗癌和非鱗癌進(jìn)展不同的研討設(shè)計計? 其它國家能否贊同泰素其它國家能否贊同泰素/卡鉑卡鉑+貝伐單抗是非鱗型患者治貝伐單抗是非鱗型患者治療的新規(guī)范療的新規(guī)范? 歐洲正在進(jìn)展雙氟胞苷歐洲正在進(jìn)展雙氟胞苷/順鉑順鉑+/-貝伐單抗的研討貝伐單抗的研討 信息

18、信息: 含鉑或非鉑兩藥方案是具有較佳含鉑或非鉑兩藥方案是具有較佳PS患者一線治療患者一線治療的規(guī)范的規(guī)范Dilemmas: 誰將在較佳誰將在較佳PS患者中轉(zhuǎn)換運用非鉑方案患者中轉(zhuǎn)換運用非鉑方案 ! 在選擇的非鱗癌患者中化療結(jié)合貝伐單抗的在選擇的非鱗癌患者中化療結(jié)合貝伐單抗的療效優(yōu)于規(guī)范化療療效優(yōu)于規(guī)范化療 轉(zhuǎn)移性肺癌轉(zhuǎn)移性肺癌FDA 同意的同意的NSCLC二線治療選擇二線治療選擇多西他賽多西他賽培美曲塞培美曲塞Erlotinib部分晚期無法切除部分晚期無法切除NSCLC綜合治療綜合治療Stage III 無法切除疾病無法切除疾病泰素每周方案結(jié)合卡鉑同步放化療泰素每周方案結(jié)合卡鉑同步放化療 (+

19、 2-3 周期結(jié)合化周期結(jié)合化療或多西他賽療或多西他賽)是美國目前治療是美國目前治療III期期NSCLC的常規(guī)方案的常規(guī)方案 在歐洲和加拿大序貫放化療依然是治療規(guī)范在歐洲和加拿大序貫放化療依然是治療規(guī)范 靶向藥物靶向藥物-Cetuximab, 吉非替尼和貝伐單抗等曾經(jīng)吉非替尼和貝伐單抗等曾經(jīng)在臨床實驗中評價結(jié)合放療的療效在臨床實驗中評價結(jié)合放療的療效,但數(shù)據(jù)不成熟但數(shù)據(jù)不成熟SWOG 0023 初步結(jié)果初步結(jié)果:EP同步放化療同步放化療 多西他賽穩(wěn)定化療多西他賽穩(wěn)定化療 吉非替尼或撫慰劑維持治療吉非替尼或撫慰劑維持治療無法切除無法切除 Stage III NSCLCCDDP 50 mg/2 d

20、 1,8,29,36VP-16 50 mg/m2 d1-5, 29-33XRT 1.8- 2 Gy/d 61 Gy多西他賽多西他賽 75 mg/m2 x 3 cycles撫慰劑撫慰劑吉非替尼吉非替尼500 mg/day250 mg/day(5-1-03) 放化療放化療 穩(wěn)定化療穩(wěn)定化療 維持治療維持治療Registration #1Registration #2Registration #3方案方案 840例患者例患者: 入組入組 642 例患者例患者 (80%)順鉑順鉑, 50 mg/m2 IVPB d1, 8, 29, 36足葉乙甙足葉乙甙, 50 mg/m2 IVPB d1-5, 29-

21、33胸部放療胸部放療, 45 Gy (1.8 Gy/d), begin d1評價無進(jìn)展評價無進(jìn)展 手術(shù)切除手術(shù)切除繼續(xù)放療至繼續(xù)放療至 61 Gy (無中斷無中斷)穩(wěn)定化療穩(wěn)定化療順鉑順鉑+足葉乙甙足葉乙甙X 2 cycles誘導(dǎo)放化療誘導(dǎo)放化療Albain KS et alCT/RT/S 145/202CT/RT 155/194Logrank p = 0.24Hazard ratio = 0.87 (0.70, 1.10)% Alive0255075100Months from Randomization01224364860Dead/Total INT 0 Update總生存總生存中位隨訪中位隨訪 81 月月根據(jù)病理淋巴結(jié)形狀分層的總生存根據(jù)病理淋巴結(jié)形狀分層的總生存不手術(shù)不手術(shù) (n=38)病理病理 N0 (n=76)病理病理 N1-3, unknown (n=88)p 2cm)IIA-IIB, T3N1未回答以下問題未回答以下問題 化療方案的選擇化療方案的選擇 患者選擇患者選擇 (老年和較差老年和較差 PS?) S