第六講-新藥上市前研究課件

1、第六講-新藥上市前研究 藥物(yow)流行病學(xué)第一頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究臨床試驗(yàn)，通常是指用來(lái)比較不同的處理（藥品或臨床試驗(yàn)，通常是指用來(lái)比較不同的處理（藥品或治療方法）對(duì)某種疾病的療效的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。治療方法）對(duì)某種疾病的療效的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)有兩個(gè)基本特點(diǎn)：試驗(yàn)與觀察的對(duì)象是臨床試驗(yàn)有兩個(gè)基本特點(diǎn)：試驗(yàn)與觀察的對(duì)象是人人 既有生物性又有心理與社會(huì)性，非常復(fù)雜；它既有生物性又有心理與社會(huì)性，非常復(fù)雜；它是醫(yī)學(xué)實(shí)踐與科學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)合點(diǎn)是醫(yī)學(xué)實(shí)踐與科學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)合點(diǎn) 既要有可行性又既要有可行性又要有科學(xué)性。在人體上做試驗(yàn)，又難免涉及倫理問(wèn)要有科學(xué)性。在人體上做試驗(yàn)，又難

2、免涉及倫理問(wèn)題和法律問(wèn)題。新藥臨床試驗(yàn)是指任何題和法律問(wèn)題。新藥臨床試驗(yàn)是指任何(rnh)在人體上在人體上進(jìn)行的關(guān)于新藥效應(yīng)的一系列實(shí)驗(yàn)性研究，以證實(shí)進(jìn)行的關(guān)于新藥效應(yīng)的一系列實(shí)驗(yàn)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥的作用、不良反應(yīng)及藥物的吸收、或揭示試驗(yàn)用藥的作用、不良反應(yīng)及藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥的療效與分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥的療效與安全性安全性第二頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于1999年年9月月1日正式發(fā)布的日正式發(fā)布的藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。規(guī)范是根據(jù)我國(guó)的。規(guī)范是根據(jù)我國(guó)的藥品管理法，參照

3、國(guó)際慣例藥品管理法，參照國(guó)際慣例/規(guī)范規(guī)范GCP制定。發(fā)布制定。發(fā)布之前，經(jīng)過(guò)試行階段之前，經(jīng)過(guò)試行階段(jidun)，所以其中的有關(guān)規(guī)定，所以其中的有關(guān)規(guī)定，既符合國(guó)情，又有利于我國(guó)的醫(yī)藥工業(yè)與國(guó)際接既符合國(guó)情，又有利于我國(guó)的醫(yī)藥工業(yè)與國(guó)際接軌。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院每年花近億美元資助近軌。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院每年花近億美元資助近千個(gè)臨床試驗(yàn)方面的項(xiàng)目，尤其是心血管病和惡千個(gè)臨床試驗(yàn)方面的項(xiàng)目，尤其是心血管病和惡性腫瘤的大規(guī)模多中心試驗(yàn)項(xiàng)目費(fèi)用數(shù)以百萬(wàn)計(jì)。性腫瘤的大規(guī)模多中心試驗(yàn)項(xiàng)目費(fèi)用數(shù)以百萬(wàn)計(jì)。我國(guó)在這方面與發(fā)達(dá)國(guó)家相比尚有差距。我國(guó)在這方面與發(fā)達(dá)國(guó)家相比尚有差距。為保障為保障受試者的安全和利

4、益，避免重復(fù)，保證質(zhì)量，受試者的安全和利益，避免重復(fù)，保證質(zhì)量，臨床試驗(yàn)事先必須獲藥政管理部門(mén)的批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)事先必須獲藥政管理部門(mén)的批準(zhǔn)。 第三頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究1、概念：為了觀察、概念：為了觀察(gunch)一種藥物或者其它的一種藥物或者其它的處理方法的效果，將病人隨機(jī)分為兩組，隨處理方法的效果，將病人隨機(jī)分為兩組，隨機(jī)給與這種藥物于其中一組，另一組使用安機(jī)給與這種藥物于其中一組，另一組使用安慰劑或者其它藥物作為對(duì)照，隨訪一段時(shí)間，慰劑或者其它藥物作為對(duì)照，隨訪一段時(shí)間，分析對(duì)比兩組觀察分析對(duì)比兩組觀察(gunch)對(duì)象的結(jié)果。對(duì)象的結(jié)果。2、應(yīng)用、應(yīng)用藥物療效評(píng)價(jià)藥物

5、療效評(píng)價(jià)藥物安全性評(píng)價(jià)藥物安全性評(píng)價(jià)第四頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究人人群群處理處理(chl)組組非處理非處理(chl)組組有效有效(yuxio)有效有效無(wú)效無(wú)效無(wú)效無(wú)效將來(lái)將來(lái)隨機(jī)隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)示意圖臨床實(shí)驗(yàn)示意圖第五頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)(shj)與實(shí)施與實(shí)施病例選擇：研究對(duì)象可比；盡可能多的病病例選擇：研究對(duì)象可比；盡可能多的病例數(shù)量。如果為新藥，試驗(yàn)例數(shù)量。如果為新藥，試驗(yàn)(shyn)只限于只限于2440歲的男性。先應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)：歲的男性。先應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)：1、診斷標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)2、納入標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)3、排出標(biāo)準(zhǔn)、排出標(biāo)準(zhǔn)第六頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前

6、研究臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施1、確定臨床試驗(yàn)?zāi)康?、確定臨床試驗(yàn)?zāi)康?、引導(dǎo)試驗(yàn)（預(yù)試驗(yàn)）、引導(dǎo)試驗(yàn)（預(yù)試驗(yàn)） 為了預(yù)先獲得某些信息和找出為進(jìn)一步為了預(yù)先獲得某些信息和找出為進(jìn)一步試驗(yàn)所必須的規(guī)律和運(yùn)作方法，在臨床研試驗(yàn)所必須的規(guī)律和運(yùn)作方法，在臨床研究的各期進(jìn)行究的各期進(jìn)行(jnxng)。3、確定研究對(duì)象、確定研究對(duì)象病例：住院病例、門(mén)診病例病例：住院病例、門(mén)診病例 注意病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)注意病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和受試病人的環(huán)境。準(zhǔn)和受試病人的環(huán)境。第七頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究隨機(jī)分配：隨機(jī)分配的目的是進(jìn)入處理組或?qū)φ战M機(jī)會(huì)均等，包括混

7、雜因素的機(jī)會(huì)相等(xingdng)，增加了處理組和對(duì)照組的可比性，減少了主觀因素對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。第八頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究對(duì)照：設(shè)立對(duì)照的目的是排除非處理作用對(duì)結(jié)果的影響。對(duì)照：設(shè)立對(duì)照的目的是排除非處理作用對(duì)結(jié)果的影響。不設(shè)對(duì)照可能不設(shè)對(duì)照可能(knng)出現(xiàn)的問(wèn)題。出現(xiàn)的問(wèn)題。1、不能預(yù)知的結(jié)局、不能預(yù)知的結(jié)局2、向均數(shù)回歸、向均數(shù)回歸3、霍桑效應(yīng)、霍桑效應(yīng)常用的對(duì)照方法：常用的對(duì)照方法：1、空白對(duì)照；、空白對(duì)照；2、安慰劑對(duì)照；、安慰劑對(duì)照；3、有效對(duì)、有效對(duì)照；照；4、交叉對(duì)照；、交叉對(duì)照；5、相互對(duì)照、相互對(duì)照第九頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究對(duì)照：對(duì)照：1）設(shè)

8、立對(duì)照的必要性：能排除向均數(shù)回歸現(xiàn)）設(shè)立對(duì)照的必要性：能排除向均數(shù)回歸現(xiàn)象和霍桑效應(yīng)及不能預(yù)知的結(jié)局對(duì)結(jié)果的影象和霍桑效應(yīng)及不能預(yù)知的結(jié)局對(duì)結(jié)果的影響。響。2）對(duì)照的類型）對(duì)照的類型l空白對(duì)照空白對(duì)照：對(duì)照組不給任何治療措施：對(duì)照組不給任何治療措施用于：用于：A、病情較輕，沒(méi)有危險(xiǎn)性，又沒(méi)有好的治療、病情較輕，沒(méi)有危險(xiǎn)性，又沒(méi)有好的治療措施的疾病；措施的疾病；B、由于處理手段、由于處理手段(shudun)非常特殊，非常特殊，安慰劑盲法試驗(yàn)無(wú)法執(zhí)行，或者執(zhí)行起來(lái)極為困難；安慰劑盲法試驗(yàn)無(wú)法執(zhí)行，或者執(zhí)行起來(lái)極為困難；C、試驗(yàn)藥的不良反應(yīng)非常特殊，以致于使研究者、試驗(yàn)藥的不良反應(yīng)非常特殊，以致于使

9、研究者處于盲態(tài)。處于盲態(tài)。第十頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究v交叉對(duì)照（自身對(duì)照）：每一例病例既在實(shí)驗(yàn)組，以在對(duì)照組，此法可比性好，研究效率也可提高。要求第一階段的治療結(jié)果不會(huì)影響第二階段的治療。v相互對(duì)照：幾組病人給以不同的措施(cush)，將其結(jié)果互相比較。v劑量-反應(yīng)對(duì)照：將試驗(yàn)藥物設(shè)計(jì)成幾個(gè)劑量，而受試者隨機(jī)地分入一個(gè)劑量組中，(安慰劑對(duì)照為零劑量)，觀察結(jié)果。v外部對(duì)照（歷史對(duì)照）：同種病人不治療、相同治療或不同治療的數(shù)據(jù)對(duì)照。樣本大小第十一頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究v安慰劑對(duì)照：安慰劑其外觀（如劑型、大小、顏色、重量、氣味、口味）、給藥途徑、甚至病人的感覺(jué)(gn

10、ju)均與試驗(yàn)藥物相同，但不含藥物的有效成份。 目的在于消除由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰劑作用；消除疾病自然進(jìn)展的影響，可以分離出由于試驗(yàn)藥物所引起的真正不良反應(yīng)。v有效對(duì)照（陽(yáng)性藥物對(duì)照）；給予對(duì)照組已經(jīng)證明有效的藥物，將試驗(yàn)藥物的療效與已知有效藥物療效進(jìn)行比較。第十二頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究5、盲法的應(yīng)用、盲法的應(yīng)用 為了減少試驗(yàn)中的偏性，排除病人和研為了減少試驗(yàn)中的偏性，排除病人和研究人員的主觀因素和究人員的主觀因素和“安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)”以便獲以便獲得可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。得可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。“設(shè)盲設(shè)盲”是指試驗(yàn)藥和是指試驗(yàn)藥和安慰劑（或陽(yáng)性對(duì)照藥）均以密碼或代號(hào)安慰劑（

11、或陽(yáng)性對(duì)照藥）均以密碼或代號(hào)表示，受試病人，研究人員、數(shù)據(jù)審查表示，受試病人，研究人員、數(shù)據(jù)審查(shnch)委委員會(huì)，試驗(yàn)輔助人員，監(jiān)測(cè)人員及統(tǒng)計(jì)學(xué)員會(huì)，試驗(yàn)輔助人員，監(jiān)測(cè)人員及統(tǒng)計(jì)學(xué)家均屬于設(shè)盲對(duì)象。家均屬于設(shè)盲對(duì)象。第十三頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究 類型(lixng) 病人 研究人員 數(shù)據(jù)接觸人員開(kāi)放試驗(yàn) 知道 知道 知道單盲法 不知道 知道 知道雙盲法 不知道 不知道 知道三盲法 不知道 不知道 不知道 據(jù)統(tǒng)計(jì)在文獻(xiàn)報(bào)告72項(xiàng)精神藥品的臨床試驗(yàn)中，開(kāi)放試驗(yàn)獲得的陽(yáng)性率為83%，雙盲試驗(yàn)陽(yáng)性率僅為25%第十四頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究6、結(jié)局變量的選擇一級(jí)終點(diǎn)：有

12、效率、治愈率、病死率、 生存率、不良反應(yīng)率二級(jí)終點(diǎn)（代用終點(diǎn)）：間接指標(biāo)(zhbio)（如 血壓、血脂等） 注意指標(biāo)客觀、可靠、特異第十五頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究資料的分析和總結(jié)1、描述性分析2、兩組（或多組）結(jié)果的分析比較(bjio)3、其它分析：劑量-反應(yīng)分析、 壽命表分析 分層分析 多因素分析第十六頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究應(yīng)注意的問(wèn)題應(yīng)注意的問(wèn)題1、依從性、依從性2、醫(yī)德問(wèn)題、醫(yī)德問(wèn)題3、安慰劑效應(yīng)、安慰劑效應(yīng)4、差別、差別(chbi)顯著性與臨床效果顯著性與臨床效果第十七頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究藥品的定義藥品的定義 指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾

13、病，指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)有目的地調(diào)節(jié)(tioji)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。證、用法和用量的物質(zhì)。 第十八頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究新藥的定義新藥的定義藥物學(xué)觀點(diǎn)藥物學(xué)觀點(diǎn)(gundin)：指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物組成或藥理作用：指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物組成或藥理作用不同于現(xiàn)有的藥物。不同于現(xiàn)有的藥物。藥政的要求：指我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品。已生產(chǎn)過(guò)的藥政的要求：指我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品。已生產(chǎn)過(guò)的藥品，凡增加新的適應(yīng)癥，改變給藥途徑和改變劑藥品，凡增加新的適應(yīng)癥，改變給藥途徑和改變劑型的亦屬新藥范圍。型的亦屬新藥范圍。中藥：根據(jù)中國(guó)傳統(tǒng)理

14、論研制的藥物。中藥：根據(jù)中國(guó)傳統(tǒng)理論研制的藥物。西藥：根據(jù)現(xiàn)代理論研制的藥物。西藥：根據(jù)現(xiàn)代理論研制的藥物。生物技術(shù)藥物：采用生物技術(shù)藥物：采用DNA重組技術(shù)或單克隆抗體技術(shù)或其它重組技術(shù)或單克隆抗體技術(shù)或其它生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)抗體或核酸類藥物。生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)抗體或核酸類藥物。第十九頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究新藥的分類新藥的分類一類一類(y li)：創(chuàng)新藥品：創(chuàng)新藥品二類：國(guó)外已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未載入藥典的原料藥二類：國(guó)外已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未載入藥典的原料藥品及其制劑，天然藥物中品及其制劑，天然藥物中 提取的有效部位及其提取的有效部位及其制劑。制劑。三類：新的復(fù)方制劑的研究三類

15、：新的復(fù)方制劑的研究四類：研究較成熟的藥品。如研制國(guó)外已載入藥四類：研究較成熟的藥品。如研制國(guó)外已載入藥典的藥物，或研究現(xiàn)有藥物劑型的改變，給藥途典的藥物，或研究現(xiàn)有藥物劑型的改變，給藥途徑的改變等徑的改變等五類：研究現(xiàn)有臨床用藥之新的適應(yīng)癥五類：研究現(xiàn)有臨床用藥之新的適應(yīng)癥第二十頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究期期期期期期期期期期第二十一頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究 美國(guó)新藥的研究程序試驗(yàn)(shyn)階段 年數(shù) 受試群體 目的 新藥通過(guò)率臨床前 3.5 實(shí)驗(yàn)室和動(dòng) 評(píng)價(jià)安全和 10% 物研究 生物學(xué)活性 申報(bào)IND（試用新藥）臨床試驗(yàn) 1 2080名健 測(cè)定安全和 70% 康

16、志愿者 劑量范圍臨床試驗(yàn) 2 100300病人 評(píng)價(jià)有效性及 33%發(fā)現(xiàn)副作用第二十二頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究臨床試驗(yàn) 3 10003000 長(zhǎng)期應(yīng)用，證 27% 病人 實(shí)藥效及監(jiān)測(cè) 不良反應(yīng) 申報(bào)NDA（申請(qǐng)注冊(cè)新藥）FDA批準(zhǔn) 2.5 審批過(guò)程 20%上市后監(jiān)測(cè)(臨床試驗(yàn))、大規(guī)模生產(chǎn)(shngchn)、分發(fā)推廣、宣傳教育據(jù)統(tǒng)計(jì)：僅約1/80001/10000實(shí)驗(yàn)研究的藥可進(jìn)入市場(chǎng)， 約1/40000新藥能成為實(shí)用價(jià)值的藥物；開(kāi)發(fā)一 種新藥平均需712年，平均費(fèi)用35億美元。第二十三頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究New Drug Development Timelin

17、ePre-Clinical Testing, Research & DevelopmentClinical Research & DevelopmentNDA ReviewPost-Marketing SurveillanceRange: 1-3 yearsAverage: 18 monthsInitial SynthesisAnimalTestingRange: 2-10 yearsAverage: 5 yearsRange: 2 months-7 yearsAverage: 24 monthsAdverse Reaction ReportingSurveys/Samplin

18、g/TestingInspectionsPhase 1Phase 2Short TermLong-TermPhase 330-Day Safety ReviewNDA SubmittedNDAApprovedFDA TimeIndustry TimeSource: FDA第二十四頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究分類分類1、臨床試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)(一、二、三類新藥一、二、三類新藥) 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)：以健康志愿者：以健康志愿者(1030人人)進(jìn)行試驗(yàn)，進(jìn)行試驗(yàn)，初步的臨床藥理學(xué)和人體初步的臨床藥理學(xué)和人體(rnt)安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，研究安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，研究人體人體(rnt)對(duì)受試藥的耐受程度

19、，通過(guò)初步臨床藥學(xué)動(dòng)對(duì)受試藥的耐受程度，通過(guò)初步臨床藥學(xué)動(dòng)力學(xué)研究，認(rèn)識(shí)受試藥在人體力學(xué)研究，認(rèn)識(shí)受試藥在人體(rnt)吸收、分布、代謝吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律，為制定和排泄的規(guī)律，為制定期臨床試驗(yàn)合理給藥方案提期臨床試驗(yàn)合理給藥方案提供科學(xué)依據(jù)。試驗(yàn)給藥劑量應(yīng)慎重設(shè)計(jì)，一般以預(yù)測(cè)供科學(xué)依據(jù)。試驗(yàn)給藥劑量應(yīng)慎重設(shè)計(jì)，一般以預(yù)測(cè)劑量的劑量的1/101/5作為初始劑量，在初始與最大劑量作為初始劑量，在初始與最大劑量之間需設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭┝考?jí)別，逐步遞增，一個(gè)受試對(duì)之間需設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭┝考?jí)別，逐步遞增，一個(gè)受試對(duì)象只接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)。象只接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)。第二十五頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前

20、研究Clinical testing on human beings Phase I (healthy volunteers) 20-80 subjects Goal Identify most common adverse effects Identify safe dosage range Absorption, distribution, metabolization, excretion, duration in humansFDA/Institutional Review Board (IRB) Involved第二十六頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究Clinical test

21、ing on human beings Phase II 100-300 patients Goal Establish safety and efficacy of substance in patients with disease or conditionFDA/IRB involved第二十七頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究Clinical testing on human beings Phase III 1,000-3,000 patient volunteers Goal Establish safety and efficacy in a larger patient populationFDA/IRB involved第二十八頁(yè)，共三十二頁(yè)。第六講-新藥上市前研究期臨床試驗(yàn)：以受試藥預(yù)期應(yīng)用的患病人群樣本為對(duì)象，經(jīng)對(duì)照性臨床試驗(yàn)確定受藥對(duì)其適應(yīng)癥的療效并選定合理的治療方案，同時(shí)對(duì)受試藥物的不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性作出