藥物化學(xué)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物(ppt)課件

1、藥物化學(xué)第二章中藥物化學(xué)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物(ppt)(ppt)（優(yōu)選）藥物化學(xué)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥（優(yōu)選）藥物化學(xué)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物物v鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。v催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。v兩者并無明確界限，而只有量的差別兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。 簡(jiǎn)簡(jiǎn) 介介 分分 類類v苯并二氮類：地西泮，奧沙西泮，等v巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等v非苯二氮氮類GABAA受體激動(dòng)劑：唑吡坦，等一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物結(jié)構(gòu)

2、特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮體系苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮類藥物占據(jù)苯二氮受體時(shí)，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物代表藥物：代表藥物：地西泮偶然獲得的創(chuàng)新藥物苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam （Roche的目標(biāo)化合物） （反應(yīng)的主要產(chǎn)物無活性） （反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性） （結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化產(chǎn)物）一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物地西泮的水解特點(diǎn)：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位開環(huán)是可

3、逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物地西泮的體內(nèi)代謝過程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。 一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物地西泮的合成一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物其他本類藥物其他本類藥物一、苯并二氮類藥物一、苯并

4、二氮類藥物構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系以長(zhǎng)鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長(zhǎng)作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位的一個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可明顯增強(qiáng)活性。引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生

5、物5位被乙基和異戊基雙取代NHOOOR1R2HN135二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：長(zhǎng)時(shí)效長(zhǎng)時(shí)效中時(shí)效中時(shí)效超短時(shí)效超短時(shí)效短時(shí)效短時(shí)效二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡巴比妥酸 單內(nèi)酰亞胺 雙內(nèi)酰亞胺 三內(nèi)酰亞胺二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。HNNOOOHHNNOOONaNaOH二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：水解性：酰脲

6、結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效 不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。 須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。 + NaHCO3HNNOOR1R2ONa + 2 H2OR1NHNH2OOR2二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物作用機(jī)制：作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程， 通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能； 使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降； 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：催眠藥； 治療癲癇大發(fā)作。二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物合成通法：合成通法：u丙二酸二乙酯的合成方法丙二酸二乙酯的合成方法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ON

7、aR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系：u巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用 當(dāng)當(dāng)5 5位的兩個(gè)氫被取代后才呈現(xiàn)活性。位的兩個(gè)氫被取代后才呈現(xiàn)活性。 NHOOOR1HHN135二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系：u5 5位基團(tuán)取代位基團(tuán)取代 成不同的巴比妥類藥物成不同的巴比妥類藥物 作用強(qiáng)弱和快慢作用強(qiáng)弱和快慢-藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì) 作用時(shí)間長(zhǎng)短作用時(shí)間長(zhǎng)短-藥物的體內(nèi)代謝速度藥物的體內(nèi)代謝速度 NHOOOR1R2HN135二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系：u5 5位基團(tuán)不同取代生成

8、不同的巴比妥類藥物位基團(tuán)不同取代生成不同的巴比妥類藥物 作用強(qiáng)弱和快慢作用強(qiáng)弱和快慢-藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)（1 1）解離常數(shù)）解離常數(shù)（2 2）脂水分配系數(shù)）脂水分配系數(shù) 作用時(shí)間長(zhǎng)短作用時(shí)間長(zhǎng)短-藥物的體內(nèi)代謝速度藥物的體內(nèi)代謝速度 NHOOOR1R2HN135二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物藥物的分子和離子形式：藥物的分子和離子形式：u藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度 分子形式透過生物膜分子形式透過生物膜 離子形式產(chǎn)生作用離子形式產(chǎn)生作用二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物解離度與藥效的關(guān)系：解離度與藥效的關(guān)系：u在生理在生理pH7.4pH7.4的條件下體內(nèi)解離度的條件下體內(nèi)解

9、離度u影響影響 進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量u影響影響 鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢 RCOOHlgpKapHRCOO 二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物巴比妥酸無活性：巴比妥酸無活性：u巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障 n進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微 n無鎮(zhèn)靜、催眠作用無鎮(zhèn)靜、催眠作用 NHOOOR1HHN135 p pKa Ka 未解離百分率未解離百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02二、巴比妥類藥物二

10、、巴比妥類藥物分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用：分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用：nPhenobarbitalPhenobarbital、HexobarbitalHexobarbital未解離的分子分別為未解離的分子分別為50%50%和和90.91% 90.91% nHexobarbital Hexobarbital 的作用比的作用比PhenobarbitalPhenobarbital快快 NHOOOHNNNHOOO二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物藥物作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系：藥物作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系：u保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦

11、屏障到達(dá)作用部位用部位 溶于水溶于水 在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)在體液中轉(zhuǎn)運(yùn) 溶于脂溶于脂 透過細(xì)胞膜透過細(xì)胞膜二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)：u脂溶性和水溶性的相對(duì)大小脂溶性和水溶性的相對(duì)大小 u化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P = C0/Cw非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：u易代謝：藥物作用時(shí)間短易代謝：藥物作用時(shí)間短 u不易代謝：藥物作用時(shí)間長(zhǎng)不易代謝：藥物作用時(shí)間長(zhǎng)u5 5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑位取代基的氧化：巴比妥類藥

12、物代謝的主要途徑 u飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng) 由于不易被氧化而重吸收由于不易被氧化而重吸收 NHOOOHN二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：u5 5位取代基為支鏈或不飽和烴時(shí)，代謝迅速，位取代基為支鏈或不飽和烴時(shí)，代謝迅速， 主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外 鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短 HNNHOOOHNNHOOO三、非苯二氮類三、非苯二氮類GABAAGABAA受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類：唑吡坦咪唑并吡啶類：唑吡坦 zolpidemzolpidemu第一個(gè)上市的咪唑并吡

13、啶類鎮(zhèn)靜催眠藥第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 u目前已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 u常用酒石酸鹽常用酒石酸鹽u選擇性地與苯二氮選擇性地與苯二氮 1 1受體亞型結(jié)合受體亞型結(jié)合 與與 2 2 、 3 3受體亞型親和力很差受體亞型親和力很差 在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性 三、非苯二氮類三、非苯二氮類GABAAGABAA受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類：扎來普隆咪唑并吡啶類：扎來普隆 zaleplonzaleplonu苯二氮苯二氮 1 1受體完全激動(dòng)劑受體完全激動(dòng)劑u鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用鎮(zhèn)

14、靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用u還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑u副作用較小，沒有精神依賴性副作用較小，沒有精神依賴性三、非苯二氮類三、非苯二氮類GABAAGABAA受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑吡咯酮類：佐匹克隆吡咯酮類：佐匹克隆 zopiclonezopicloneu苯二氮苯二氮 1 1受體選擇性激動(dòng)劑受體選擇性激動(dòng)劑u無成癮性和耐受性無成癮性和耐受性u(píng)“第三代催眠藥第三代催眠藥”癲癇病理癲癇病理v大腦功能失調(diào)綜合癥 由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高 產(chǎn)生陣發(fā)性放電 并向周圍擴(kuò)散 是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀 具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。癲癇的分類癲癇的分類v大發(fā)作v小發(fā)作

15、v精神運(yùn)動(dòng)性v發(fā)作局限性發(fā)作v癲癇持續(xù)狀態(tài)抗癲癇藥物分類抗癲癇藥物分類v根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)：u 環(huán)內(nèi)酰脲類u 苯并二氮類u 二苯并氮雜類u GABA衍生物u 脂肪羧酸類u 其他類 一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亞甲基氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰脲類f唑酮類丁二酰亞胺類 撲米酮R1 = -C2H5R2 = -C6H5 苯妥因 R1 = -C6H5R2 = -C6H5R3 = -H 三甲雙酮R1 = -CH3R2 = -CH3R3 = -CH3 苯琥

16、胺R1 = -HR2 = -C6H5R3 = -CH3結(jié)構(gòu)類型：一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類v苯妥英鈉Phenytoin Sodium 大倫丁鈉（Dilantin Sodium）v治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 v但對(duì)小發(fā)作無效 一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類HNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CONaOH, C2H5OH104108.CO2OOHOONaCNpH 78HNO3105.C, 8h-OOHNONH2NHNOONa合成路線合成路線：一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類v 鈉鹽具有吸濕性v 空氣中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈堿性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3

17、 pKa 3.9，6.35 )NHNOONaNHNOOCO2+NaCO3吸濕性和酸性：吸濕性和酸性：一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類v 水解 （環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)） 與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+ NH3NaOH水解性：水解性：一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類v 主要被肝微粒體酶代謝 v 具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn) 如果用量過大或短時(shí)內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)v 約20%以原形由尿排出v 主要代謝產(chǎn)物為無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內(nèi)酰脲 與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外 體內(nèi)代謝

18、：體內(nèi)代謝：NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸結(jié)合物二、苯并二氮類二、苯并二氮類v 鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用v 抗驚厥作用，用于控制各種癲癇v 如氯硝西泮、氯巴占等 氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類NONH2卡馬西平Carbamazepine 2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜類化合物 二個(gè)苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系 具有尿素的結(jié)構(gòu)三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3合成路線：合成路線：三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOH

19、NOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物OH體內(nèi)代謝：體內(nèi)代謝： 初級(jí)代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性 三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類v從胃腸道吸收 由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則v用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作 v作用機(jī)理與Phenytoin Sodium相似 臨床作用：臨床作用：三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類v10位引入羰基，得到Oxcarbozepine vOxcarbozepine的耐受性更好 NONH2NONH2O卡馬西平Carbamazepine奧卡西平Oxcarbozepine相關(guān)藥物：相關(guān)藥物

20、：四、四、GABAGABA衍生物衍生物從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計(jì)而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。普洛加胺 加巴噴丁 氨己烯酸progabide gabapentin vigabatrin四、四、GABAGABA衍生物衍生物OHFNClNH2O活性部分載體部分Progabide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：四、四、GABAGABA衍生物衍生物藥物載體體內(nèi)水解藥物載體由一個(gè)活性藥物（原藥）和一個(gè)可被酶除去的載體部分聯(lián)由一個(gè)活性藥物（原藥）和一個(gè)可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥結(jié)的前藥 通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥載體聯(lián)結(jié)前藥載體聯(lián)結(jié)前藥四、四、GABAGABA衍生物衍生物v 二苯亞甲基使藥

21、物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi) v 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用OHFNClNH2OH2NNH2O前藥的作用前藥的作用四、四、GABAGABA衍生物衍生物v作用于GABA受體發(fā)揮作用v對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果v口服吸收迅速 H2NOHO藥理學(xué)作用藥理學(xué)作用五、脂肪羧酸類五、脂肪羧酸類H3COHOH3CH3CONaOH3CH3CNH2OH3C丙戊酸 丙戊酸鈉 丙戊酰胺六、其他結(jié)構(gòu)類藥物六、其他結(jié)構(gòu)類藥物 非氨酯 拉莫三嗪 felbamate lamotrigine56抗精神失常藥是用來治療精神疾病的一類藥物。 主要包括：v抗精神病(精神分裂癥)藥（A

22、ntipsychotic drugs）v抗焦慮藥 (Antianxiety drugs) v抗抑郁藥 (Antidepressant drugs) v抗躁狂藥 (Antimanic drugs)58藥物特點(diǎn)藥物特點(diǎn)v具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 v抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對(duì)抗和治療作用 v長(zhǎng)期應(yīng)用一般無成癮性 59作用機(jī)制作用機(jī)制v 病因：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，多巴胺過多或多巴胺受體過敏。 HOHONH2 本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能 。60化學(xué)結(jié)構(gòu)分類化學(xué)結(jié)構(gòu)分類v吩噻嗪類 v噻噸類（硫雜

23、蒽類） v丁酰苯類 v二苯氮類v其他類 NS ClN. HClOFNOHClSNClNN. HCl510一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類1. 發(fā)現(xiàn)和發(fā)展發(fā)現(xiàn)和發(fā)展SNCH2CHN(CH3)2CH3增加側(cè)連的碳原子數(shù)抗組織胺作用安定作用導(dǎo)入氯原子, 使酯溶性增加更易透過血腦屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2 . HClCl鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）異丙嗪（非那根）62ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN. HClCu150.C, pH56Fe200.CS, I2170.CHCl+NCl NaOH, Ullmann母核母核 + + 側(cè)鏈側(cè)鏈氯丙嗪

24、的合成路線氯丙嗪的合成路線63還原性還原性v 苯并噻嗪母環(huán)，易氧化NSRHOONSRO 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 變質(zhì)，變質(zhì)，pHpH值下降值下降 部分病人部分病人 用藥后發(fā)生用藥后發(fā)生 嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)嚴(yán)重的光化毒反應(yīng) 64光化毒反應(yīng)光化毒反應(yīng)日光hvH2ONSHOR+ 2HClNSR+過敏反應(yīng)H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+ 2H+H2OCl蛋白質(zhì)- e+ e2+NSClRhv65體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝v在肝臟經(jīng) 微粒體藥物代謝酶 氧化 v體內(nèi)代謝極 復(fù)雜 在尿中存在20多種代謝物 可檢測(cè)的代謝物有100多種 v硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等6

25、6代謝過程代謝過程N(yùn)SClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2側(cè)鏈去側(cè)鏈去N-甲基甲基側(cè)鏈的氧化側(cè)鏈的氧化苯核羥化苯核羥化硫原子氧化硫原子氧化67臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用v多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)v治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等 v多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)與運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，因此抗精神病藥可能損害運(yùn)動(dòng)功能，產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)。 以類帕金森癥最為常見，表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動(dòng)作怪異等。682 2位的氯原子的作用位的氯原子的作用v 引起 分子 不對(duì)稱性 抗精神病作用藥物的重要的

26、結(jié)構(gòu)特征 側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核 v失去氯 無抗精神病作用69吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸電子基團(tuán)取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的類型，改變油水分配系數(shù)，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持藥效。 -SCH310453216789123SNCH2CH2CH2R2R1NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetyl

27、promazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜奮乃靜(Perphenazine) -Cl氟奮乃靜氟奮乃靜(Fluphenazine) -CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine) -CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine) -SC2H5甲硫達(dá)嗪甲硫達(dá)嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NCH3NNCH3NNCH2CH2OH氯丙嗪指數(shù)氯丙嗪指數(shù)13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH其他同類藥物u利用其側(cè)鏈的羥基與長(zhǎng)鏈的脂肪酸成酯，改變其脂

28、溶性，可以延長(zhǎng)其作用利用其側(cè)鏈的羥基與長(zhǎng)鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長(zhǎng)其作用時(shí)間。時(shí)間。u制成供注射的長(zhǎng)效藥物，維持制成供注射的長(zhǎng)效藥物，維持13周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作以及需長(zhǎng)期治療的患者。以及需長(zhǎng)期治療的患者。SNClCH2CH2ORNNCH2CH2CH2 R 藥藥 名名 -COC6H13 奮乃靜庚酸酯奮乃靜庚酸酯(Perphenazine Enanthate) -COC9H19 奮乃靜癸酸酯奮乃靜癸酸酯(Perphenazine Decanoate)長(zhǎng)效抗精神病藥物長(zhǎng)效抗精神病藥物前藥前藥氟奮乃靜氟奮乃靜(Fluphenazine)在奮

29、乃靜的結(jié)構(gòu)改造中，以在奮乃靜的結(jié)構(gòu)改造中，以-CF3置換結(jié)構(gòu)中的置換結(jié)構(gòu)中的-Cl得到活性得到活性更強(qiáng)的氟奮乃靜更強(qiáng)的氟奮乃靜SNCF3CH2CH2ORNNCH2CH2CH2 R 藥藥 名名 -COC6H13 氟奮乃靜庚酸酯氟奮乃靜庚酸酯(Fluphenazine Enanthate) -COC9H19 氟奮乃靜癸酸酯氟奮乃靜癸酸酯(Fluphenazine Decanoate)SNCF3CH2CH2OHNNCH2CH2CH2二、二、噻噸類（硫雜蒽類）噻噸類（硫雜蒽類）蒽(anthracene)SCXRHSCXHR順式(Z)反式(E)抗精神病抗精神病: ZE；抗組胺作用：；抗組胺作用： E Z

30、SCHXR123456789具有與氯丙嗪相同的側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強(qiáng)，并有較強(qiáng)的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E7:1)。 臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁和焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。氯普噻噸氯普噻噸( (泰爾登泰爾登) )哌替啶哌替啶 pethidinepethidine 鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強(qiáng)用加強(qiáng)三、丁酰苯類氟哌啶醇（氟哌啶醇（HaloperidolHaloperidol）鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥，重癥精神病；有錐體外系的副作用及致畸作用；作用時(shí)間短，可

31、將其制成癸酸酯，每月注射一次。其他同類藥物其他同類藥物藥物名稱R匹莫齊特pimozide 氟斯必林fluspirilene 五氟利多penfluridol五、二苯并二氮類五、二苯并二氮類NNCH3R1NXR21234567891011非典型抗精神病藥物，其作用機(jī)制是拮抗5-羥色胺（5-HT）受體，錐體外系副反應(yīng)較輕。主要代表藥物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮類X=O 二苯并氧氮類X=S 二苯并硫氮雜類79氯氮平氯氮平ClozapineClozapinev屬二苯并二氮類抗精神病藥 v三環(huán)母核不在同一平面 使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限NNNNHCl80作用作用v廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng) v臨床用以治療多種類

32、型精神分裂癥 錐體外系反應(yīng)輕 對(duì)其他藥物治療無效的病人也可能有效NNNNHCl81作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)v可以增高多巴胺的更新率 同于其他抗精神病藥 v但阻斷多巴胺受體的作用弱 NNNNHCl82治療毒性治療毒性v在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中v產(chǎn)生硫醚類代謝物v從而產(chǎn)生毒性 NNNNHHSNNNNHS83藥物代謝藥物代謝v口服吸收好，肝臟首過代謝 v生物利用度50% v 在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝 v代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出v僅5%以原藥排出84clozapineclozapine結(jié)構(gòu)改造后的藥物結(jié)構(gòu)改造后的藥物名稱取代基XRR1R2氯氮平clozapine 洛沙平lo

33、xapine 阿莫沙平amoxapine 氯噻平clothiapine85構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系v集中在2，5，8位 的 取代v得到一系列常用 藥物 852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氫等基團(tuán)取代，保留中樞神經(jīng)抑制劑的非典型性質(zhì)。以電子O、S等排體取代，為抗精神病藥。以氯、溴、甲基、氫等基團(tuán)取代，具有典型抗精神病藥抗多巴胺能活性。86研究目標(biāo)研究目標(biāo)v分開 抗精神病作用與錐體外系副作用 Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 NNNNHCl87非經(jīng)典的抗精神病藥非經(jīng)典的抗精神病藥NNNNONOF利培酮利培酮NNNNHsCl奧氮平奧氮平8889v 抑

34、郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過分低落，且常有強(qiáng)烈的自殺傾向。v 臨床癥狀：情緒改變、認(rèn)知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。v WHO估計(jì)全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計(jì)到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。v 原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁癥屬精神病抑郁癥屬精神病90按作用機(jī)制分類：v 去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs）v 選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）v 單胺氧化酶抑制劑

35、（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）v 非典型抗抑郁藥91發(fā)現(xiàn)過程：發(fā)現(xiàn)過程：92臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：抗抑郁和抗膽堿能作用較強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內(nèi)源性的抑郁癥，反抗抑郁和抗膽堿能作用較強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內(nèi)源性的抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥等。應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥等。93吸收、代謝：吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物地昔帕明（謝物地昔帕明（desipraminedesipramine），都能進(jìn)入），都能進(jìn)入BBBBBB。丙咪嗪起效較慢；丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個(gè)強(qiáng)效

36、的去甲腎上腺素重?cái)z取抑地昔帕明，是一個(gè)強(qiáng)效的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)單獨(dú)成藥。制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)單獨(dú)成藥。94Metabolic route of imipramine9596作用作用v本品適用于治療 內(nèi)源性抑郁癥 反應(yīng)性抑郁癥 更年期抑郁癥 也可用于小兒遺尿 NNHCl97二、二、5-羥色胺羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑重?cái)z取抑制劑非三環(huán)類抗抑郁藥非三環(huán)類抗抑郁藥外消旋體外消旋體抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)5-HT的重?cái)z取，提高其在突觸間隙中的濃度，改善病人的低落情緒。選擇性強(qiáng)，副作用明顯低于三環(huán)類。 98代謝代謝肝臟中代謝，腎臟中消除；二者藥理活性相當(dāng)，t1/2=3

37、0h；都是臨床上常用抗抑郁藥物。99立體結(jié)構(gòu)和代謝立體結(jié)構(gòu)和代謝v含手性碳原子v用外消旋體， S體的活性較強(qiáng) v本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除 v在體內(nèi)S體的代謝消除較慢 ONH2FFF*100作用與機(jī)制作用與機(jī)制v選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI） 提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒 v用于抗抑郁，選擇性強(qiáng) v與三環(huán)類抗抑郁藥相比 療效相當(dāng) 較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性 101其他其他5-HT重?cái)z取抑制劑重?cái)z取抑制劑103疼痛概述疼痛概述l疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。l分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。

38、分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。l病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對(duì)應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；刺激在腦內(nèi)的對(duì)應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。104 是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioid agents）。）。 鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐

39、懼、緊張、焦慮、不安等，但并緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影響意識(shí)，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，其不影響意識(shí)，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcotic analgesics）。）。鎮(zhèn)鎮(zhèn) 痛痛 藥藥105鎮(zhèn)痛藥的分類v按來源分為：?jiǎn)岱壬飰A類（嗎啡及其衍生按來源分為：?jiǎn)岱壬飰A類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。v按機(jī)理分為：阿片受體激動(dòng)劑、混合的激動(dòng)按機(jī)理分為：阿片受體激動(dòng)劑、混合的激動(dòng)拮抗劑（阿片受體部分激動(dòng)劑）、阿片受體拮拮抗劑（阿片受體部分激動(dòng)劑）、阿片受體拮抗劑?？箘?/p>

40、。106受體的激動(dòng)和拮抗v受體激動(dòng)劑為對(duì)受體有親和力和內(nèi)在活性的藥受體激動(dòng)劑為對(duì)受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能夠與受體形成藥物受體復(fù)合物并激活物，能夠與受體形成藥物受體復(fù)合物并激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。受體產(chǎn)生效應(yīng)。v受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動(dòng)劑與受體結(jié)合的藥物。動(dòng)劑與受體結(jié)合的藥物。107l 阿片受體分型及其效應(yīng)阿片受體分型及其效應(yīng) m m、k k、d d、 m m ：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮 k k ：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜

41、，略煩躁：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁 d d ：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快 ：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥l 拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑的藥理作用。拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑的藥理作用。l 具有拮抗具有拮抗- -激動(dòng)雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。激動(dòng)雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。108罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。109阿片成分阿片成分嗎嗎 啡啡10 %10 %NOHOOOOHNHONOOOONOOOOOOO 可待因可待因0.5 %0.5 % 蒂巴因蒂

42、巴因0.2 %0.2 % 罌粟堿罌粟堿1.0 %1.0 % 那可丁那可丁6.0 %6.0 %OOHNCH3O110v天然嗎啡具有天然嗎啡具有左旋光性左旋光性，由，由5 5個(gè)環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。個(gè)環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。vB/CB/C環(huán)呈順式，環(huán)呈順式，C/DC/D環(huán)呈反式，環(huán)呈反式，C/EC/E環(huán)呈順式，環(huán)呈順式，C5,C6,C14C5,C6,C14上的氫與上的氫與D D環(huán)順勢(shì)，分子中有環(huán)順勢(shì)，分子中有5 5個(gè)手性中心（個(gè)手性中心（5R,6S,9R,13S,14R5R,6S,9R,13S,14R）。）。v嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-(-)

43、-嗎啡有活性。嗎啡有活性。鹽酸嗎啡鹽酸嗎啡 Morphine hydrochloride111嗎啡的性質(zhì)：?jiǎn)岱鹊男再|(zhì)： （1 1） 化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì) 嗎啡結(jié)構(gòu)中嗎啡結(jié)構(gòu)中3 3位有酚羥基，呈弱酸性；位有酚羥基，呈弱酸性；1717位的叔氮位的叔氮 原子呈堿性；原子呈堿性； 酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽112OHOOHNOOOHHONOHOOHN+OHOOHNO嗎啡偽嗎啡N-氧化嗎啡（2） 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 a. 3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，放置過程中，受光催化易被空氣

44、中的氧氧化變色，生成毒性大的生成毒性大的雙嗎啡雙嗎啡(或稱偽嗎啡或稱偽嗎啡)和和N-氧化嗎啡氧化嗎啡。113 b. 嗎啡的穩(wěn)定性受嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響和溫度影響 pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化; 嗎啡注射液，嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。 114嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡多巴胺受體的激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，多巴胺受體的激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。作為催吐劑。115v嗎啡口服

45、后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。物利用度低，常皮下注射使用。v為為m m阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。v不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。v需按國(guó)家頒布的需按國(guó)家頒布的麻醉藥品管理?xiàng)l例麻醉藥品管理?xiàng)l例管理。管理。116阿片受體的興奮效應(yīng)阿片受體的興奮效應(yīng) m 脊髓以上水平 +縮小 減少 + + d 脊髓水平 +縮小 減

46、少 + + + k 脊髓水平 + - - - + 煩躁不安+ - - 散大 - -致幻 煩躁不安+呼吸抑制呼吸抑制鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛瞳孔瞳孔胃腸運(yùn)動(dòng)胃腸運(yùn)動(dòng)平滑肌痙攣平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜欣快欣快受體分型受體分型117結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造v克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用N為鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，可被不同取代基取代，可從激動(dòng)劑轉(zhuǎn)為拮抗劑酚羥基被醚化、酰化，活性及成癮性均下降，酚羥基為必需基團(tuán)雙鍵可被還原，活性及成癮性均增加羥基被烴基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成癮性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O118嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾119C3-OH的改造的

47、改造v可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備。啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備。v可待因分子中無游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但可待因分子中無游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存。遇光仍易變質(zhì)，需避光保存。v可待因?yàn)槿蹩纱驗(yàn)槿鮩 m激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/20，是臨，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性。床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性。 可待因（可待因（ Codeine ）120C6-OH的改造的改造121 將嗎啡的將嗎啡的N-CH3 用其他烷基、鏈用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，

48、其中鎮(zhèn)痛活性烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)的是最強(qiáng)的是N- 苯乙基去甲嗎啡（苯乙基去甲嗎啡（ N- phenylthylnormophine），鎮(zhèn)痛），鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)作用比嗎啡強(qiáng)14倍左右。倍左右。 將嗎啡的將嗎啡的N-CH3 用烯丙基取代，用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（得到烯丙嗎啡（Nalorphine），具），具有激動(dòng)有激動(dòng)-拮抗雙重作用，作為拮抗劑拮抗雙重作用，作為拮抗劑可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單獨(dú)作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無成癮性，但獨(dú)作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時(shí)有嚴(yán)重的焦慮、致它在鎮(zhèn)痛劑量時(shí)有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床?；玫染?/p>

49、癥狀，不能用于臨床。17位結(jié)構(gòu)修飾位結(jié)構(gòu)修飾122羥嗎啡酮的衍生物納洛酮（羥嗎啡酮的衍生物納洛酮（Naloxone）及）及納曲酮（納曲酮（Naltrexone）為阿片受體的純拮抗）為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床劑，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。用作研究阿片受體的工具藥。7，8位雙鍵的改造位雙鍵的改造123嗎啡類藥物的構(gòu)效關(guān)系嗎啡類藥物的構(gòu)效關(guān)系NR3OR1OOR21234567891011121314EH酚酚羥羥基基被被醚醚化化、酰?；罨钚孕约凹俺沙砂a癮性性均均下下

50、降降，酚酚羥羥基基為為必必需需基基團(tuán)團(tuán)基基本本藥藥效效團(tuán)團(tuán)雙雙鍵鍵可可被被還還原原，活活性性和和成成癮癮性性均均增增加加羥羥基基被被烴烴基基化化、酯酯化化、氧氧化化成成酮酮或或去去除除，活活性性及及成成癮癮性性均均增增加加N為為鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛痛活活性性的的關(guān)關(guān)鍵鍵，可可被被不不同同取取代代基基取取代代，可可從從激激動(dòng)動(dòng)劑劑轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)為為拮拮抗抗劑劑ABCD1241. 1. 哌啶類哌啶類2. 2. 氨基酮類氨基酮類3. 3. 苯嗎喃類苯嗎喃類4. 4. 其他合成鎮(zhèn)痛藥物其他合成鎮(zhèn)痛藥物 125合成鎮(zhèn)痛藥分類合成鎮(zhèn)痛藥分類NO開鏈開鏈NR1AD苯基吡啶苯基吡啶NHOHHABD嗎啡烴嗎啡烴NR2HOHHRB1AD

51、嗎啡喃嗎啡喃126鹽酸哌替啶鹽酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride雖為酯類藥物，但由于雖為酯類藥物，但由于4-苯基的空間位阻，水溶液短時(shí)間煮沸不苯基的空間位阻，水溶液短時(shí)間煮沸不致水解。致水解。 1. 哌啶類哌啶類127又名度冷丁又名度冷丁(Dolantin),(Dolantin),是典型的阿片是典型的阿片m m受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（性弱于嗎啡（1/101/10），起效快，維持時(shí)間短，但成癮性也弱，），起效快，維持時(shí)間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。臨床上用于外傷性疼痛和

52、平滑肌痙攣，分娩時(shí)鎮(zhèn)痛及癌癥患臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時(shí)鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應(yīng)用廣泛。者晚期緩解疼痛，臨床上應(yīng)用廣泛。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用128：N-取代基對(duì)活性影響不大取代基對(duì)活性影響不大129活性增強(qiáng)，短時(shí)作用活性增強(qiáng)，短時(shí)作用但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。強(qiáng)效短時(shí)，鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡，成癮性弱。強(qiáng)效短時(shí)，鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡，成癮性弱。將將O換成換成N：130短效脂溶性藥物，短效脂溶性藥物，用量小，副作用小用量小，副作用小速效強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛速效強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，時(shí)間短藥，起效快，時(shí)間短131 2.2.氨基酮類（開鏈類）氨基酮類（開鏈類）芴1

53、32vm m受體激動(dòng)劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體（約受體激動(dòng)劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體（約2020倍）倍）, ,臨床用其外消旋臨床用其外消旋體。體。v鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當(dāng)，鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當(dāng)，有強(qiáng)烈的呼吸抑制。成癮性較小。有強(qiáng)烈的呼吸抑制。成癮性較小。v作戒毒藥物，對(duì)顯著，戒斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。作戒毒藥物，對(duì)顯著，戒斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。 鹽酸美沙酮（鹽酸美沙酮（Methadone HydrochlorideMethadone Hydrochloride）化學(xué)名：化學(xué)名：6-6-二甲氨基二甲氨基-4,4-4,4-二苯基二苯基-3-3-庚酮鹽酸鹽庚酮鹽酸鹽 133鹽酸右丙氧酚鹽酸右丙氧酚(達(dá)爾豐達(dá)爾豐)是是受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用比較弱，受體激動(dòng)劑，