糖肽類、惡唑烷酮類及氨基糖苷類抗菌藥

1、糖肽類、惡唑烷酮類及氨基糖苷類抗菌藥l1956年從一株?yáng)|方擬無(wú)枝酸菌的發(fā)酵液中分離得到的一種糖肽類抗生素萬(wàn)古霉素，目前臨床上使用的糖肽類抗生素均為發(fā)酵產(chǎn)品。萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉素（國(guó)產(chǎn)）（國(guó)產(chǎn)）替考拉寧替考拉寧穩(wěn)可信穩(wěn)可信 500mg 萬(wàn)迅萬(wàn)迅400mg他格適他格適200mg加立信加立信200mgl抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成l影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性l抑制細(xì)菌胞漿中RNA的合成l革蘭陽(yáng)性菌的細(xì)胞壁是由一厚的肽聚糖層構(gòu)成；而革蘭陰性菌在一薄的肽聚糖層外面還有一完整的細(xì)胞外膜，可以阻止糖肽類抗生素滲透到肽聚糖層l因此，這類抗生素僅對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效l革蘭陽(yáng)性球菌葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球

2、菌屬l革蘭陽(yáng)性桿菌棒狀桿菌、產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌l革蘭陽(yáng)性厭氧菌艱難梭菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、放線菌屬、丙酸桿菌屬、乳酸桿菌屬l萬(wàn)古霉素口服不吸收，原型經(jīng)腎臟排泄，體內(nèi)幾乎不代謝，血清蛋白結(jié)合率55%，半衰期短，4-6h。能迅速分布到各個(gè)組織，但在膽汁中含量低，不易穿透血腦屏障，但在有腦炎時(shí)容易滲入炎性部位l普通血液透析不能清除萬(wàn)古霉素，但高通量的血透能夠清除，連續(xù)4h的透析可清除10%-60%；持續(xù)的血液超濾也能清除萬(wàn)古霉素。因此，血液透析患者使用萬(wàn)古霉素時(shí)要根據(jù)谷濃度給予維持量。l腹透不能清除，但也有報(bào)道連續(xù)透析15h以上可清除相當(dāng)所給劑量40%。l替考拉寧口服不吸收，肌注后生物利用度為94%，半

3、衰期長(zhǎng)，可達(dá)168h，血清蛋白結(jié)合率90-95%，能迅速分布到組織中，尤其是皮膚和骨，隨后是腎、支氣管、肺，腎上腺達(dá)到很高的濃度，分布較萬(wàn)古霉素廣，在膽汁中也有濃度，也較難透過(guò)血腦屏障l耐藥革蘭陽(yáng)性菌所致的嚴(yán)重感染，特別是甲氧西林耐藥葡萄球菌、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；也可用于對(duì)青霉素類過(guò)敏患者的嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性菌感染。l粒細(xì)胞缺乏癥高度懷疑革蘭陽(yáng)性菌感染的患者。l口服萬(wàn)古霉素用于經(jīng)甲硝唑治療無(wú)效的艱難梭菌所致偽膜性腸炎患者。l持續(xù)性非臥床腹膜透析相關(guān)腹膜炎、血管導(dǎo)管類敗血癥等首選萬(wàn)古霉素。萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉去甲萬(wàn)古霉素素替考拉寧替考拉寧成人7.5mg /kg Q6h 或 15

4、mg/kg Q12h0.8-1.6g/日，分2-3次靜滴中度感染 負(fù)荷劑量400mg，此后200mg QD重度感染 負(fù)荷劑量400mg Q12h 給藥3次，維持量400mg QD兒童4周以上：10mg/kg，Q6h4周以下：初始劑量15mg/kg，此后 1周者 10mg/kg Q12h1-4周者 10mg/kg Q8h16-24mg/kg/日，分2-3次靜滴負(fù)荷劑量10mg/kg Q12h 給藥3次，維持量 中度感染6mg/kg QD，重度感染 10mg/kg QD萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉素替考拉寧Ccr (ml/min)劑量Ccr (ml/min)劑量Ccr (ml/min)劑量50-80每1-3

5、日1000mg50-85每0.5-1日800mg40-60QOD或1/2劑量QD10-50每3-7日1000mg10-50每1-2.5日800mg403日1次常規(guī)劑量或者1/3劑量QD1h）耳毒性，腎毒性要較萬(wàn)古霉素輕，發(fā)生紅人綜合癥的幾率也較萬(wàn)古霉素低，緩慢靜滴，不能肌注 不良反應(yīng)較萬(wàn)古霉素少，腎毒性較小，可能有血小板減少，神經(jīng)系統(tǒng)頭痛頭暈，聽力喪失，前庭功能紊亂 避免與其他具有腎毒性藥物聯(lián)用，監(jiān)測(cè)腎功能，有條件時(shí)萬(wàn)古霉素宜進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)l萬(wàn)古霉素血藥谷濃度宜控制在10-20mg/L，至少要保持在10mg/L以上以避免發(fā)生耐藥l對(duì)由MRSA引起的心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、HAP等復(fù)雜性感染

6、其谷濃度應(yīng)達(dá)到15-20mg/L，以保證達(dá)到治療目標(biāo)及提高臨床有效率l嚴(yán)重金黃色葡萄球菌感染治療成敗與萬(wàn)古霉素血藥谷濃度高低有關(guān)建議常規(guī)作萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的適應(yīng)證患者：1.應(yīng)用大劑量萬(wàn)古霉素來(lái)維持血藥谷濃度在15-20mg/L并且長(zhǎng)療程患者2.腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體患者3.合用其他耳、腎毒性藥物患者l萬(wàn)古霉素給藥后3-4個(gè)維持劑量時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，采血時(shí)間為下一次給藥前30minl利奈唑胺是繼磺胺和喹諾酮后，第三類合成抗菌藥阻止形成70S始動(dòng)復(fù)合物，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成起始階段，從而抑制蛋白質(zhì)合成。其它抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素主要是抑制細(xì)菌蛋白的延長(zhǎng)合成，與利奈唑胺的機(jī)制不同。所以

7、，利奈唑胺和其它類別抗生素幾乎沒(méi)有交叉耐藥l需氧的和兼性的革蘭陽(yáng)性致病菌：屎腸球菌（萬(wàn)古霉素耐藥的菌株）金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥的菌株）鏈球菌（包括對(duì)青霉素耐藥的菌株）l血漿蛋白結(jié)合率約為31%，且呈非濃度依賴性，口服吸收快速、完全，服藥后約1-2小時(shí)達(dá)血漿峰濃度，絕對(duì)生物利用度約為100%，口服或靜脈給藥無(wú)需調(diào)整劑量，口服給藥時(shí)無(wú)須考慮進(jìn)食時(shí)間。給藥后藥物快速分布于灌注良好的組織，組織穿透力強(qiáng)，能穿過(guò)血腦屏障；以尿、糞途徑排泄，透析可加快清除l萬(wàn)古霉素耐藥的屎腸球菌引起的感染，包括伴發(fā)的菌血癥l復(fù)雜性和非復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染l社區(qū)獲得性肺炎l院內(nèi)獲得性肺炎口服生物利用度高，組織

8、分布好，受腎功能影響小，腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量l不良反應(yīng)較輕，最常見的不良事件為腹瀉、頭痛、惡心，85%的不良事件為輕至中度，可能會(huì)出現(xiàn)血小板減少，多與療程相關(guān)(通常療程均超過(guò)2周)，有發(fā)生骨髓抑制報(bào)道，停藥后可恢復(fù)萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素替考拉寧替考拉寧利奈唑胺利奈唑胺對(duì)絕大多數(shù)革蘭陽(yáng)性球菌、桿菌、厭氧菌有很好的體外抗菌活性，對(duì)革蘭陰性菌沒(méi)有活性。對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌和厭氧菌的作用比替考拉寧強(qiáng) 抗菌活性優(yōu)于萬(wàn)古霉素；耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（VRE）對(duì)本品仍敏感屎、糞腸球菌、MRSA、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌（包括多重耐藥菌株MDRSP）、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌等革蘭陽(yáng)性菌，對(duì)耐萬(wàn)古的糞腸球菌和屎腸球

9、菌有效萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素替考拉寧替考拉寧利奈唑胺利奈唑胺口服不吸收，原型經(jīng)腎臟排泄，血清蛋白結(jié)合率55%，半衰期短，4-6h。能迅速分布到各個(gè)組織，但在膽汁中含量低，不易穿透血腦屏障，但在有腦炎時(shí)容易滲入炎性部位口服不吸收，血清蛋白結(jié)合率90-95%，半衰期長(zhǎng)，168h，能迅速分布到組織中，尤其是皮膚和骨，隨后是腎、支氣管、肺，腎上腺達(dá)到很高的濃度，分布較萬(wàn)古霉素廣，在膽汁中也有濃度，也較難透過(guò)血腦屏障口服吸收快速、完全，血漿蛋白結(jié)合率約為31%，口服或靜脈給藥無(wú)需調(diào)整劑量，口服給藥時(shí)無(wú)須考慮進(jìn)食時(shí)間。給藥后藥物快速分布于灌注良好的組織，組織穿透力強(qiáng)，能穿過(guò)血腦屏障分子量大，血漿蛋白結(jié)合率較高，

10、組織穿透力不如利奈唑胺分子量小，血漿蛋白結(jié)合率不高，組織穿透力強(qiáng)組織組織萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素替考拉寧替考拉寧利奈唑胺利奈唑胺骨7-13%50-60%60%腦脊液0-18%10%70%肺部上皮襯液11-17%48-332%100-450%炎性滲出液-77%94%肌肉30%40%94%腹膜透析液20%40%61%萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素替考拉寧替考拉寧利奈唑胺利奈唑胺優(yōu)點(diǎn)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌良好的抗菌活性，對(duì)敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、肺內(nèi)感染均有良好療效抗菌活性優(yōu)于萬(wàn)古霉素，且比萬(wàn)古霉素耳、腎毒性低，半衰期長(zhǎng)，僅需一天一次給藥，可靜脈可肌注，不需常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)，不會(huì)出現(xiàn)紅人綜合征與其他革蘭陽(yáng)性菌的抗菌藥物無(wú)交叉耐

11、藥，且對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性球菌作用強(qiáng)大，比萬(wàn)古霉素組織穿透力強(qiáng)，尤其是在肺、骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等組織缺點(diǎn)只能靜脈使用，耐藥率增高，組織穿透力不高，腎毒性、耳毒性、紅人綜合征等不良反應(yīng)較明顯，最好行血藥濃度監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期使用可能出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，部分患者有血小板減少、肝腎動(dòng)能及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可引起過(guò)敏反應(yīng)，骨髓抑制及肝功能損傷等 天然：鏈霉素、慶大霉素 半合成：阿米卡星、依替米星l影響蛋白質(zhì)合成的起始，延伸，終止階段；造成細(xì)菌胞膜缺損的殺菌藥。l還通過(guò)吸附作用與菌體胞漿膜結(jié)合，使其通透性增加，胞質(zhì)內(nèi)大量重要物質(zhì)外漏。l需氧的革蘭氏陰性桿菌較強(qiáng)的殺菌作用對(duì)銅綠假單胞菌敏感：慶大霉素、阿米卡星、依替米星l革蘭氏陽(yáng)性

12、菌（金葡菌）l結(jié)核桿菌：鏈霉素、阿米卡星、依替米星l對(duì)腸球菌和厭氧菌不敏感 lG-桿菌的嚴(yán)重感染，但單獨(dú)應(yīng)用可能失敗，故臨床上多采用聯(lián)合治療。懷疑由需氧革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌引起的嚴(yán)重感染，可采用氨基糖苷類聯(lián)用光譜半合成青霉素類，或青霉素與內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方，或第三代或第四代頭孢菌素，碳青霉烯類，或氟喹諾酮類。粒細(xì)胞減低伴發(fā)熱患者可采用氨基糖苷類聯(lián)合內(nèi)酰胺類l氨基糖苷類藥物口服不吸收，主要分布于細(xì)胞外液，腎皮質(zhì)濃度高，可進(jìn)入內(nèi)耳淋巴液，不易透過(guò)血腦屏障，原型經(jīng)腎排泄耐藥機(jī)制:l產(chǎn)生修飾氨基苷類的鈍化酶，可出現(xiàn)交叉耐藥性l膜通透性的改變，菌體內(nèi)藥物濃度下降l靶位的修飾，致使對(duì)藥物的親和力降低

13、l對(duì)酶穩(wěn)定性：依替米星阿米卡星慶大霉素鏈霉素l腎毒性蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重者可產(chǎn)生氮質(zhì)血癥、腎功能減退甚至無(wú)尿慶大霉素阿米卡星鏈霉素依替米星l耳毒性前庭功能障礙：鏈霉素慶大霉素阿米卡星依替米星耳蝸聽神經(jīng)損害：阿米卡星慶大霉素鏈霉素l神經(jīng)肌肉阻斷l(xiāng)過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性休克ll結(jié)核?。杭∽?，或，與其他抗結(jié)核藥合用；如采用間歇療法，1g/次，1周2-3次；老年患者；l草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎，與青霉素合用，1g q12h，連續(xù)1周，續(xù)以0.5g q12h，連續(xù)1周；l腸球菌性心內(nèi)膜炎，與青霉素合用，1gq12h，連續(xù)2周，續(xù)以，連續(xù)4周；l腎功減退者：肌酐清除率90ml/min即開始按不同腎功水平給藥

14、。l敏感革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染l李斯特菌所致敗血癥、腦膜炎和單核細(xì)胞增多l(xiāng)肌肉注射并聯(lián)合克林霉素或甲硝唑可減少結(jié)腸手術(shù)后感染發(fā)生率l鞘內(nèi)注射作為銅綠假單胞或葡萄球菌所致嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（腦膜炎、腦室炎）輔助治療l口服可用于細(xì)菌性痢疾或其他細(xì)菌性腸道感染，亦可用于結(jié)腸手術(shù)前準(zhǔn)備l口服60-160mg qidl肌注或靜滴：80mg（8萬(wàn)U）q8h或或5mg/kg qd，療程為7-14日l(shuí)小兒：或l鞘內(nèi)及腦室內(nèi)給藥：一次4-8mg，每2-3日1次l腎功減退者：肌酐清除率50ml/min即開始按不同腎功水平給藥阿米卡星(丁胺卡那霉素）對(duì)G-抗菌譜最廣，對(duì)多種鈍化酶穩(wěn)定（對(duì)金葡菌有效）與頭孢菌素

15、合用有協(xié)同作用耳蝸神經(jīng)損害發(fā)生率高l用于腸桿菌、銅綠假單胞菌及其他假單胞菌所致的嚴(yán)重感染具有良好作用如敗血癥（包括新生兒膿毒血癥）、心內(nèi)膜炎、腹腔感染、尿路感染、下呼吸道感染等；l對(duì)不動(dòng)桿菌等革蘭陰性桿菌、葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）、產(chǎn)堿桿菌亦有良好作用；對(duì)奈瑟菌、流感嗜血桿菌、胎兒彎曲菌、結(jié)核及非結(jié)核分支桿菌作用較好。l對(duì)卡那霉素、慶大霉素或妥布霉素耐藥菌株所致的嚴(yán)重感染。用法用量：l肌注或靜滴，一日不超過(guò)，療程不超過(guò)10天l單純性尿路感染對(duì)常用抗菌藥耐藥者，；其他全身感染，或15mg/kgqdl小兒：首劑10mg/kg，繼以或15mg/kgqdl腎功減退者：肌酐清除率90ml/min即開始按不同腎功水平給藥l