醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答

1、1Humoral Immune ResponseB細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答體液免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞活化的信號(hào)；細(xì)胞活化的信號(hào)；體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律；體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律；體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)。體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)。B細(xì)胞的增殖和分化；細(xì)胞的增殖和分化；B細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答。抗原的免疫應(yīng)答。掌握：掌握：熟悉：熟悉：31 1、外來(lái)抗原進(jìn)入機(jī)體后，誘導(dǎo)抗原特異性抗體產(chǎn)生的、外來(lái)抗原進(jìn)入機(jī)體后，誘導(dǎo)抗原特異性抗體產(chǎn)生的過(guò)程稱為體液免疫應(yīng)答過(guò)程稱為體液免疫應(yīng)答。2.2. 由由B B細(xì)胞介導(dǎo)，過(guò)程涉及細(xì)胞介導(dǎo)，過(guò)程涉及 APCAPC、ThTh、B B細(xì)胞間的相互細(xì)胞間的相互作用。作用。3.3

2、. 在抗胞外菌和某些病毒的感染免疫中起重要作用。在抗胞外菌和某些病毒的感染免疫中起重要作用。4.4. 發(fā)生的主要部位：外周免疫器官。發(fā)生的主要部位：外周免疫器官。45第一節(jié)第一節(jié) B B細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)TI-AgTI-Ag的識(shí)別的識(shí)別LPSLPS LPS 受體多效價(jià)抗原TI-1 TI-1 抗原抗原TI-2 TI-2 抗原抗原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)B B 細(xì)胞細(xì)胞細(xì)菌脂多糖（LPS）和聚合鞭毛素等肺炎球菌多糖等。6789+ 抗抗體體應(yīng)應(yīng)答答化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)抗抗原原特特性性特性特性有有抗原表位抗原表位多克隆激活多克隆激活DTHDTH反應(yīng)反應(yīng)脂多糖脂多糖多糖、葡聚糖多糖、葡聚糖蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)重復(fù)

3、重復(fù)B表位表位大量重復(fù)大量重復(fù)B表位表位T、B表位表位有有無(wú)（個(gè)別除外）無(wú)（個(gè)別除外）無(wú)無(wú)TDTD抗原抗原TI-1TI-1抗原抗原TI-2TI-2抗原抗原無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)活化活化B B細(xì)胞細(xì)胞B1和和B2，多克隆，多克隆B1，寡克隆，寡克隆B2為主為主類別轉(zhuǎn)換和類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟親和力成熟無(wú)無(wú)少數(shù)有少數(shù)有有有 記憶記憶B B細(xì)胞細(xì)胞無(wú)無(wú)個(gè)別有個(gè)別有有有T T細(xì)胞輔助細(xì)胞輔助-/+10B B細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)TI-AgTI-Ag免疫應(yīng)答的特點(diǎn)免疫應(yīng)答的特點(diǎn) 1.TI-Ag 1.TI-Ag刺激刺激CD5CD5+ +B B細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答，細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答，無(wú)需無(wú)需APCAPC和和Th Th 細(xì)胞輔助，無(wú)細(xì)胞輔

4、助，無(wú)MHCMHC限制性。限制性。2.TI-Ag2.TI-Ag一般只能刺激一般只能刺激B B細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生IgM IgM ，無(wú)親和力，無(wú)親和力 成熟。成熟。3.B3.B細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)TI-AgTI-Ag不不產(chǎn)生再次免疫應(yīng)答和免疫記憶。產(chǎn)生再次免疫應(yīng)答和免疫記憶。11初次免疫初次免疫再次免疫再次免疫天天 數(shù)數(shù)0 7 14 21 28 35 42100000 10000 1000 100 10 1 0抗原特異性血清抗體滴度（抗原特異性血清抗體滴度（LogLog）IgMTI TI 抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答121.1.在感染早期發(fā)揮作用。在感染早期發(fā)揮作用。2.2.能有效地殺滅具有

5、莢膜多糖的細(xì)菌。能有效地殺滅具有莢膜多糖的細(xì)菌。13B細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)TD-Ag的免疫應(yīng)答的免疫應(yīng)答1、B 細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞通過(guò) BCR 直接識(shí)直接識(shí)別游離的天然抗原；別游離的天然抗原；2、淋巴濾泡濾中的濾泡樹(shù)突、淋巴濾泡濾中的濾泡樹(shù)突細(xì)胞（細(xì)胞（FDC），通過(guò)補(bǔ)體受），通過(guò)補(bǔ)體受體捕獲和濃縮抗原，把未經(jīng)體捕獲和濃縮抗原，把未經(jīng)加工處理的抗原遞呈給加工處理的抗原遞呈給B細(xì)胞。細(xì)胞。天然抗原天然抗原一、一、B B細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)TD-AgTD-Ag的識(shí)別（直接識(shí)別）的識(shí)別（直接識(shí)別）BCR識(shí)別抗原產(chǎn)生識(shí)別抗原產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號(hào)細(xì)胞活化的第一信號(hào)151 1、B B細(xì)胞激活的特異性抗原識(shí)別信號(hào)（第一信號(hào)）

6、細(xì)胞激活的特異性抗原識(shí)別信號(hào)（第一信號(hào)）16B B細(xì)胞活化信號(hào)的放大：細(xì)胞活化信號(hào)的放大： CD19/CD21/CD81/CD225CD19/CD21/CD81/CD225復(fù)合物復(fù)合物可使B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性明顯增強(qiáng)；CD21可結(jié)合有補(bǔ)體片段的免疫復(fù)合物或抗原，BCR識(shí)別其中的抗原。使CD19胞內(nèi)段相連的酪氨酸激酶磷酸化。17酪氨酸激酶磷酸化ITAM磷脂酶C活化182 2、B B細(xì)胞激活的共刺激信號(hào)（第二信號(hào)）細(xì)胞激活的共刺激信號(hào)（第二信號(hào)）Th2細(xì)胞輔助B活化：提供協(xié)同刺激分子，使B細(xì)胞獲得活化的第二信號(hào)：協(xié)同刺激信號(hào)（）；分泌的IL-4等CK作用于B細(xì)胞，使B細(xì)胞完全活化。19第第1信

7、號(hào)信號(hào)第第2信號(hào)信號(hào)B細(xì)胞活化的雙信號(hào)模型細(xì)胞活化的雙信號(hào)模型CD40-CD40LTh沒(méi)有沒(méi)有Th細(xì)胞的幫助細(xì)胞的幫助BBIFN-g g , IL-4, IL-5第第1信號(hào)信號(hào)MHC-II/抗原肽抗原肽 / TCRCD4-MHC-II無(wú)反應(yīng)狀態(tài)無(wú)反應(yīng)狀態(tài)20初次應(yīng)答：其它APC活化的Th細(xì)胞與B細(xì)胞，通過(guò)粘附 分子相互作用激活B細(xì)胞。 再次應(yīng)答：已擴(kuò)增的B細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞與T細(xì)胞 相互作用，通過(guò)粘附分子及抗原提呈作用 相互誘導(dǎo)并活化。 Th活化信號(hào)： B細(xì)胞活化信號(hào)：第一信號(hào)：TCRAgMHC； 第一信號(hào)：BCRAg；第二信號(hào)：CD28/B7等。 第二信號(hào)：CD40/CD40L。細(xì)胞因子：

8、IL-2 細(xì)胞因子：IL-4 B B細(xì)胞與細(xì)胞與ThTh細(xì)胞相互作用細(xì)胞相互作用212223Th B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L CD40分泌細(xì)胞因分泌細(xì)胞因子子ThBBBB B 細(xì)胞擴(kuò)增細(xì)胞擴(kuò)增漿細(xì)胞漿細(xì)胞BCR抗原抗原TD TD 抗原誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過(guò)程抗原誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過(guò)程Bm CD282425需雙信號(hào)需雙信號(hào)和和細(xì)胞因子參與細(xì)胞因子參與（1）第一信號(hào)（抗原刺激信號(hào)）第一信號(hào)（抗原刺激信號(hào)） - BCR識(shí)別抗原，獲得抗原刺激信號(hào)；識(shí)別抗原，獲得抗原刺激信號(hào)；Ig/Ig轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)導(dǎo)信號(hào)（2）第二信號(hào)（協(xié)同刺激信號(hào)）第二信號(hào)（協(xié)同刺激信

9、號(hào)） - CD40-CD40L（3）細(xì)胞因子的作用）細(xì)胞因子的作用 細(xì)胞因子的參與是細(xì)胞因子的參與是B細(xì)胞充分活化和增殖的必要細(xì)胞充分活化和增殖的必要條條 件。件。 2627生發(fā)中心分兩個(gè)區(qū)域：生發(fā)中心分兩個(gè)區(qū)域：暗區(qū)：生發(fā)中心母細(xì)胞暗區(qū)：生發(fā)中心母細(xì)胞(mIg-)緊緊密聚集形成。密聚集形成。明區(qū)：生發(fā)中心細(xì)胞明區(qū)：生發(fā)中心細(xì)胞(mIg+)與與FDC、Tfh細(xì)胞形成。細(xì)胞形成。生發(fā)中心是體細(xì)胞高頻突變、生發(fā)中心是體細(xì)胞高頻突變、抗體親和力成熟、抗體類別轉(zhuǎn)抗體親和力成熟、抗體類別轉(zhuǎn)換及換及 漿細(xì)胞、漿細(xì)胞、Bm細(xì)胞形成的場(chǎng)所細(xì)胞形成的場(chǎng)所生發(fā)中心是生發(fā)中心是B細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)TD抗原應(yīng)答抗原應(yīng)答的重

10、要場(chǎng)所的重要場(chǎng)所28）n1.1.體細(xì)胞高頻突變：抗體多樣性形成。體細(xì)胞高頻突變：抗體多樣性形成。n2.Ig2.Ig親和力成熟：使親和力成熟：使IgIg與抗原的親和力增加。與抗原的親和力增加。n3.3.抗原受體修正：抗原受體修正：IgV(L) V(D)JIgV(L) V(D)J基因的二次重排，使基因的二次重排，使 其其BCRBCR受體修正為針對(duì)非自身抗原。受體修正為針對(duì)非自身抗原。n4.4.抗體類別轉(zhuǎn)換：抗體可變區(qū)不變（結(jié)合抗原的特異抗體類別轉(zhuǎn)換：抗體可變區(qū)不變（結(jié)合抗原的特異 性相同），重鏈恒定區(qū)發(fā)生改變（類別不同）。性相同），重鏈恒定區(qū)發(fā)生改變（類別不同）。29體細(xì)胞高突變體細(xì)胞高突變(so

11、matic hypermutation) Ig(somatic hypermutation) Ig的親和力成熟的親和力成熟(Ab affinity maturation)(Ab affinity maturation)與與在在B B淋巴細(xì)胞增殖過(guò)程中，宿主體內(nèi)的抗原特淋巴細(xì)胞增殖過(guò)程中，宿主體內(nèi)的抗原特異性抗體與抗原的親和力隨著時(shí)間的推移而異性抗體與抗原的親和力隨著時(shí)間的推移而逐漸增高的現(xiàn)象稱為逐漸增高的現(xiàn)象稱為親和力成熟親和力成熟。30抗原受體修正（抗原受體修正（receptor revisionreceptor revision） n體內(nèi)識(shí)別自身抗原的體內(nèi)識(shí)別自身抗原的B細(xì)胞會(huì)發(fā)生細(xì)胞會(huì)發(fā)

12、生Ig V(D)J基因的二次重排基因的二次重排，使其，使其BCR被修被修正為針對(duì)非自身抗原正為針對(duì)非自身抗原，此即，此即抗原受體編抗原受體編輯輯。該機(jī)制有助于清除自身反應(yīng)性。該機(jī)制有助于清除自身反應(yīng)性B細(xì)胞，細(xì)胞，并使針對(duì)外來(lái)抗原的并使針對(duì)外來(lái)抗原的BCR具有更廣泛的具有更廣泛的多樣性。多樣性。 3132抗體的類別轉(zhuǎn)換（抗體的類別轉(zhuǎn)換（class switchclass switch）在在B B淋巴細(xì)胞擴(kuò)增的過(guò)程中，其所合成的抗體分子重鏈發(fā)生改變淋巴細(xì)胞擴(kuò)增的過(guò)程中，其所合成的抗體分子重鏈發(fā)生改變但抗原特異性不變的現(xiàn)象稱為但抗原特異性不變的現(xiàn)象稱為類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換。33抗體的類別轉(zhuǎn)換抗體的類別

13、轉(zhuǎn)換m md dg3g3V VJ Jg3g3D DV VJ JD D 初次轉(zhuǎn)錄物初次轉(zhuǎn)錄物V-D-JV-D-Jm mmRNAmRNA 初次轉(zhuǎn)錄物初次轉(zhuǎn)錄物V-D-JV-D-J g3g3mRNAmRNAm md d丟失丟失基因基因IgMIgM成熟成熟IgGIgGIgGIgGIgMIgM初次初次抗原抗原再次再次抗原抗原抗體抗體應(yīng)答應(yīng)答初次初次應(yīng)答應(yīng)答再次再次應(yīng)答應(yīng)答時(shí)間時(shí)間ThTh細(xì)胞的輔助（產(chǎn)生細(xì)胞的輔助（產(chǎn)生CKsCKs）對(duì)）對(duì)AbAb的類別轉(zhuǎn)換是必須的的類別轉(zhuǎn)換是必須的34分化為兩類細(xì)胞：分化為兩類細(xì)胞：1.大部分分化為大部分分化為漿細(xì)胞（漿細(xì)胞（plasma cell，PC）：分泌抗體分泌

14、抗體2.產(chǎn)生少量的產(chǎn)生少量的記憶性記憶性B細(xì)胞（細(xì)胞（memory B cell，Bm）：維持免疫記憶。：維持免疫記憶。35漿細(xì)胞的形成：漿細(xì)胞的形成： 抗體形成細(xì)胞（抗體形成細(xì)胞（AFC），），B細(xì)胞分化的終末細(xì)胞。細(xì)胞分化的終末細(xì)胞。 大量的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，合成和分泌特異性抗體。大量的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，合成和分泌特異性抗體。 不再表達(dá)不再表達(dá)BCR和和MHCII類分子類分子 大部分遷入骨髓，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可持續(xù)產(chǎn)生抗體大部分遷入骨髓，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可持續(xù)產(chǎn)生抗體記憶性記憶性B細(xì)胞細(xì)胞 Bm離開(kāi)生發(fā)中心進(jìn)入血液參與再循環(huán)離開(kāi)生發(fā)中心進(jìn)入血液參與再循環(huán) Bm不產(chǎn)生不產(chǎn)生Ig，表型：，表型：CD27+CD44

15、+ 再次遇到同一抗原，可迅速活化，產(chǎn)生大量特異性抗體再次遇到同一抗原，可迅速活化，產(chǎn)生大量特異性抗體 Bm為長(zhǎng)壽細(xì)胞為長(zhǎng)壽細(xì)胞361.1. 高表達(dá)高表達(dá)IgMIgM。2.2. 長(zhǎng)壽命。長(zhǎng)壽命。3.3. 激活只需很低劑量抗原，無(wú)需激活只需很低劑量抗原，無(wú)需ThTh細(xì)胞輔助。細(xì)胞輔助。4.4. 介導(dǎo)再次體液免疫應(yīng)答。介導(dǎo)再次體液免疫應(yīng)答。3738Th B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L CD40分泌細(xì)胞因分泌細(xì)胞因子子ThBBBB B 細(xì)胞擴(kuò)增細(xì)胞擴(kuò)增漿細(xì)胞漿細(xì)胞BCR抗原抗原TD TD 抗原誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過(guò)程抗原誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過(guò)程Bm CD2

16、839第三節(jié)、體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律第三節(jié)、體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律病原體初次侵入機(jī)體所引發(fā)的應(yīng)答稱為病原體初次侵入機(jī)體所引發(fā)的應(yīng)答稱為初次免疫初次免疫應(yīng)答（應(yīng)答（primary immune response）。在初次應(yīng)答。在初次應(yīng)答的晚期，隨著抗原被清除，多數(shù)效應(yīng)的晚期，隨著抗原被清除，多數(shù)效應(yīng)T細(xì)胞和漿細(xì)細(xì)胞和漿細(xì)胞均發(fā)生死亡，同時(shí)抗體濃度逐漸下降。但是，胞均發(fā)生死亡，同時(shí)抗體濃度逐漸下降。但是，應(yīng)答過(guò)程中所形成的記憶性應(yīng)答過(guò)程中所形成的記憶性T細(xì)胞和細(xì)胞和B細(xì)胞具有長(zhǎng)細(xì)胞具有長(zhǎng)壽命而得以保存，一旦再次遭遇相同抗原刺激，壽命而得以保存，一旦再次遭遇相同抗原刺激，記憶性淋巴細(xì)胞可迅速、高效、

17、特異地產(chǎn)生應(yīng)答，記憶性淋巴細(xì)胞可迅速、高效、特異地產(chǎn)生應(yīng)答，此即此即再次免疫應(yīng)答（再次免疫應(yīng)答（secondary response）40一、初次應(yīng)答（一、初次應(yīng)答（primary response）：）： 抗原初次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答抗原初次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答 特點(diǎn)：特點(diǎn)：潛伏期潛伏期 (誘導(dǎo)期誘導(dǎo)期) 長(zhǎng)長(zhǎng) (約約710天天)； 抗體的種類以抗體的種類以IgM為主；為主； 抗體親和力低；抗體親和力低； 維持時(shí)間短；維持時(shí)間短； 總抗體水平（滴度）低。總抗體水平（滴度）低。41 二、再次應(yīng)答二、再次應(yīng)答(secondary response)： 抗原再次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答?？乖俅芜M(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答。特點(diǎn)：特點(diǎn)： 潛伏期短（約潛伏期短（約23天）；天）； 抗體的種類以抗體的種類以IgG為主；為主； 抗體親和力比初次應(yīng)答明顯增強(qiáng)；抗體親和力比初次應(yīng)答明顯增強(qiáng)； 維持時(shí)間長(zhǎng)；維持時(shí)間長(zhǎng)； 總抗體水平（滴度）高；總抗體水平（滴度）高；三、意義：三、意義：預(yù)防接種、抗體制備、診斷。預(yù)防接種、抗體制備、診斷。424344釋放釋放抗體抗體發(fā)揮免疫保護(hù)作用或引起免疫病理?yè)p傷。發(fā)揮免疫保護(hù)作用或引起免疫病理?yè)p傷。451.中和作用中和作用 IgG（血液）和（血液）和SIgA( 粘膜粘膜)： 結(jié)合外毒素結(jié)合外毒