中藥新藥治療惡性腫瘤臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、附件4中藥新藥治療惡性腫瘤臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的常見病、多發(fā)病，盡管現(xiàn)有治療手段取得了一定療效，但惡性腫瘤患者仍然缺乏有效的可以治愈的藥物。隨著近年來腫瘤基礎(chǔ)研究的不斷進步和對惡性腫瘤疾病認識的不斷深入，新的作用機制、作用靶點的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，呈現(xiàn)由不同于以往傳統(tǒng)治療藥物的安全性和有效性特點。治療惡性腫瘤藥物的有效性評價也從以腫瘤客觀緩解率(ObjectiveResponseRate,ORR轉(zhuǎn)變?yōu)橐匝娱L腫瘤患者的總生存期(OverallSurvival,OS)、改善生活質(zhì)量(QualityofLife,QOL)、減輕身體機能衰退或腫瘤相關(guān)癥狀等，即以惡性腫

2、瘤患者直接的臨床獲益為有效性評價依據(jù)。中醫(yī)藥治療腫瘤有二千多年的歷史，在古代醫(yī)籍中，最早提由“癌”的是宋代的衛(wèi)濟寶書。古代醫(yī)家治療腫瘤的經(jīng)典方藥/方劑也傳承應(yīng)用至今，如小金丹、西黃丸、大黃？蟲丸、六神丸、片仔痛、桂枝茯苓丸、海藻玉壺丸、當(dāng)歸龍薈丸、梅花點舌丹等，這些傳統(tǒng)藥方多具有清熱解毒、軟堅散結(jié)的作用，在改善臨床癥狀、抑制腫瘤生長方面顯示由了一定療效。中醫(yī)認為腫瘤的發(fā)生多與毒、虛、瘀等相關(guān)，中醫(yī)治療腫瘤本著“治病必求其本”的原則辨證施治，始終貫穿著“調(diào)整陰陽”“扶正祛邪”“標(biāo)本兼顧”“病證結(jié)合”“內(nèi)外合治”等中醫(yī)治療大法，現(xiàn)階段治療惡性腫瘤中醫(yī)治療基本原則主要包括扶正培本、活血化瘀、清熱解毒

3、、軟堅散結(jié)、燥濕利水等。腫瘤中藥新藥的研發(fā)，應(yīng)根據(jù)近年來中藥新藥治療惡性腫瘤的臨床優(yōu)勢與特點，以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤的最新進展，明確在腫瘤治療中的臨床定位、具體適應(yīng)癥，并應(yīng)具有公認的臨床價值。本指導(dǎo)原則所提由的要求，只是藥品監(jiān)管部門目前較為一致的看法和認識，具有階段性的特點。除了藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)要求中所規(guī)定的內(nèi)容之外，其他不要求必須強制執(zhí)行。如果申請人能夠有充分的科學(xué)證據(jù)說明臨床試驗具備科學(xué)性、合理性，也同樣獲得認可。止匕外，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實踐的發(fā)展，疾病診斷、治療手段等不斷的改進，臨床試驗的要求也會隨之更新，因此，本指導(dǎo)原則也會伴同醫(yī)學(xué)科學(xué)的進步，在更加科學(xué)、合理和方法公認的基礎(chǔ)上，及時

4、更新修訂。需要特別說明的是，本指導(dǎo)原則不能代替申請人根據(jù)具體藥物的特點進行有針對性的、體現(xiàn)藥物作用特點的臨床試驗設(shè)計。申請人應(yīng)根據(jù)所研究藥物的特點和臨床定位，在臨床前研究結(jié)果基礎(chǔ)上，結(jié)合學(xué)科進展以及臨床實際治療情況，并遵照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范要求，以科學(xué)的精神、嚴(yán)謹?shù)膽B(tài)度，設(shè)計與實施臨床試驗，以客觀評價中藥新藥治療惡性腫瘤的有效性與安全性。二、臨床定位現(xiàn)階段中藥新藥治療惡性腫瘤的臨床定位通?？煞譃槿悾旱谝活悾耗[瘤治療用藥以生存期延長和/或生活質(zhì)量的改善作為主要療效指標(biāo)，同時瘤灶縮小或持續(xù)穩(wěn)定等為前提條件。需要注意生活質(zhì)量需要嚴(yán)格定義，如僅以生活質(zhì)量改善作為主要療效指標(biāo)，臨床試驗至少需要安

5、慰劑對照。此類定位的中藥新藥研究一般涵蓋如下內(nèi)容：1 .單獨使用中藥治療。具體可參考已發(fā)布的抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則。2 .中藥聯(lián)合化療、放療、靶向藥物等常規(guī)治療增加其臨床療效。具體可參考已發(fā)布的抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則。3 .手術(shù)、化療、放療、靶向藥物等常規(guī)治療后的中藥鞏固治療或維持治療。第二類：腫瘤治療輔助用藥在不影響原有常規(guī)治療方法（如手術(shù)、放療、化療等）療效的前提下，預(yù)防和/或減輕腫瘤治療所致的不良反應(yīng)的藥物。1 .以單一不良反應(yīng)為治療目的，例如：放療后的口干，化療后的嘔吐等。2 .以復(fù)合癥狀群為治療目的，應(yīng)選擇放化療等常規(guī)治療相關(guān)的主要不良反應(yīng)。3 .作為預(yù)防用藥，應(yīng)預(yù)先

6、明確放化療等常規(guī)治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率或程度，或選擇可預(yù)期發(fā)生不良反應(yīng)的適應(yīng)人群?，F(xiàn)階段不建議以調(diào)節(jié)免疫功能為主要試驗?zāi)康?。第三類：改善腫瘤癥狀用藥以改善腫瘤相關(guān)的主要癥狀為療效指標(biāo)，包括癌性疼痛、癌性發(fā)熱、癌因性疲乏等。改善腫瘤癥狀的有效性評價應(yīng)采用公認的量表及評價標(biāo)準(zhǔn)，并注意體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的原則，根據(jù)藥物組成特點，考察中醫(yī)證候療效。三、臨床試驗要點(一)在符合臨床試驗一般原則及要求的基礎(chǔ)上，需考慮腫瘤疾病的特殊性及用藥特點，采用公認的中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理診斷明確，病種、類型和治療方法盡量統(tǒng)一。(二)在倫理允許情況下，應(yīng)強調(diào)隨機、盲法的應(yīng)用，尤其是確證性研究階段。中藥新藥在改善腫瘤患者

7、癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期、提高疾病控制率(DiseaseControlRate,DCR)等方面的作用具有臨床治療優(yōu)勢與特色，因而在強調(diào)以患者生活質(zhì)量量表、無進展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)客觀緩解率（ORR等作為療效評價指標(biāo)進行臨床試驗時，應(yīng)采用隨機盲法，以客觀說明中藥新藥的療效。（三）安全性：安全性考察內(nèi)容除了應(yīng)符合中藥新藥臨床試驗常規(guī)安全性觀察要求之外，還應(yīng)重點關(guān)注I、n期臨床試驗和非臨床研究觀察到的毒性、蓄積毒性以及少見毒性反應(yīng)。如臨床定位為腫瘤治療輔助用藥，還需觀察常規(guī)治療方法的不良反應(yīng)，并加以鑒別。如為合并治療，應(yīng)注意藥物之間的相互作用。不

8、良反應(yīng)的評定采用國際公認通用的抗癌藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)。（四）中藥復(fù)方制劑的研究。鑒于惡性腫瘤的疾病特點，中藥復(fù)方制劑的研究建議應(yīng)在遵循中醫(yī)基礎(chǔ)理論和臨床實踐基礎(chǔ)上，采用辨病治療為主，臨床前需要提供針對某一類型腫瘤有效的研究證據(jù)。中藥復(fù)方制劑中醫(yī)證候的驗證需注意“方證對應(yīng)”，每一種治療原則有對應(yīng)的一組證候，如清熱解毒藥物對應(yīng)的證候是：發(fā)熱、腫塊增大、局部灼熱、疼痛、口渴、便秘等復(fù)合癥狀，因此中藥復(fù)方制劑需在辨病的基礎(chǔ)上明確證候分型以及復(fù)合癥狀范圍。在臨床癥狀信息采集和評價方面避免醫(yī)生單方面主觀判斷的弊端。建議有來自醫(yī)生和患者的雙重評估。（五）中藥有效成份制劑或有效部位制劑的研究。應(yīng)依據(jù)藥理毒理、作

9、用機制等研究結(jié)果作為臨床試驗具體腫瘤類型和臨床定位的確定依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段的研究進展選擇腫瘤的具體適應(yīng)癥、疾病分期、適應(yīng)人群等。在早期臨床試驗需進行中醫(yī)證候探索、劑量探索等研究，為田期確證性研究提供依據(jù)。（六）基于目前中醫(yī)藥腫瘤治療領(lǐng)域的研究進展，中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002版，試行）中的腫瘤部分僅供參考。四、腫瘤治療用藥設(shè)計要點腫瘤治療用藥是指以生存期延長和/或生活質(zhì)量的改善作為主要療效指標(biāo)，同時瘤灶縮小或持續(xù)穩(wěn)定為前提條件。中藥新藥腫瘤治療用藥應(yīng)預(yù)先明確是用于治療莫一相同類型腫瘤或者不同腫瘤類型的相同中醫(yī)證候分型的患者，需要通過科學(xué)合理設(shè)計和良好質(zhì)量控制的臨床試驗而進行探索和

10、確證。（一）受試者的選擇與退由納入標(biāo)準(zhǔn)：從倫理學(xué)角度考慮，如果單獨應(yīng)用藥物，以觀察有效性為目的的首次臨床試驗，可考慮納入沒有經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療、標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不能耐受的患者，或者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后需要鞏固或維持治療的腫瘤患者。所選擇患者預(yù)計生存期3個月以上，卡氏評分（Karnofsky）arn或體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)（ECOGW2。在排除標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)排除既往抗腫瘤治療的持續(xù)效應(yīng)，并進行詳細的規(guī)定，如用藥前1個月內(nèi)曾進行抗腫瘤治療者，或不符合藥物洗脫期規(guī)定者應(yīng)制定退由標(biāo)準(zhǔn),如受試者由現(xiàn)不可耐受的毒性或由現(xiàn)蓄積性毒性導(dǎo)致患者無法繼續(xù)用藥者。（二）有效性指標(biāo)及評價要求應(yīng)根據(jù)臨床試驗?zāi)康倪x擇相應(yīng)的有效性指標(biāo)。臨床終點指標(biāo)：

11、總生存期（OS）和/或生活質(zhì)量（QOL）;公認的替代指標(biāo)：無進展生存期（PFS）,至疾病進展時間（TimetoProgression,TTP）、無復(fù)發(fā)生存期（RelapseFreeSurvival,RFS心口無病生存期（DiseaseFreeSurvival,DFS）。次要療效指標(biāo)：客觀緩解率（ORR、疾病控制率（DCR等c豉勵具有中醫(yī)特色的療效指標(biāo)，如中醫(yī)證候分級量化指標(biāo)等。關(guān)于生活質(zhì)量需要嚴(yán)格定義，有效性需經(jīng)醫(yī)生評估/患者評估。如僅以生活質(zhì)量改善作為主要療效指標(biāo)，需要瘤體穩(wěn)定或縮小、生存期獲益或與對照組無差異，臨床試驗設(shè)計至少需要安慰劑對照，選用國際公認的生活質(zhì)量量表，尤其在確證性研究階段

12、。鑒于現(xiàn)階段國際生活質(zhì)量量表較多，需結(jié)合適應(yīng)癥和中藥新藥具體作用特點，預(yù)先進行充分評估，選擇恰當(dāng)?shù)?、公認的國際生活質(zhì)量量表，并需注意對研究者的培訓(xùn)，以保證生活質(zhì)量量表評價的一致性。腫瘤相關(guān)的檢查：應(yīng)以治療前后對應(yīng)的CT或MRI作為影像學(xué)檢查手段，可酌情監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物，定期評估，評價指標(biāo)和方法需建立或遵循嚴(yán)格、客觀的質(zhì)量控制體系。PFS勺檢測時點要求：PF混指從隨機化到患者由現(xiàn)腫瘤進展或死亡的時間，可參考已發(fā)布的抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則。質(zhì)量控制要求：在試驗方案中應(yīng)仔細對腫瘤進展標(biāo)準(zhǔn)進行定義。在試驗方案和統(tǒng)計分析計劃（SA?中應(yīng)詳細描述評價、測量和分析PFS勺方法學(xué)。針對數(shù)據(jù)缺失等現(xiàn)象，試

13、驗方案應(yīng)對每位患者定義何為一個充分的評價隨訪（即在此次隨訪中完成了所有約定的腫瘤評價）。由于可以從多個時間、多種來源獲得病情進展數(shù)據(jù)（包含計劃外隨訪的身體檢查和各種類型的影像學(xué)掃描），因此每次評價隨訪進行的數(shù)據(jù)收集有必要在隨訪前后限定的較短時間內(nèi)進行。（三）安全性指標(biāo)及評價要求應(yīng)根據(jù)腫瘤藥物的特點，如前期非臨床安全性評價或早期的臨床研究發(fā)現(xiàn)的潛在安全性風(fēng)險，以及處方組成中潛在的安全性風(fēng)險，設(shè)計有針對性的、敏感的安全性檢測指標(biāo)和觀測時點。需充分考慮到腫瘤的疾病特點、合并治療等臨床實際治療的復(fù)雜情況，全面收集安全性數(shù)據(jù)，對所有不良事件解釋要符合醫(yī)學(xué)邏輯，對嚴(yán)重不良事件和重要不良事件等要有詳細表述與

14、分析。同時要關(guān)注和比較同類藥物的安全性問題等。（四）給藥方案根據(jù)臨床定位和臨床試驗?zāi)康膶δ[瘤類型、用藥階段、給藥劑量、給藥間隔、療程、合理的劑量調(diào)整以及聯(lián)合放、化療方案等進行預(yù)先的規(guī)定。1,中藥新藥作為單獨治療用藥：一般持續(xù)應(yīng)用到疾病進展或由現(xiàn)不可耐受的毒性，但應(yīng)制定合理的訪視時點，對于晚期腫瘤且已有預(yù)期生存時間的，可以預(yù)先固定療程。2,聯(lián)合現(xiàn)代常規(guī)治療（手術(shù)、放療、化療、靶向治療等），提高治療療效的藥物療程原則上需要和常規(guī)治療療程一致，但可依據(jù)不良反應(yīng)由現(xiàn)的持續(xù)時間或程度進行適當(dāng)調(diào)整。3,手術(shù)、化療、放療、靶向等現(xiàn)代常規(guī)治療后的中藥鞏固或維持治療，療程需要依據(jù)不同病種及不同的治療階段而合理設(shè)

15、定，一般用藥持續(xù)到疾病進展或毒性不能耐受。療程和訪視時間點需依據(jù)病種、分期等制定；生存期評估需合理設(shè)定，一般每3個月一次。五、腫瘤治療輔助用藥設(shè)計要點近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤的方法有了很大的進展，除了傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療以外，還有生物、免疫療法、分子靶向以及相應(yīng)的綜合治療等，得到越來越廣泛的重視和應(yīng)用。這些常規(guī)方法在治療腫瘤的同時，也產(chǎn)生一定的毒性，如由現(xiàn)惡心嘔吐、食欲減退、乏力、脫發(fā)、皮疹、便秘以及心肝腎臟器損害，骨髓抑制等。中藥新藥腫瘤治療輔助用藥的研發(fā)，應(yīng)該和腫瘤學(xué)科的發(fā)展和進步相適應(yīng)，并應(yīng)充分考慮中醫(yī)臨床實際治療的優(yōu)勢與特點，在不影響放療、化療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法療效前提下，減輕常規(guī)治療方

16、法所致的不良反應(yīng)，如鼻咽部放療后的口干，化療時消化道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、皮膚毒性反應(yīng)、心肝腎功能損傷等，并應(yīng)考慮病種、放療、化療等治療方案對中藥新藥有效性、安全性評價的影響。作為中藥新藥腫瘤治療輔助用藥，應(yīng)具有降低手術(shù)、放療、化療等常規(guī)治療方法和手段導(dǎo)致的不良反應(yīng)的作用，即中藥新藥能預(yù)防或者改善手術(shù)、放療、化療等現(xiàn)代常規(guī)治療方法和手段導(dǎo)致的單一癥狀或復(fù)合癥狀群，但這些癥狀（群）不能與腫瘤本身發(fā)展變化產(chǎn)生的癥狀（群）相混淆，如腫瘤本身發(fā)展變化產(chǎn)生的貧血、腹痛、腹脹、便秘等。對于以治療單一癥狀為試驗?zāi)康牡闹兴幮滤帲航ㄗh選擇有代表性的藥物或治療手段所致的單一癥狀。例如：放療后的口干、化療后的嘔吐（如

17、順粕所致）。在莫些情況下，如治療放療后口干單一癥狀的藥物，可以不僅限于鼻咽癌，還可以包括各種接受相同部位放療的腫瘤患者。對于以改善復(fù)合癥狀群為試驗?zāi)康牡闹兴幮滤帲河涩F(xiàn)2個或2個以上同時存在且相互關(guān)聯(lián)的癥狀可以構(gòu)成復(fù)合癥狀群，如消化道癥狀群：惡心-嘔吐-食欲減退癥狀群，靶向治療癥狀群等。癥狀群治療應(yīng)以中醫(yī)辨證施治和整體理論為指導(dǎo)，突生中醫(yī)治療特色。在觀察由于現(xiàn)代常規(guī)治療方法和手段導(dǎo)致的癥狀群療效時，盡量選擇引起復(fù)合癥狀群嚴(yán)重程度相似的病種、治療方案和劑量，以避免造成偏倚，同時建議選擇有代表性的常規(guī)治療方法和手段。對于以預(yù)防不良反應(yīng)為試驗?zāi)康牡闹兴幮滤帲簯?yīng)預(yù)先明確原常規(guī)治療方法所致不良反應(yīng)發(fā)生率、

18、嚴(yán)重程度及特點，作為選擇預(yù)期發(fā)生不良反應(yīng)的適應(yīng)人群、干預(yù)時間、周期等的依據(jù)。中藥新藥作為腫瘤治療輔助用藥，臨床試驗主要目的：觀察藥物預(yù)防或減輕常規(guī)治療方法不良反應(yīng)（包括單一癥狀、復(fù)合癥狀群、以及臟器功能損傷等）。次要目的：觀察藥物對常規(guī)治療方法療效的影響。（一）有效性指標(biāo)及評價要求如治療單一癥狀為試驗?zāi)康模簯?yīng)參照國內(nèi)外公認的不良反應(yīng)量表及評價標(biāo)準(zhǔn)觀察和評價，也可以采用消失率/復(fù)常率評價。如以治療復(fù)合癥狀群為試驗?zāi)康模阂詮?fù)合癥狀群作為主要療效指標(biāo)和療效評價標(biāo)準(zhǔn)需被公認，如按中醫(yī)理論指導(dǎo)進行辨證治療，則中醫(yī)證候診斷和評價標(biāo)準(zhǔn)需被公認，應(yīng)依據(jù)所選擇治療方案、藥物特點、中醫(yī)證候演變規(guī)律設(shè)定足夠的療程。如以預(yù)防不良反應(yīng)為試驗?zāi)康模簯?yīng)預(yù)先明確常規(guī)治療所致不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度，盡量選擇可預(yù)期發(fā)生不良反應(yīng)的適應(yīng)人群。不良反應(yīng)發(fā)生率需要得到公認，提供預(yù)計減輕不良發(fā)生率的依據(jù)、預(yù)期的療效、干預(yù)的時間、療程等。（二）給藥方案根據(jù)試驗?zāi)康模话銘?yīng)與放化療等治療周期同步，確定合理的療程，必要