專家講座10、結(jié)節(jié)性硬化

1、 結(jié)節(jié)性硬化癥的診斷和治療進(jìn)展 2013版TSC診療共識(shí)解讀 西京醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 鄧艷春（一）結(jié)節(jié)性硬化癥的發(fā)展與概況 （二 ）2013 TSC 診療指南 2013版TSC診斷標(biāo)準(zhǔn) 2013版TSC治療 TSC隨訪的隨訪與管理 結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC) 揭開(kāi)結(jié)節(jié)性硬化癥的謎紗揭開(kāi)結(jié)節(jié)性硬化癥的謎紗結(jié)節(jié)性結(jié)節(jié)性硬化癥硬化癥面部血管纖維面部血管纖維瘤圖片首次出瘤圖片首次出現(xiàn)在皮膚病圖現(xiàn)在皮膚病圖譜中譜中Recklinghausen首次描述首次描述TSC臨床臨床癥狀癥狀Vogt提出第提出第一個(gè)一個(gè)TSC診診斷標(biāo)準(zhǔn)斷標(biāo)準(zhǔn)Berg報(bào)道報(bào)道TSC為遺傳為遺傳性疾病性疾病明確明確TSC為常染色為常染色體顯性遺

2、傳性疾病體顯性遺傳性疾病Bournevile首首次提出次提出“結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)性硬化性硬化”概念概念確立新的確立新的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)確定確定TSC2基因位點(diǎn)基因位點(diǎn)確定確定TSC1基因位點(diǎn)基因位點(diǎn)確立改良確立改良Gomez診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)（TSC大會(huì)）大會(huì)）1.Whittemore VH. The History of Tuberous Sclerosis Complex. In: Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA, eds. Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features, and Thera

3、peutics. Weinheim, Germany: Wiley-VCH; 2010:3-9.2.Roach ES, Sparagana SP. Diagnostic Criteria for Tuberous Sclerosis Complex. In: Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA, eds. Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features, and Therapeutics. Weinheim, Germany: Wiley-VCH; 2010:21-25.3.Kwiatkow

4、ski DJ. Genetics of tuberous sclerosis complex. In: Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA, eds. Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features, and Therapeutics. Weinheim, Germany: Wiley-VCH; 2010:29-60.4神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科TSCTSC流行病學(xué)流行病學(xué)TSC是一種罕見(jiàn)病: 美國(guó)：約25,000 到 40,000病例 全球：約100200萬(wàn)病例 中國(guó)：十幾萬(wàn)？（無(wú)確切統(tǒng)計(jì)）發(fā)病率約

5、1/60001/10000不同種族和性別均可發(fā)病，無(wú)顯著差異男女比：2-3:11.Franz DN et al. Neuropediatrics. 2010;41:199-208.2.Dixon BP et al. Nephron Exp Nephrol. 2011;118:e15-e20. 3.Dabora SL et al. Am J Hum Genet. 2001;68:64-80.發(fā)病機(jī)制病理學(xué)臨床及影像診斷治療隨訪 結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)6TSC發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科為常染色體顯性遺傳病，約1/3有家族史，2/3為自然突變。TSC發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科916TSC

6、1(15%-20%)TSC2(60%-70%)PKD1No Mutation Identified(10%-15%)這部分患者癥狀通常較輕這部分患者癥狀通常較輕TSC1基因突變?cè)诩易暹z傳中占15 30，而在散發(fā)病例中的發(fā)生率為10 一20。TSC2突變?cè)谏l(fā)病例中的優(yōu)勢(shì)更顯著，占60%?？傮w突變檢出率約為85 90。TSC發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科 TSC1 基因編碼基因編碼 hamartin （錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白）；（錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白）； TSC2 基因編碼基因編碼 tuberin （馬鈴薯球蛋白）；（馬鈴薯球蛋白）； Hamartin和和tuberin能形成復(fù)合體，參與多條細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，能形成

7、復(fù)合體，參與多條細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中就有哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（其中就有哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。）通路。 mTOR蛋白是一種絲蛋白是一種絲-蘇氨酸激酶，最初是在人們篩檢免疫抑制蘇氨酸激酶，最初是在人們篩檢免疫抑制劑雷帕霉素的靶標(biāo)時(shí)發(fā)現(xiàn)的。劑雷帕霉素的靶標(biāo)時(shí)發(fā)現(xiàn)的。mTOR過(guò)度活化會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)度活化會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)增殖失控，引起增殖失控，引起TSC發(fā)病。發(fā)病。mTOR活化可加速新陳代謝活化可加速新陳代謝1. 生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)因子刺激細(xì)生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)因子刺激細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)2. TSC1-TSC2 復(fù)合物被抑制復(fù)合物被抑制3. mTOR 通路活性增加通路活性增加4. mTO

8、R 激活下游進(jìn)程，如血激活下游進(jìn)程，如血管新生，蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞管新生，蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞生長(zhǎng)生長(zhǎng)Kwiatkowski DJ. Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet. 2005;14 Spec No. 2:R251-R2581. 較差的生長(zhǎng)條件影響細(xì)胞較差的生長(zhǎng)條件影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)2. TSC1 和和 TSC2 形成活性形成活性復(fù)合物復(fù)合物3. TSC1-TSC2 復(fù)合物對(duì)復(fù)合物對(duì) mTOR 通路產(chǎn)生抑制作用通路產(chǎn)生抑制作用4. mTOR 下游信

9、號(hào)不被激活下游信號(hào)不被激活5. mTOR 不能引起細(xì)胞生長(zhǎng)，不能引起細(xì)胞生長(zhǎng)，血管新生和蛋白合成血管新生和蛋白合成TSC復(fù)合體可抑制復(fù)合體可抑制mTOR的活性的活性Kwiatkowski DJ. Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet. 2005;14 Spec No. 2:R251-R2581. TSC1 和和 TSC2 基因突變基因突變 TSC1-TSC2 復(fù)合物解離和失復(fù)合物解離和失活活2. TSC1-TSC2復(fù)合物失活復(fù)合物失活負(fù)負(fù)調(diào)節(jié)功能缺失，調(diào)

10、節(jié)功能缺失，mTOR活性活性失去控制，失去控制，3. mTOR活性失去控制活性失去控制異常的異常的細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，蛋白合成和細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，蛋白合成和血管新生血管新生TSC基因突變導(dǎo)致基因突變導(dǎo)致mTOR過(guò)度活化過(guò)度活化Kwiatkowski DJ. Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet. 2005;14 Spec No. 2:R251-R258發(fā)病機(jī)制病理學(xué)臨床影像診斷治療隨訪 結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)13TSC病理改變病理改變-腦腦神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)膠質(zhì)

11、增生性硬化結(jié)節(jié)廣泛發(fā)生于大腦皮質(zhì)、白質(zhì)、基底節(jié)和室管膜下,常伴鈣質(zhì)沉積,可出現(xiàn)異位癥及血管增生等。皮質(zhì)結(jié)節(jié)數(shù)140個(gè)不等,以額葉居多腦部病損一般無(wú)惡性變14TSC病理改變病理改變-腦腦神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科室管膜壁附著大量異常的神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié),呈閃亮白色,質(zhì)地堅(jiān)硬,形成所謂的“燭淚”征,有時(shí)可阻塞腦脊液循環(huán)通路而引起腦積水15TSC病理改變病理改變-腦腦神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科表現(xiàn)為巨腦回畸形的異常神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)大小不一,有的直徑可3cm16TSC病理改變病理改變-其他其他神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科眼底：視網(wǎng)膜晶狀體瘤為未分化的成膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增生。骨骼：骨質(zhì)硬化和囊性變?nèi)砉趋谰墒芾?。此外還有脊柱 裂、多指（趾）畸

12、形和髖關(guān)節(jié)先天性脫臼等。內(nèi)臟腫瘤：心、肺、腎、甲狀腺、胃腸道、肝等器官發(fā)生錯(cuò)構(gòu)瘤。心臟橫紋肌瘤心臟橫紋肌瘤肺淋巴管肌瘤病肺淋巴管肌瘤病發(fā)病機(jī)制病理學(xué)臨床及影像診斷治療隨訪 結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)18TSC臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-概述概述神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科常侵犯多臟器及組織、且任何器官或組織幾乎均可受累,故臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。以癲癇發(fā)作、面部皮脂腺瘤和智力障礙最常見(jiàn)。部分患者可完全無(wú)癥狀，僅在影像學(xué)或病理檢查發(fā)現(xiàn)。19TSC臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科90%的患者有癲癇發(fā)作60%70%的患者有智力發(fā)育障礙和學(xué)習(xí)困難60%的患者有睡眠障礙30%50%的患者有自閉癥或表達(dá)困難15%-20

13、%的患者有室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤TSC臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-皮膚表現(xiàn)皮膚表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科皮脂腺瘤：發(fā)生率90%最常見(jiàn)最常見(jiàn),常為主要診斷依據(jù)：常為主要診斷依據(jù)：21TSC臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-皮膚表現(xiàn)皮膚表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科色素脫失斑：發(fā)生率85%可見(jiàn)牛奶咖啡色素斑,皮膚纖維瘤等頭部纖維斑塊22TSC臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-皮膚皮膚神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科鯊魚(yú)皮樣斑:10歲以內(nèi)患者發(fā)生率40%。好發(fā)于軀干,尤其是腰骶部為微隆起的柔軟表面凹凸不平的淡黃色斑塊,如鯊魚(yú)皮樣直徑18cm。本質(zhì)是結(jié)締組織痣。23TSC臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-皮膚皮膚神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科甲(趾)下纖維瘤一般在1529歲發(fā)生， 女性發(fā)生率大于男性通

14、常較多發(fā)生在足趾自甲溝長(zhǎng)出有時(shí)為本病唯一的皮膚損害TSC臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-眼眼神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科視網(wǎng)膜晶體瘤: 特征性表現(xiàn)之一,發(fā)生率約為40 50，常位于眼后極呈黃白或灰黃色,圓形或橢圓形,表面稍隆起而不規(guī)則,邊緣呈齒輪狀,大小為視盤(pán)的一半至兩倍隨年齡增大而增多趨勢(shì)25神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科TSC臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-心臟心臟96的心臟橫紋肌瘤患兒將最終被診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥。盡管橫紋肌瘤通常為多發(fā)，但此種腫瘤很少有臨床癥狀，患兒出生前可表現(xiàn)為心律失常、非免疫性水腫甚至死亡。心臟橫紋肌瘤會(huì)隨時(shí)間推移而逐漸消退，在兒童期可以完全恢復(fù)正常。26神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科TSC臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-腎臟腎臟多發(fā)性雙腎血管平滑

15、肌脂肪瘤見(jiàn)于約70-90的成人患者，通常女性患者癥狀較顯著。腎臟并發(fā)癥是TSC相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因，當(dāng)腫瘤直徑4 cm時(shí)，患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥是自發(fā)性出血。TSC患者可能發(fā)生較大且多發(fā)的腎囊腫，因而導(dǎo)致在成年早期即出現(xiàn)終末期腎衰竭。腎細(xì)胞癌見(jiàn)于2 3的TSC患者：此種癌癥通常在兒童期即診斷，而臨床癥狀在數(shù)年后才出現(xiàn)。27神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科TSC臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-肺肺TSC患者中約罹患肺淋巴管肌瘤病，它是一種以肺泡平滑肌細(xì)胞增殖和肺實(shí)質(zhì)囊腔破壞為特征的疾?。?1 一3 ）大多數(shù)TSC相關(guān)肺淋巴管肌瘤病病例是由于存在TSC2突變而引起的，幾乎均發(fā)生于絕經(jīng)前女性，而在男性患者中罕見(jiàn)，可能與雌激素調(diào)控TS

16、C患者的細(xì)胞信號(hào)通路及TSC2基因缺失細(xì)胞的遷移有關(guān)。雙肺網(wǎng)格狀雙肺網(wǎng)格狀28神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科TSC臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-其他其他在結(jié)節(jié)性硬化癥患者中90會(huì)發(fā)生牙齒異常(齒斑)及齒齦纖維瘤。TSC的臨床表現(xiàn)和年齡相關(guān)的臨床表現(xiàn)和年齡相關(guān)嬰幼兒嬰幼兒（2424個(gè)月）個(gè)月）幼兒幼兒（54040歲）歲）1.Richardson EP Jr. Ann NY Acad Sci. 1991；615:128-1392.Park SH et al. Acta Neuropathol. 1997;94:180-1863.Wiestler OD et al. Brain Pathol. 1996;6:376-3774

17、.Jozwiak S et al. J Vhild Neurol.2000;15:652-6595. Sweeney SM. Adv.Dermatol.2004;20:117-1356. Franz DN. J Child Neurol.2004;19:690-6987. Roach ES et al. J Child Neurol.2004;19:643-6498. Sparagana SP et al. Curr Opin Neurol.2000;13:115-11930TSC影像學(xué)表現(xiàn)影像學(xué)表現(xiàn)-腦腦神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科31TSC影像學(xué)表現(xiàn)影像學(xué)表現(xiàn)-腦腦神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)

18、胞瘤（SEGAS）32TSC影像學(xué)表現(xiàn)影像學(xué)表現(xiàn)-腦腦神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科白質(zhì)損害：33TSC影響學(xué)表現(xiàn)影響學(xué)表現(xiàn)-心心神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科心臟橫紋肌瘤（隨著年齡增長(zhǎng)可自行退化） 34TSC影響學(xué)表現(xiàn)影響學(xué)表現(xiàn)-肺肺神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科肺淋巴管肌瘤?。↙AM）肺部囊性變?yōu)橹饕卣?5TSC影響學(xué)表現(xiàn)影響學(xué)表現(xiàn)-腎腎神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科腎血管肌脂肪瘤（AML）和腎囊腫36TSC影響學(xué)表現(xiàn)影響學(xué)表現(xiàn)-血管血管神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科血管肌脂瘤 2012新版TSC診療共識(shí)解讀38 背背 景景神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科u 2012年國(guó)際TSC共識(shí)大會(huì)，組織了全球14個(gè)國(guó)家的79位TSC醫(yī)學(xué)專家，分為12個(gè)委員小組，對(duì)TSC疾病的診斷和

19、治療做出了建議和修訂。u 2013年3月TSC聯(lián)盟再次召開(kāi)研討會(huì)，討論和完善新版診療指南的內(nèi)容。新版的TSC診斷和治療指南，發(fā)表于2013年9月的小兒神經(jīng)學(xué)雜志（ Pediatric Neurology ）Northrup H, et al. Pediatr Neurol 2013;49:243-254.（一）（一）2013 TSC 2013 TSC 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科u 基因診斷標(biāo)準(zhǔn)：新診斷標(biāo)準(zhǔn)最大的更新在于，基因診斷可作為獨(dú)立的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診TSC疾病 TSC1或TSC2的致病性突變可作為充分條件明確診斷TSC疾病致病性突變是指：可導(dǎo)致TSC1或TSC2基因失活的突變：一些無(wú)

20、義突變或插入/缺失突變可阻止蛋白質(zhì)合成的突變：大片段基因缺失已確定可影響蛋白功能的錯(cuò)義突變其它類型的突變，不確定是否會(huì)影響TSC1/2復(fù)合體的功能，無(wú)法滿足致病性突變，不能作為明確診斷TSC的標(biāo)準(zhǔn)因?yàn)橛?0-25%的TSC患者并無(wú)TSC1或TSC2突變，所以基因突變檢測(cè)陰性不能用以排除TSC診斷，這些患者仍可能通過(guò)臨床癥狀診斷TSCNorthrup H, et al. Pediatr Neurol 2013;49:243-254.40TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科主要指標(biāo)1.面部血管纖維瘤2.多發(fā)性指(趾)甲纖維瘤3.腦皮層結(jié)節(jié)(組織學(xué)證實(shí))4.室管膜下結(jié)節(jié)或巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(組織學(xué)證

21、實(shí))5.多發(fā)性室管膜下鈣化結(jié)節(jié)伸向腦室(放射學(xué)證實(shí))6.多發(fā)的視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤1998年Roach診斷標(biāo)準(zhǔn)41TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科1.心臟橫紋肌瘤(組織學(xué)或放射學(xué)證實(shí))2.其他視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤或無(wú)色性斑塊3.腦部結(jié)節(jié)(放射學(xué)證實(shí))4.非鈣化性室管膜下結(jié)節(jié)(放射學(xué)證實(shí))5.鯊魚(yú)皮樣斑6.前額斑塊病灶7.肺淋巴血管肌瘤病(組織學(xué)證實(shí))8.腎血管肌脂瘤(組織學(xué)或放射學(xué)證實(shí))9.結(jié)節(jié)性硬化癥多囊腎(組織學(xué)證實(shí)）二級(jí)指標(biāo)42TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科三級(jí)指標(biāo)1.色素脫失斑2.皮膚紙屑樣色素脫失斑3.腎囊樣變(放射學(xué)證實(shí))4.乳牙或恒牙不規(guī)則的牙釉質(zhì)破壞凹陷5.直腸息肉錯(cuò)構(gòu)瘤(組

22、織學(xué)證實(shí))6.骨囊性變(放射學(xué)證實(shí))7.肺淋巴血管肌瘤(放射學(xué)證實(shí))8.腦白質(zhì)移行痕跡或灰質(zhì)異位(放射學(xué)證實(shí))9.牙齦纖維瘤10.腎以外器官血管肌脂瘤(組織學(xué)證實(shí))11.嬰兒痙攣43TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科 確診本病 ：1條主要指標(biāo)； 或2條二級(jí)指標(biāo)； 或1條二級(jí)指加上2條三級(jí)指標(biāo)。 可能為本病：1條二級(jí)指標(biāo)加上1條三級(jí)指標(biāo)； 或3條三級(jí)指標(biāo)。 懷疑為本?。?1條二級(jí)指標(biāo)或2條三級(jí)指標(biāo)。主要特征主要特征次要特征次要特征1 1色素脫失斑（色素脫失斑（3 3處，最小直徑處，最小直徑5mm5mm）1 1“斑斕斑斕”皮損皮損2 2血管纖維瘤（血管纖維瘤（3 3處）或頭部纖維斑處）或頭部纖

23、維斑塊塊2 2牙釉質(zhì)點(diǎn)狀凹陷（牙釉質(zhì)點(diǎn)狀凹陷（3 3處）處）3 3指（趾）甲纖維瘤（指（趾）甲纖維瘤（2 2處）處）3 3口內(nèi)纖維瘤（口內(nèi)纖維瘤（2 2處）處）4 4鯊魚(yú)皮斑鯊魚(yú)皮斑4 4視網(wǎng)膜脫色斑視網(wǎng)膜脫色斑5 5多發(fā)視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤多發(fā)視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤5 5多發(fā)性腎囊腫多發(fā)性腎囊腫6 6腦皮質(zhì)發(fā)育不良腦皮質(zhì)發(fā)育不良* *6 6非腎性錯(cuò)構(gòu)瘤非腎性錯(cuò)構(gòu)瘤7 7室管膜下結(jié)節(jié)室管膜下結(jié)節(jié)確定診斷：確定診斷： 2 2主要特征主要特征 或或 1 1主要特征主要特征+ +2 2次要特征次要特征可能診斷：可能診斷： 1 1主要特征主要特征 或或 2 2主要特征主要特征8 8室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤室管膜下巨細(xì)胞

24、星形細(xì)胞瘤9 9心臟橫紋肌瘤心臟橫紋肌瘤1010淋巴管肌瘤病淋巴管肌瘤病* * *1111血管平滑肌脂肪瘤（血管平滑肌脂肪瘤（2 2處）處）* * * *包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)和白質(zhì)放射狀移行線包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)和白質(zhì)放射狀移行線* * *淋巴管肌瘤病和血管平滑肌脂肪瘤同時(shí)存在時(shí)，還需要其它特征才能確證淋巴管肌瘤病和血管平滑肌脂肪瘤同時(shí)存在時(shí)，還需要其它特征才能確證TSCTSC44（一）（一）2012 TSC 2012 TSC 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科u 新的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：Northrup H, et al. Pediatr Neurol 2013;49:243-254.45（一）（一）2012 TS

25、C 2012 TSC 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科u 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化（vs.1998診斷標(biāo)準(zhǔn)）：Northrup H, et al. Pediatr Neurol 2013;49:243-254總體改變: 臨床特征包括11個(gè)主要特征和6個(gè)次要特征（舊標(biāo)準(zhǔn)為9個(gè)次要特征） 診斷級(jí)別只保留了“確診”和“可能”兩種，簡(jiǎn)化了診斷：確診TSC：2主要特征 或 1主要特征+2次要特征可能TSC：1主要特征 或 2主要特征 基因診斷可作為獨(dú)立診斷因素，只要滿足基因診斷標(biāo)準(zhǔn)，即使無(wú)臨床表現(xiàn)，也可診斷TSC（一）（一）2012 TSC 2012 TSC 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科u 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的

26、變化（vs.1998診斷標(biāo)準(zhǔn)）：Northrup H, et al. Pediatr Neurol 2013;49:243-254腎臟系統(tǒng)特征：主要特征“血管平滑肌脂肪瘤”，要求2處不建議使用“AML”簡(jiǎn)寫(xiě)，以免和急性白血病混淆皮膚及軟組織特征： 色素脫失斑和血管纖維瘤均需3處，色素脫失斑直 徑需大于5mm 指（趾）甲纖維瘤需2處； 牙釉質(zhì)點(diǎn)狀凹陷需3處“前額斑塊”更為“頭部纖維斑塊” “齒齦纖維瘤”更為“口內(nèi)纖維瘤”，需2處纖維斑塊常見(jiàn)于前額（上圖）也常見(jiàn)于頭皮部位（下圖）（一）（一）2012 TSC 2012 TSC 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科u 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化（vs.1998診

27、斷標(biāo)準(zhǔn)）：Northrup H, et al. Pediatr Neurol 2013;49:243-254中樞神經(jīng)系統(tǒng)特征：皮質(zhì)發(fā)育不良 包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)放射性移行線兩個(gè)表現(xiàn)腦白質(zhì)放射性移行線和皮質(zhì)結(jié)節(jié)，被認(rèn)為有同樣的病理變化過(guò)程，并且二者常常同時(shí)存在。所以這兩個(gè)特征共同構(gòu)成一個(gè)主要特征。同一病例中可見(jiàn)，白色箭頭為同一病例中可見(jiàn)，白色箭頭為皮質(zhì)結(jié)節(jié)，黑色箭頭為腦白紙皮質(zhì)結(jié)節(jié)，黑色箭頭為腦白紙放射性移行線放射性移行線（一）（一）2012 TSC 2012 TSC 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科u 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化（vs.1998診斷標(biāo)準(zhǔn)）：Northrup H, et al. Pedi

28、atr Neurol 2013;49:243-254 骨囊腫與TSC特異性較小，從診斷標(biāo)準(zhǔn)中刪除 錯(cuò)構(gòu)瘤性直腸息肉被刪除，包括在“非腎性錯(cuò)構(gòu)瘤”中 診斷“斑斕”皮損（紙屑樣皮損）時(shí)，應(yīng)考慮年齡因素成人因曬傷也可導(dǎo)致類似的改變，需詢問(wèn)既往是否有同樣的皮膚變化，或查看其它部位是否有同樣的病變，以排除因曬傷等外部原因?qū)е碌念愃票憩F(xiàn)49（二）（二）2012 TSC 2012 TSC 治療指南治療指南神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科u 疾病的隨訪和管理： 新版TSC指南中，對(duì)疾病的隨訪和管理，如間隔時(shí)間，臨床評(píng)估等， 均做出了推薦 一些要點(diǎn)和改變總結(jié)如下，詳細(xì)的內(nèi)容請(qǐng)見(jiàn)后述推薦氨己烯酸作為T(mén)SC患者嬰兒痙攣癥的一線治療

29、選擇，ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素）為二線治療選擇一個(gè)新的名詞 TAND（TSC-associated neuropsychiatric disorders）被用來(lái)統(tǒng)稱TSC相關(guān)的精神、認(rèn)知和行為障礙Krueger DA, et al. Pediatr Neurol 2013;49:255-26550（二）（二）2012 TSC 2012 TSC 治療指南治療指南神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科u 疾病的隨訪和管理（續(xù)）： mTOR抑制劑被作為多個(gè)TSC癥狀的治療選擇Krueger DA, et al. Pediatr Neurol 2013;49:255-265腦：持續(xù)生長(zhǎng)但無(wú)癥狀的SEGA，可選擇外科手術(shù)或

30、mTOR抑制劑 治療腎臟 ：mTOR抑制劑被推薦作為一線選擇，用于治療無(wú)癥狀但逐漸增大 的直徑 3cm的腎血管平滑肌脂肪瘤肺：mTOR抑制劑可用于治療伴有中重度肺疾病或進(jìn)展迅速的LAM51 （三）（三）TSCTSC的隨訪管理的隨訪管理神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科u 疾病的隨訪和管理（續(xù)）： 指南中分別針對(duì)兩類患者給出了隨診和管理推薦Krueger DA, et al. Pediatr Neurol 2013;49:255-265新診斷的或懷疑TSC診斷的患者既往就診，診斷為明確TSC或可能TSC的患者 52 （四）隨訪和管理推薦（四）隨訪和管理推薦神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科1、 新診斷的或懷疑TSC診斷的患者：Kr

31、ueger DA, et al. Pediatr Neurol 2013;49:255-265器官或系器官或系統(tǒng)統(tǒng)推薦推薦遺傳學(xué)遺傳學(xué) 詢問(wèn)詢問(wèn)3代家族病史代家族病史 如懷疑如懷疑TSC，但臨床癥狀無(wú)法診斷，則行基因檢測(cè)判斷是否，但臨床癥狀無(wú)法診斷，則行基因檢測(cè)判斷是否TSC腦腦 行頭部行頭部MRI以判斷有無(wú)皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)、以判斷有無(wú)皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)、SEGA或放射狀移行線或放射狀移行線 評(píng)估評(píng)估TAND（TSC相關(guān)的精神、行為和認(rèn)知障礙）相關(guān)的精神、行為和認(rèn)知障礙） 對(duì)于嬰兒患者，應(yīng)教育家長(zhǎng)如何識(shí)別嬰兒痙攣對(duì)于嬰兒患者，應(yīng)教育家長(zhǎng)如何識(shí)別嬰兒痙攣 常規(guī)行常規(guī)行EEG檢查，如有異

32、常，尤其是同時(shí)伴有檢查，如有異常，尤其是同時(shí)伴有TAND的一些特征表現(xiàn)，則應(yīng)行的一些特征表現(xiàn)，則應(yīng)行24小時(shí)電視小時(shí)電視EEG以評(píng)估是否有無(wú)明顯癥狀的癲癇活動(dòng)。以評(píng)估是否有無(wú)明顯癥狀的癲癇活動(dòng)。腎腎 行腹部行腹部MRI檢查，評(píng)估有無(wú)血管平滑肌脂肪瘤或腎囊腫檢查，評(píng)估有無(wú)血管平滑肌脂肪瘤或腎囊腫 隨訪時(shí)監(jiān)測(cè)血壓隨訪時(shí)監(jiān)測(cè)血壓 通過(guò)測(cè)通過(guò)測(cè)GFR（腎小球率過(guò)濾）評(píng)估腎功能（腎小球率過(guò)濾）評(píng)估腎功能53 （四）隨訪和管理推薦（四）隨訪和管理推薦神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科1、 新診斷的或懷疑TSC診斷的患者（續(xù)）：Krueger DA, et al. Pediatr Neurol 2013;49:255-265

33、器官或系統(tǒng)器官或系統(tǒng)推薦推薦肺肺 對(duì)于LAM高危的患者（18歲以上的女性患者），即使無(wú)相關(guān)癥狀，也應(yīng)行肺功能檢查和高分辨CT檢查。而成年男性患者，如果有肺部癥狀，則同樣應(yīng)進(jìn)行以上檢查 對(duì)青春期或成年女性患者，應(yīng)勸告吸煙的危害以及告知雌激素使用的注意事項(xiàng)皮膚皮膚 行常規(guī)的皮膚檢查牙齒牙齒 常規(guī)牙齒檢查心臟心臟 如果產(chǎn)前檢查診斷有胎兒的心臟橫紋肌瘤，應(yīng)考慮行新生兒超聲心動(dòng)檢查，以識(shí)別高危的出生后心衰患者 3歲以下的患兒，應(yīng)常規(guī)行超聲心動(dòng)檢查 所有年齡患者均應(yīng)行ECG檢查眼眼 行完整的眼科檢查，包括眼底鏡檢查在內(nèi)，以評(píng)估是否有視網(wǎng)膜病變和視野缺損54 （四）隨訪和管理推薦（四）隨訪和管理推薦神經(jīng)內(nèi)科

34、神經(jīng)內(nèi)科2、既往診斷明確或可能TSC的患者：Krueger DA, et al. Pediatr Neurol 2013;49:255-265器官或系統(tǒng)器官或系統(tǒng)推薦推薦遺傳學(xué)遺傳學(xué) 育齡期或考慮生育的患者，如果既往未行基因檢測(cè)和詢問(wèn)家系情況，則進(jìn)行增補(bǔ)腦：腦：有有SEGA或結(jié)或結(jié)節(jié)；節(jié)；精神行為異常精神行為異常: 無(wú)癥狀且25歲的患者，每1-3年行腦部MRI 體積較大逐漸生長(zhǎng)的SEGA，或伴有腦室增大但尚無(wú)癥狀，檢查頻率應(yīng)更高 無(wú)癥狀的兒童SEGA患者，應(yīng)和成年患者一樣，定期復(fù)查MRI 伴有急性癥狀的SEGA，外科手術(shù)切除同時(shí)還應(yīng)行腦脊液分流術(shù) 無(wú)癥狀但逐漸生長(zhǎng)的SEGA患者，可選擇手術(shù)或m

35、TOR抑制劑治療 決定治療方案時(shí)應(yīng)綜合考慮：費(fèi)用、AE、并發(fā)癥、治療時(shí)長(zhǎng)、對(duì)其它TSC癥狀的影響等多方面因素 至少每年1次TAND癥狀的篩查. 在以下年齡段應(yīng)進(jìn)行TAND的全面評(píng)估：嬰兒 (0-3 歲), 幼兒 (3-6 歲), 兒童 (6-9 歲), 青春期 (12-16 歲), 成年早期(18-25 歲), 隨后則按需要進(jìn)行全面評(píng)估55（四）隨訪和管理推薦（四）隨訪和管理推薦神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科2、既往診斷明確或可能TSC的患者（續(xù)）：Krueger DA, et al. Pediatr Neurol 2013;49:255-265器官或系統(tǒng)器官或系統(tǒng)推薦推薦腦：腦：癲癇癲癇 根據(jù)臨床情況，對(duì)有癲癇或可疑癲癇活動(dòng)的患者，常規(guī)行EEG檢查 如果無(wú)法確定是否有癲癇發(fā)作，或有不明原因的睡眠、行為改變，或有認(rèn)知和精神異常，則行24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間的電視EEG監(jiān)測(cè) 推薦氨己烯酸作為T(mén)SC患者嬰兒痙攣癥的一線治療選擇，ACTH為二線治療選擇 其它類型的癲癇則參照相應(yīng)類型的治療原則 手術(shù)治療用于耐藥的難治性TSC癲癇，但對(duì)于伴有精神障礙的兒童患者應(yīng)仔細(xì)評(píng)估56 （三）隨訪和管理推薦（三）隨訪和管理推薦神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)