第3章 藥物效應(yīng)動力學(xué)

1、第一節(jié)第一節(jié) 藥物的基本作用藥物的基本作用 第二節(jié)第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 第三節(jié)第三節(jié) 藥物與受體藥物與受體 一、藥物作用一、藥物作用 與與 藥理效應(yīng)藥理效應(yīng) （ drug action ） （ pharmacological effect ） 腎上腺素腎上腺素 血壓上升血壓上升 腎上腺素腎上腺素 激動血管平滑肌激動血管平滑肌 受體受體 （作用）（作用） 血管平滑肌收縮血管平滑肌收縮 血壓上升血壓上升 （效應(yīng)）（效應(yīng)） 藥理效應(yīng) 機體器官原有功能水平的改變 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng) 構(gòu)效關(guān)系 （structure-activity relationship） 凝血藥凝血藥 加強

2、凝血過程加強凝血過程 減弱抗凝系統(tǒng)減弱抗凝系統(tǒng) 利尿劑利尿劑 抑制腎小管抑制腎小管H2O、Na+重吸收重吸收 強心甙強心甙藥物作用藥物作用 1、特異性：、特異性：化學(xué)反應(yīng)的專一性、特異性地作用于某一化學(xué)反應(yīng)的專一性、特異性地作用于某一受體。受體。 例如：例如： 阿托品抗阿托品抗M受體作用受體作用 2、選擇性：、選擇性：影響機體的某一功能。在某個器官組織影響機體的某一功能。在某個器官組織產(chǎn)生作用，而對其他器官組織不產(chǎn)生作用。例如碘劑產(chǎn)生作用，而對其他器官組織不產(chǎn)生作用。例如碘劑只對甲狀腺起作用，利尿劑作用于腎小管。只對甲狀腺起作用，利尿劑作用于腎小管。 3、特異性強的藥物選擇性不一定強。、特異性

3、強的藥物選擇性不一定強。例如阿托品例如阿托品特異性地阻斷特異性地阻斷M受體，對心臟、血管、平滑肌、腺體受體，對心臟、血管、平滑肌、腺體都有影響。選擇性不高，副作用多都有影響。選擇性不高，副作用多治療作用的效果，即療效治療作用的效果，即療效 定義定義 對因治療（對因治療（etiological treatment） 治療作用治療作用 對癥治療對癥治療（symptomatic treatment） 定義定義藥源性疾?。ㄋ幵葱约膊。╠rug induced disease）（一）副作用（一）副作用（side reaction） 選擇性低，治療劑量，固有作用，可預(yù)料，隨選擇性低，治療劑量，固有作用，可

4、預(yù)料，隨 用藥目的而改變。用藥目的而改變。例，例，Atropine解除胃腸痙攣，但導(dǎo)致解除胃腸痙攣，但導(dǎo)致口干、心悸、便秘?？诟伞⑿募?、便秘。 Atropine也可用來治療強心苷中毒所也可用來治療強心苷中毒所致的傳導(dǎo)阻滯或竇性心動過緩。致的傳導(dǎo)阻滯或竇性心動過緩。（二）毒性（二）毒性（toxic reaction） 用量過大或體內(nèi)蓄積，可預(yù)知，應(yīng)避免用量過大或體內(nèi)蓄積，可預(yù)知，應(yīng)避免 急性毒性：循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)急性毒性：循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng) 慢性毒性慢性毒性 肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌 特殊毒性特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突變?nèi)拢褐掳?、致畸、致突變（三）后遺效應(yīng)（三）后遺

5、效應(yīng)（residual effect） 血濃閾濃度以下，殘存藥理效應(yīng)血濃閾濃度以下，殘存藥理效應(yīng) 安定，第二天出現(xiàn)泛力、困倦安定，第二天出現(xiàn)泛力、困倦（四）停藥反應(yīng)（四）停藥反應(yīng)（withdrawal reaction） 突停，原有疾病突停，原有疾病(癥狀）加劇癥狀）加劇 。如可樂定。如可樂定停藥后血壓反彈。停藥后血壓反彈。（五）變態(tài)反應(yīng)（五）變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction） 特點：特點： 致敏物：藥物致敏物：藥物 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 雜質(zhì)雜質(zhì) 免疫反應(yīng)免疫反應(yīng) 半抗原半抗原與劑量無關(guān)與劑量無關(guān)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)藥理性拮抗藥無效藥理性拮抗藥無效（六）特異質(zhì)（六）特

6、異質(zhì) 特點：特點： 非免疫反應(yīng)非免疫反應(yīng) 高敏體質(zhì)高敏體質(zhì) ：例如缺乏葡萄糖：例如缺乏葡萄糖-6-磷酸脫磷酸脫氫酶患者服用磺胺類藥物后可引起溶血。氫酶患者服用磺胺類藥物后可引起溶血。與遺傳因素有關(guān)與遺傳因素有關(guān)與劑量有關(guān)，正比與劑量有關(guān)，正比癥狀與藥物固有作用有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)藥理性拮抗藥有效藥理性拮抗藥有效1.什么是量效關(guān)系？什么是量效關(guān)系？2.如何反映量效關(guān)系？如何反映量效關(guān)系？3.從量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念。從量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念。藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。 閾劑量閾劑量 效能（重要）效能（重要）Emax 效價

7、強度（重要）效價強度（重要）:引起等效反應(yīng)的藥物引起等效反應(yīng)的藥物 濃度或濃度或 劑量劑量,值越小則強度越大。值越小則強度越大。 半數(shù)有效量：半數(shù)有效量：ED50引起引起50%動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)動物出現(xiàn)陽性反應(yīng) 所用的劑量所用的劑量 半數(shù)致死量：半數(shù)致死量：LD50引起引起50%實驗動物死亡劑量實驗動物死亡劑量安全性評價指標(biāo)安全性評價指標(biāo) 1. 治療指數(shù)（治療指數(shù)（Therapeutic Index, TI） =LD50/ED50 治療治療指數(shù)越大藥物越安全指數(shù)越大藥物越安全 2. 安全范圍安全范圍(margin of safety) ED95 LD5或者或者ED99 LD1之間的距離之間的距離

8、 95%有效量有效量 5%致致死量死量一一 認(rèn)識過程認(rèn)識過程二二 受體概念和特性：受體概念和特性： 生物大分子生物大分子(蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)、酶、酶、DNA、RNA）存在于）存在于 胞膜、胞漿、細(xì)胞核內(nèi)胞膜、胞漿、細(xì)胞核內(nèi) 極高的識別能力極高的識別能力 配體配體 a)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì) b)外源性外源性 受體的特性受體的特性1靈敏性：很低濃度配體即可與受體結(jié)合靈敏性：很低濃度配體即可與受體結(jié)合2特異性：與同一類型特異性：與同一類型R結(jié)合的配體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)合的配體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，同一類型的配體與同一類型的相似，同一類型的配體與同一類型的R結(jié)合

9、時結(jié)合時產(chǎn)生效應(yīng)類似。產(chǎn)生效應(yīng)類似。3飽和性飽和性4可逆性（可解離，可置換）可逆性（可解離，可置換）5多樣性：同一多樣性：同一R可分布多種細(xì)胞上，從而產(chǎn)生不可分布多種細(xì)胞上，從而產(chǎn)生不同效應(yīng)，同效應(yīng)，R又分不同亞型。又分不同亞型。 D+R DR E RT=R+DR 代入 KD =DRDRKD =D（ RT- DR）DRD = 0 E = 0D KD E=Emax KD = D E=DR=DEmaxRTKD+ DDR=50%RT親和力親和力 KD 平衡解離常數(shù)平衡解離常數(shù) 藥物與受體親和力藥物與受體親和力 有單位有單位(濃度單位濃度單位 mol/L) KD越大越大,藥物與受體親和力越小藥物與受體

10、親和力越小(反比反比) pD2 親和力指數(shù)親和力指數(shù) (正比正比) pD2 = -KD 內(nèi)在活性內(nèi)在活性:反映了藥物激動受體的能力反映了藥物激動受體的能力 0 1 E= DREmaxRT1.激動藥激動藥 agonist：既有親和力又有內(nèi)在活性的：既有親和力又有內(nèi)在活性的藥與藥與R結(jié)合并激動結(jié)合并激動R而產(chǎn)生效應(yīng)。而產(chǎn)生效應(yīng)。（1）完全激動藥：親和力強、）完全激動藥：親和力強、 =1（2）部分）部分激動藥：親和力較強、激動藥：親和力較強、 1 2.拮抗藥拮抗藥 antagonist:與與R結(jié)合，具有較強的親和結(jié)合，具有較強的親和力而無內(nèi)在活性力而無內(nèi)在活性 =0。本身不產(chǎn)生作用，但。本身不產(chǎn)生作用，但占據(jù)占據(jù)R而而拮抗激動藥的效應(yīng)。拮抗激動藥的效應(yīng)。 競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥 激動藥激動藥Emax不變不變 激動藥量效曲線右移激動藥量效曲線右移非競爭性拮抗藥（與非競爭性拮抗藥（與R結(jié)合牢固）結(jié)合牢固） Emax下降下降 曲線右移曲線右移 1.門控離子通道型受體門控離子通道型受體2.G蛋白偶聯(lián)型受體蛋白偶聯(lián)型受體3.具有酪氨酸激酶活性受體具有酪氨酸激酶活性受體4.細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體 l1 藥物因素：藥物因素： 制劑和給藥途徑