制劑設計pptx課件

1、完整版ppt課件1第三節(jié) 緩釋、控釋制劑的設計 一、影響口服緩釋、控釋制劑設計的一、影響口服緩釋、控釋制劑設計的因素因素 （一）理化因素（一）理化因素 （二）生物因素（二）生物因素 二、緩釋、控釋制劑的設計二、緩釋、控釋制劑的設計 （一）藥物的選擇（一）藥物的選擇 （二）設計要求（二）設計要求 （三）緩控釋劑量的計算（三）緩控釋劑量的計算 （四）（四） 常用輔料常用輔料完整版ppt課件2一一 影響口服緩釋、控釋制劑設計的因素影響口服緩釋、控釋制劑設計的因素 藥物性質(zhì)（理化因素）：藥物性質(zhì)（理化因素）：劑量、劑量、PKaPKa、 分配系數(shù)、穩(wěn)定性分配系數(shù)、穩(wěn)定性 生物因素：生物因素：半衰期、吸收

2、、代謝、半衰期、吸收、代謝、 晝夜節(jié)律、體內(nèi)運行狀態(tài)晝夜節(jié)律、體內(nèi)運行狀態(tài)完整版ppt課件3（一）（一） 藥物的性質(zhì)藥物的性質(zhì)1、劑量大小、劑量大小對于單劑量而言對于單劑量而言0.51.0g是一個限量，這個限量是一個限量，這個限量對緩釋制劑也是一樣，但隨著異型片的出現(xiàn)很多對緩釋制劑也是一樣，但隨著異型片的出現(xiàn)很多口服片超過此限。但對于治療指數(shù)窄的藥物必須口服片超過此限。但對于治療指數(shù)窄的藥物必須考慮服用劑量太大時可能產(chǎn)生的安全問題?？紤]服用劑量太大時可能產(chǎn)生的安全問題。完整版ppt課件42、PKa、解離度和水溶性非解離型藥物容易透過生物膜，但其溶解度也會由于轉非解離型藥物容易透過生物膜，但其溶

3、解度也會由于轉變?yōu)榉墙怆x型而減小，而通過擴散和溶出機制的給藥系變?yōu)榉墙怆x型而減小，而通過擴散和溶出機制的給藥系統(tǒng)，其藥物的釋放度可能取決于藥物在水溶性介質(zhì)中的統(tǒng)，其藥物的釋放度可能取決于藥物在水溶性介質(zhì)中的溶解度。溶解度。人體的胃腸道環(huán)境為：胃為酸性，小腸為中性，結腸為人體的胃腸道環(huán)境為：胃為酸性，小腸為中性，結腸為微堿性。所以要了解微堿性。所以要了解PH對釋放過程的影響。大多數(shù)藥物對釋放過程的影響。大多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，一般在胃中以解離狀態(tài)存在，在小腸中為弱酸或弱堿，一般在胃中以解離狀態(tài)存在，在小腸中以非解離狀態(tài)存在。因此，對于大多數(shù)藥物來說，以非解離狀態(tài)存在。因此，對于大多數(shù)藥物來說，吸

4、收吸收最多的部位為溶解度最小的部位。最多的部位為溶解度最小的部位。完整版ppt課件5例如某藥在胃中溶解度最大，在小腸中主要呈非解離型例如某藥在胃中溶解度最大，在小腸中主要呈非解離型存在，作為常規(guī)制劑，藥物在胃中溶解，然后在偏堿性存在，作為常規(guī)制劑，藥物在胃中溶解，然后在偏堿性的小腸中吸收。對于溶出或擴散型緩、控釋制劑，大部的小腸中吸收。對于溶出或擴散型緩、控釋制劑，大部分藥物以固體形式到達小腸，因此溶解度可發(fā)生幾個數(shù)分藥物以固體形式到達小腸，因此溶解度可發(fā)生幾個數(shù)量級的變化。量級的變化。由于釋藥受溶出的限制，因此溶解度很小的藥物由于釋藥受溶出的限制，因此溶解度很小的藥物（0.01mg/ml）本

5、身具有內(nèi)在的緩釋作用。但在設計緩釋）本身具有內(nèi)在的緩釋作用。但在設計緩釋制劑時，對藥物溶解度的要求的下限為制劑時，對藥物溶解度的要求的下限為0.1mg/ml。完整版ppt課件6pH-pH-分配假說分配假說通常脂溶性大的藥物易透過細胞膜，且未解離的分子型藥物通常脂溶性大的藥物易透過細胞膜，且未解離的分子型藥物比離子型藥物易于透過細胞膜，因此消化道內(nèi)已溶解藥物的比離子型藥物易于透過細胞膜，因此消化道內(nèi)已溶解藥物的吸收速度吸收速度常會受常會受未解離未解離型藥物的型藥物的比例比例及未解離型藥物及未解離型藥物脂溶性脂溶性大小大小的影響，而未解離型藥物的比例由吸收部位的影響，而未解離型藥物的比例由吸收部位

6、PH支配。支配。這種藥物吸收受隨這種藥物吸收受隨PH變化而產(chǎn)生的未解離型和解離型藥物的變化而產(chǎn)生的未解離型和解離型藥物的比例及油比例及油/水分配系數(shù)所支配的假說，稱為水分配系數(shù)所支配的假說，稱為PH-分配假說分配假說。完整版ppt課件73 3、分配系數(shù)、分配系數(shù)藥物進入胃腸道后，必須穿過各種生物膜才有可能產(chǎn)生作用。但這些膜為脂質(zhì)膜，因此油水分配系數(shù)對藥物能否通過膜起著決定性作用。分配系數(shù)高的藥物，脂溶性大,這些藥物易局限與細胞的脂質(zhì)膜中，通常能在機體中滯留較長時間。分配系數(shù)低的藥物，難以透過生物膜從而導致生物利用度較差。同樣，分配效應也適用于擴散通過聚合物膜的情況。完整版ppt課件84 4、穩(wěn)

7、定性、穩(wěn)定性藥物進入體內(nèi)后要經(jīng)過酸堿的水解和酶的降解作用。對于固態(tài)藥物來說，降解速度會減慢。因此，對于不穩(wěn)定的藥物選用固體狀態(tài)藥物較好。對于在胃中不穩(wěn)定的藥物，延長其在整個胃腸道中的運行過程是有利的，將制劑送到小腸后再釋藥同樣有利。對于在小腸中不穩(wěn)定的藥物，制成緩釋制劑后生物利用度可能降低。因為較多藥物再小腸釋放，導致降解藥量增加。完整版ppt課件95 5、藥物的蛋白結合、藥物的蛋白結合 眾所周知，許多藥物能和血漿蛋白形成結合物，這種結合可影響藥物的作用時間，藥物血漿蛋白結合物可象藥物貯庫一樣，產(chǎn)生長效作用。高血漿蛋白結合率的藥物能產(chǎn)生長效作用，但有些藥物如季銨鹽類能和胃腸道的粘蛋白結合，這種

8、結合如果作為藥物貯庫則有利于長效和吸收。如果這種結合不能做為藥物貯庫繼續(xù)向胃腸道下部轉移，則可影響藥物的吸收。完整版ppt課件10（二）生物因素1 1、生物半衰期、生物半衰期要使藥物濃度在較長時間維持在有效血濃范圍之內(nèi)藥物必須以與其消除速度相同的速度進入血液循環(huán)。消除：為所有消除過程包括：代謝、排泄和所有使藥物從血液循環(huán)中永久消除過程的總和。藥物消除速度一般以半衰期（t1/2）定量表示。半衰期過短（ t1/21h）不適于制成緩釋制劑。由于消除過快，為了維持有效血濃，必須增加單位藥量，導致劑型本身增大。半衰期過長的藥物（ t1/224h）也不適于制成緩釋制劑。因為由于消除很慢本身就有緩釋作用，能

9、維持較長時間有效血濃。完整版ppt課件112、吸收、吸收 吸收決定是否適合制成緩釋制劑、制劑釋藥時間、類吸收決定是否適合制成緩釋制劑、制劑釋藥時間、類型。型。藥物的吸收特性可影響其是否適合制成緩釋制劑。緩緩控釋制劑的釋藥應該在控釋制劑的釋藥應該在812h內(nèi)基本完成內(nèi)基本完成。如果釋藥太慢則藥物沒釋放完制劑已經(jīng)離開吸收部位。如果藥物的釋放半衰期為34h,相應的釋放速率常數(shù)(k=0.693/t1/2)為0.170.23h-1，如果吸收限制在912h內(nèi)，即在胃腸道的時間大約有3個釋藥半衰期，總釋放率（502512.5%）約為87.5%。完整版ppt課件12一般情況，大多數(shù)藥物在胃腸道的運行時間（從口

10、到盲腸的交接處）是812h，由于藥物的吸收主要在小腸進行，因此藥物的吸收時間很難超過812h，如果藥物可以在結腸吸收，則可能使藥物釋放時間增至24h。隨著新劑型的發(fā)展，如胃滯留片等可以增加藥物吸收的時間，從而達到緩釋效果。吸收速率應該比釋放速率更大吸收速率應該比釋放速率更大，否則吸收不完全，通常吸收速率常數(shù)低的藥物，不適宜制成緩、控釋制劑。完整版ppt課件13以上假設在小腸是均勻吸收的，然而許多情況并非如此以上假設在小腸是均勻吸收的，然而許多情況并非如此如果藥物是通過主動轉運，或者轉運如果藥物是通過主動轉運，或者轉運局限于小腸某一部局限于小腸某一部位，則不適于制成緩釋制劑位，則不適于制成緩釋制

11、劑。如如硫酸亞鐵的吸收位置為十二指腸和空腸上端，制成緩硫酸亞鐵的吸收位置為十二指腸和空腸上端，制成緩釋制劑則不利于其吸收，可制備成胃內(nèi)滯留片。釋制劑則不利于其吸收，可制備成胃內(nèi)滯留片。對于只在胃起作用，如抗酸劑可設計成漂浮片；而對于對于只在胃起作用，如抗酸劑可設計成漂浮片；而對于在胃腸道具有廣泛吸收的制備成漂浮片作用不大，可制在胃腸道具有廣泛吸收的制備成漂浮片作用不大，可制備成粘附片。備成粘附片。對于吸收差的藥物除了增加在胃腸道中的滯留時間外，對于吸收差的藥物除了增加在胃腸道中的滯留時間外，還可以用促吸收劑，它能改變生物膜的性能而促吸收，還可以用促吸收劑，它能改變生物膜的性能而促吸收，但由于吸

12、收性能的改變，也可能出現(xiàn)毒性，這方面許多但由于吸收性能的改變，也可能出現(xiàn)毒性，這方面許多問題尚待研究。問題尚待研究。完整版ppt課件143 3、代謝代謝在吸收前有代謝的藥物和有首過效應的藥物在制備成緩釋制劑后生物利用度都會下降。由于大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)具有飽和性，當藥物緩慢釋放時，會有較多的藥物被代謝。如多巴脫羧酶在腸壁的濃度較高，可使左旋多巴產(chǎn)生代謝物，如果左旋多巴可以和多巴脫羧酶抑制劑同時服用就可以減少代謝，增加吸收。完整版ppt課件154 4、晝夜節(jié)律、晝夜節(jié)律人的生理機能存在顯著的周期性變化，特別是顯著的晝夜節(jié)律變化。如胃酸分泌量一晝夜中通常以夜間（20 22點）為最大。一些藥物如茶堿晚間

13、比白天給藥的Cmax低，tmax延長，甚至AUC降低，但需用茶堿的哮喘病人正是晚間病情較重。完整版ppt課件165 5、藥物的運行狀態(tài)、藥物的運行狀態(tài)口服的藥物經(jīng)消化道，其滯留時間取決于胃腸道生理狀口服的藥物經(jīng)消化道，其滯留時間取決于胃腸道生理狀態(tài)。態(tài)。胃內(nèi)容物的運行在消化期和消化間期是不同的。在剛進胃內(nèi)容物的運行在消化期和消化間期是不同的。在剛進食的食的消化期消化期，大于，大于2mm的粒子滯留在胃中，較小的粒子的粒子滯留在胃中，較小的粒子則由幽門排出，在則由幽門排出，在消化間期消化間期胃停止活動，后為蠕動收縮，胃停止活動，后為蠕動收縮，接著是強烈的接著是強烈的“清理收縮清理收縮”將所有食糜從

14、胃排入小腸。將所有食糜從胃排入小腸。在在消化期消化期內(nèi)給藥，藥物可在胃內(nèi)滯留內(nèi)給藥，藥物可在胃內(nèi)滯留3h或更長，在或更長，在消化消化間期間期可能被迅速排入小腸?？赡鼙谎杆倥湃胄∧c。在口服緩控釋制劑設計給藥時必須將這些因素考慮在內(nèi)，在口服緩控釋制劑設計給藥時必須將這些因素考慮在內(nèi)，若制成若制成粒徑小于粒徑小于2.5mm的微粒的微粒，口服后在胃內(nèi)的滯留時，口服后在胃內(nèi)的滯留時間基本不受食物影響。間基本不受食物影響。完整版ppt課件17二、緩釋、控釋制劑的設計二、緩釋、控釋制劑的設計（一）藥物的選擇（一）藥物的選擇（二）設計要求（二）設計要求（三）緩控釋劑量的計算（三）緩控釋劑量的計算（四）（四）

15、常用輔料常用輔料完整版ppt課件18（一）藥物的選擇（一）藥物的選擇藥物適宜的半衰期是28h，原則上半衰期1h和12h的藥物不適合做成緩釋制劑，也有個別例外：如消化甘油的半衰期只有3分鐘，也可制成每片2.6mg的緩釋片，阿司匹林（t1/20.25）哌甲酯（ t1/20.5h）都有緩釋制劑。安定半衰期32h，USP收載其緩釋制劑。下列類型藥物適于制備緩釋制劑：抗心律失常藥物、抗心絞痛、降壓藥、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗?jié)兯幍?。對藥物溶解度的要求?.1mg/ml。完整版ppt課件19（二）設計要求（二）設計要求1、生物利用度緩控釋制劑的生物利用度一般應為普通制劑的80120之間。吸收部位主要在小

16、腸的應設計為12h服藥一次，如果結腸也有吸收的話可以設計為24h服藥一次。完整版ppt課件202 2、峰濃度與谷濃度之比、峰濃度與谷濃度之比緩控釋制劑穩(wěn)態(tài)時峰濃度（Cmax）與谷濃度（Cmin）之比應小于普通制劑。半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物可設計成12h服一次，而半衰期長、治療指數(shù)寬的藥物可設計成24h服一次。完整版ppt課件21（三）緩控釋劑量的計算（三）緩控釋劑量的計算1、沒有速釋的劑量計算 零級釋放的緩釋（控釋） 穩(wěn)態(tài)時釋放速率等于體內(nèi)消除速率 Kro=Xk Kro=CVk X=CV Kro為零級釋放速率常數(shù)，X體內(nèi)藥量，k消除速率常數(shù)完整版ppt課件22維持時間（即服藥間隔）為維持時間

17、（即服藥間隔）為td, 控釋劑量控釋劑量DmCVktd 緩釋制劑一級釋放緩釋制劑一級釋放釋放速率與消除速率相等：釋放速率與消除速率相等： Dmkr1CVk DmCVk/kr1完整版ppt課件232、同時有速釋部分和緩釋部分 速釋部分為零級（控釋）速釋部分為零級（控釋） DT=D i + Dm =(X0-CVktmax)+CVktd速釋部分為一級釋放速釋部分為一級釋放 DT=D i + Dm =(X0-Dmkr1tmax)+CVk/kr1 =(X0-CVktmax)+CVk/kr1完整版ppt課件24（四）（四） 常用輔料常用輔料緩釋制劑中主要起緩釋作用的輔料多為高分子化合緩釋制劑中主要起緩釋作

18、用的輔料多為高分子化合物，主要有阻滯劑、骨架材料和增粘劑。物，主要有阻滯劑、骨架材料和增粘劑。阻滯劑：阻滯劑： 親水膠體骨架材料親水膠體骨架材料：甲基纖維素（：甲基纖維素（MC）、羧甲）、羧甲基纖維素鈉（基纖維素鈉（CMC-Na）、羥丙甲纖維素）、羥丙甲纖維素（HPMC）、聚維酮（）、聚維酮（PVP）、卡波姆、海藻酸鈉、）、卡波姆、海藻酸鈉、脫乙酰殼聚糖。脫乙酰殼聚糖。 不溶性骨架材料不溶性骨架材料：乙基纖維素（：乙基纖維素（EC）、無）、無 毒聚氯乙稀、聚乙烯、硅橡膠等毒聚氯乙稀、聚乙烯、硅橡膠等完整版ppt課件25 溶蝕型骨架材料溶蝕型骨架材料：是一大類疏水性強的脂肪、蠟：是一大類疏水性強

19、的脂肪、蠟紙類材料。常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、紙類材料。常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油脂。氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油脂。包衣阻滯材料：包衣阻滯材料： 水不溶性高分子材料水不溶性高分子材料：乙基纖維素（：乙基纖維素（EC）、醋）、醋酸纖維素（酸纖維素（CA）、丙烯酸樹脂）、丙烯酸樹脂RL、RS 腸溶材料腸溶材料：醋酸纖維素酞酸酯（：醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、丙）、丙 烯酸樹脂烯酸樹脂L、S、羥丙甲纖維素酞酸酯（、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）、）、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAPS）增稠劑：增稠劑： 為一類

20、溶于水后粘度隨濃度增大而增大的高分為一類溶于水后粘度隨濃度增大而增大的高分 子材料。常用于液體藥劑。常用的有：明膠、子材料。常用于液體藥劑。常用的有：明膠、 PVP、CMC、PVA、右旋糖苷等。、右旋糖苷等。完整版ppt課件261、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素 (Hydroxypyropyl methylcellulose)羥丙甲纖維素（ HPMC）可溶于40以下冷水中，可溶于70%的乙醇中，在熱水中凝膠化。低粘度級別（550mPaS，CP= mPaS）可作粘合劑或薄膜包衣材料，高粘度（4000100000 mPaS）的可用作緩釋控釋材料。美國藥典24版收載4種規(guī)格，緩釋控釋常用其中2種，即22

21、08與2910，國外商品常用的有Methocel和Metolose。國內(nèi)也有類似規(guī)格產(chǎn)品生產(chǎn)。完整版ppt課件272、乙基纖維素、乙基纖維素(Ethylcellulose)乙基纖維素( EC）不溶于水，也不溶于酸或堿，可溶于乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷等有機溶劑。根據(jù)分子中乙氧基的含量不同，乙基纖維素有多種規(guī)格。常用的有7、10、20、45和100mPaS，規(guī)格不同，粘度也不同，按數(shù)字大小由低至高。在緩釋控釋制劑中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包衣材料（小丸包衣），由于乙基纖維素單獨作包衣時，形成衣膜滲透性較差，常常與一些水溶性成膜材料，如甲基纖維素、羥丙基纖維、羥丙甲纖維素或聚丙烯酸

22、樹脂等混合使用，以獲得滿意的包衣效果。由于有機溶媒對人體危害，現(xiàn)年來發(fā)展了乙基纖維水分散體，主要商品有Surelease與Aquacoat兩種，分別介紹如下：完整版ppt課件28乙基纖維水分散體乙基纖維水分散體 Surelease 其基本組成為乙基纖維素、癸二酸二乙酯、油酸、煙狀硅膠、水（含微量氨）。其中乙基纖維素為基本成膜材料，癸二酸二丁酯是增塑劑，油酸本身也是一種增塑劑，同時在制造過程中與氨結合為油酸銨，有利于乙基纖維素顆粒在分散體中的穩(wěn)定性。包衣過程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，煙狀硅膠是抗粘劑，防止包衣過程中粒子粘結。用時將本品用水稀釋至8%15%，即可包衣。Surelease有三種型

23、號即E-7-7050，X（EA-7100）和XM（E-7-7060），X型含硅膠較多。XM則用精餾椰子油為增塑劑。完整版ppt課件29乙基纖維水分散體乙基纖維水分散體 Aquacoat 常用常用Aquacoat E 30D，基本組成為乙基纖，基本組成為乙基纖維素維素24.5%29.5%，十八醇，十八醇1.7%3.3%，十二烷基硫酸，十二烷基硫酸鈉鈉0.9%1.7%，二甲基多硅烷與硅膠少量，總固體含量，二甲基多硅烷與硅膠少量，總固體含量28.0%32%，水份，水份70%。其中十八醇為助乳化劑，并對乙基纖維素有增塑作用，其中十八醇為助乳化劑，并對乙基纖維素有增塑作用，十二烷基硫酸鈉為穩(wěn)定劑，降低聚

24、合物與水相間的界面十二烷基硫酸鈉為穩(wěn)定劑，降低聚合物與水相間的界面張力，并防止聚合物粒子結塊，硅膠為消泡劑。張力，并防止聚合物粒子結塊，硅膠為消泡劑。Aquacoat中不含增塑劑，一般臨用時加入，常用癸二酸中不含增塑劑，一般臨用時加入，常用癸二酸二丁酯，用量為水分散體固體量二丁酯，用量為水分散體固體量20%，同時用，同時用Aquacoat包衣后的產(chǎn)品要進行包衣后的產(chǎn)品要進行“老化老化”處理，即在包衣完成后在處理，即在包衣完成后在60條件下保持條件下保持24小時，以獲得性質(zhì)穩(wěn)定的薄膜，使乙小時，以獲得性質(zhì)穩(wěn)定的薄膜，使乙基纖維素膜完全凝結基纖維素膜完全凝結。完整版ppt課件303、醋酸纖維素、醋

25、酸纖維素(Cellulose acetate)醋酸纖維素（Cellulose acetate）是部分乙?；睦w維素，其含乙酰基（CH3CO）29.0% 44.8%（w/w），因其分子中所含結合酸量的不同，有一醋酸纖維素、二醋酸纖維素與三醋酸纖維素。結合酸量的多少影響形成膜的釋藥性能，緩釋控釋制劑特別是滲透泵制劑，常用二醋酸纖維素，二醋酸纖維素的平均相對分子量約為5000。二醋酸纖維素為白色疏松顆粒、條狀物或片狀粉末，無毒，不溶于水、乙醇或酸、堿液中，可溶于丙酮、二氯甲烷、丙酮/乙醇（9:1）、二氯甲烷/異丙醇（9:1），溶液具有良好的成膜性。完整版ppt課件314、聚丙烯酸樹脂、聚丙烯酸樹脂(

26、Polyacrylic resin)聚丙烯酸樹脂易溶于甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮與氯仿、二氯甲烷中。緩釋控釋制劑中常用Eudragit RL與RS，其化學名為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。Eudragit L-100與S-100，化學名甲基丙烯酸-甲基丙烯甲酯共聚物，此類材料常用增塑劑有枸椽酸三乙酯、PEG 6000、鄰苯二甲酸二乙酯（丁酯）、包衣液常用丙酮/異丙醇（4:6）混合溶劑。完整版ppt課件32 國產(chǎn)樹脂名稱Rhm藥廠名稱溶解性、滲透性應用范圍高滲透型丙烯酸樹脂Eudragit RL-100高滲透性，胃腸液不溶緩釋控釋制劑低滲透型丙烯酸樹脂Eudragit RS-100低滲透性，胃腸液中不溶緩釋控釋制劑腸溶型I號丙烯