12-肺栓塞學(xué)習(xí)班抗凝藥物新進(jìn)展-萬鈞

1、新型抗凝藥物進(jìn)展首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院院北京呼吸疾病研究所北京呼吸疾病研究所萬鈞萬鈞目前常用的抗凝藥物普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素維生素維生素K K拮抗劑拮抗劑IIaII纖維纖維蛋白原蛋白原纖維蛋白纖維蛋白凝塊凝塊外源性途徑外源性途徑內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑X肝素抗凝作用的機(jī)理XaAT(抗凝血酶抗凝血酶)肝素肝素EC肝素作用機(jī)理的研究(1976)肝素的抗肝素的抗IIa活性與肝素分子長(zhǎng)度相關(guān)活性與肝素分子長(zhǎng)度相關(guān), 抗抗Xa活性與肝素分子長(zhǎng)度無關(guān)活性與肝素分子長(zhǎng)度無關(guān)+ 5400 道爾頓道爾頓ATAT 5400道爾頓道爾頓IIa因子因子(凝血酶凝血酶)Xa因子

2、因子Xa因子因子/AT復(fù)合物復(fù)合物IIa因子因子/AT復(fù)合物復(fù)合物Xa因子因子/AT復(fù)合物復(fù)合物Xa因子因子:高親和力的戊糖結(jié)構(gòu)高親和力的戊糖結(jié)構(gòu)低分子肝素與普通肝素的比較低分子肝素低分子肝素( (注射給藥注射給藥) )動(dòng)物來源動(dòng)物來源抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性皮下注射給藥皮下注射給藥有有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HITHIT）的風(fēng)險(xiǎn)）的風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)不適于不適于CCr30ml/minCCr18.0Discontinue warfarin and consider hospitalization/rever

3、sal of anticoagulation Consider oral vitamin K, 2.55 mg Oral vitamin K, 2.55 mg* Allow 2 days after dosage change for clotting factor equilibration. Repeat prothrombin time 2 days after increasing or decreasing warfarin dosage and use new guide to management (INR = International Normalized Ratio). A

4、fter increase or decrease of dose for two days, go to new higher (or lower) dosage level (e.g., if 5.0 qd, alternate 5.0/7.5; if alternate 2.5/5.0, increase to 5.0 qd).華法林劑量調(diào)節(jié)方案?jìng)鹘y(tǒng)抗凝藥物的作用靶點(diǎn)目前所用抗凝劑的缺點(diǎn)使用方法使用方法: :需要注射使用需要注射使用治療譜窄治療譜窄(narrow therapeutic index)(narrow therapeutic index)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)不可預(yù)測(cè)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)不

5、可預(yù)測(cè)需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)出血的風(fēng)險(xiǎn)出血的風(fēng)險(xiǎn) 藥物之間的相互作用藥物之間的相互作用理想抗凝藥物特點(diǎn)口服口服有良好的量效關(guān)系（療效可預(yù)測(cè)）有良好的量效關(guān)系（療效可預(yù)測(cè)）治療窗寬治療窗寬固定劑量固定劑量無需監(jiān)測(cè)無需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小與食物、藥物相互作用小 新型抗凝藥物的研發(fā)新型抗凝藥物的研發(fā)Xa因子抑制劑uXaXa因子是外源性和內(nèi)源性凝血途徑的交匯點(diǎn)因子是外源性和內(nèi)源性凝血途徑的交匯點(diǎn)u抑制抑制XaXa因子可以減少凝血瀑布的放大因子可以減少凝血瀑布的放大組織因子VIIaXa因子抑制劑 纖維蛋白原IIa因子因子(凝血酶凝血酶) 纖維蛋白II因子因子(凝血酶原凝血酶原)XIaXaIX

6、aXIIaIIa因子抑制劑Fondaparinus 磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素Idraparinux 依達(dá)肝素依達(dá)肝素Rivaroxaban 利伐沙班利伐沙班Apixaban 阿哌沙班阿哌沙班Xa因子抑制劑因子抑制劑人工合成的戊糖序列磺達(dá)肝癸鈉 1988年獲得專利，商品名 安卓(Arixtra)COOOOOOOSO3HOOHNHSO3OOCOOOHOHOOSO3OSO3NHSO3OHOSO3OOOHOSO3NHSO3OMe增加活性的重要位點(diǎn)增加活性的重要位點(diǎn)AT結(jié)合的重要位點(diǎn)結(jié)合的重要位點(diǎn)IIaII纖維纖維蛋白原蛋白原纖維蛋白纖維蛋白凝塊凝塊外源性途徑外源性途徑內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑ATXaATAT抗凝血

7、酶抗凝血酶 (AT)Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.*安卓 通過與AT 結(jié)合而間接抑制Xa因子磺達(dá)肝癸鈉的作用機(jī)理 與AT 結(jié)合作用于Xa因子，可循環(huán)利用Xa循環(huán)利用4500 道爾頓道爾頓15000 道爾頓道爾頓分子量分子量1728安卓安卓LMWHUFH不同抗凝藥物的分子量分布示意圖磺達(dá)肝癸鈉臨床循證過程磺達(dá)肝癸鈉臨床循證過程治療治療VTE治療治療DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防預(yù)防VTE骨科大手術(shù)骨科大

8、手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS內(nèi)科患者內(nèi)科患者 ARTEMIS腹部手術(shù)腹部手術(shù) PEGASUSAPOLLO治療治療ACS治療治療NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者老年內(nèi)科患者VTE預(yù)防的研究（ ARTEMIS）p=0.029 RRR 46.7 % (95 % CI: 69.3 to 7.7 ) ARTEMIS研究結(jié)果5.6%10.5%024681012VTE up to Day 15 (%)Placebo

9、 34/323Fondaparinux 18/321 p=0.029Fatal PE00/429 5/4201.5%Cohen AT et al. BMJ 2006;332;325-329急性PTE治療研究u磺達(dá)肝癸鈉使用方法u 100kg 10mg20結(jié)果間接間接 Xa 因子抑制劑因子抑制劑生物素化依達(dá)肝素CASSIOPIACASSIOPIA研究研究 Enoxaparin followed by once-weekly idrabiotaparinux versus enoxaparin plus Enoxaparin followed by once-weekly idrabiotapar

10、inux versus enoxaparin plus warfarin for patients with acute symptomatic pulmonary embolism: a warfarin for patients with acute symptomatic pulmonary embolism: a randomised, double-blind, double-dummy, non-inferiority trialrandomised, double-blind, double-dummy, non-inferiority trial 入組時(shí)間：入組時(shí)間：2006.

11、08-2010-012006.08-2010-01 入組病例：入組病例：32023202例例 Lancet. 2012. 379(9811): 123-9.生物素化依達(dá)肝素Idrabiotaparinux用于PTE的治療結(jié)果：主要終點(diǎn)結(jié)果：主要終點(diǎn)復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)Idrabiotaparinux用于PTE的治療安全性終點(diǎn)安全性終點(diǎn)出血出血Idrabiotaparinux用于PTE的治療終止治療后的有效性終止治療后的有效性直接 Xa因子抑制劑FXa in the prothrombinasecomplexFXaDirectFXa inhibitors 直接直接Xa 因子抑制劑能夠抑制凝血酶原復(fù)合物中的因

12、子抑制劑能夠抑制凝血酶原復(fù)合物中的 Xa 因子因子直接直接 Xa 抑制劑抑制劑抗凝藥物的應(yīng)用 一、抗凝藥物的基本分類一、抗凝藥物的基本分類 1 1、阻止纖維蛋白形成的藥物：肝素、華法令、香豆乙酯、蚓激酶等、阻止纖維蛋白形成的藥物：肝素、華法令、香豆乙酯、蚓激酶等 2 2、促進(jìn)纖維蛋白溶解的藥物：尿激酶、鏈激酶、降纖酶、阿替普酶等、促進(jìn)纖維蛋白溶解的藥物：尿激酶、鏈激酶、降纖酶、阿替普酶等 3 3、抗血小板藥物：阿司匹林、前列環(huán)素、雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷、阿那格雷登、抗血小板藥物：阿司匹林、前列環(huán)素、雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷、阿那格雷登 二、阻止纖維蛋白形成的藥物二、阻止纖維蛋白形成的藥物 1 1、肝素類

13、、肝素類 1)1)、成份及種類：肝素鈉、成份及種類：肝素鈉/ /鈣，普通鈣，普通/ /低分子低分子; ;多種氨基葡聚糖苷的混合物多種氨基葡聚糖苷的混合物 2)2)、機(jī)制：、機(jī)制： 、與、與AT-IIIAT-III結(jié)合，抑制凝血酶原激酶的形成結(jié)合，抑制凝血酶原激酶的形成 、干擾凝血酶原的、干擾凝血酶原的作用作用 、干擾凝血酶對(duì)因子、干擾凝血酶對(duì)因子XIIIXIII的激活，影響非溶性纖維蛋白的形成的激活，影響非溶性纖維蛋白的形成 、防止、防止血小板的聚集和破壞血小板的聚集和破壞 、降血脂作用：活化和釋放脂蛋白酶、降血脂作用：活化和釋放脂蛋白酶 3)3)、臨床注意事項(xiàng)：、臨床注意事項(xiàng)： 、靜脈注射后

14、半衰期、靜脈注射后半衰期1616小時(shí)小時(shí)( (平均平均1.51.5小時(shí)小時(shí)) )，與劑量有相關(guān)性，與劑量有相關(guān)性 、與其他抗凝藥、與其他抗凝藥物合用可增加出血危險(xiǎn)物合用可增加出血危險(xiǎn) 、與部分藥物有配伍禁忌：部分氨基糖甙類抗生素、紅、與部分藥物有配伍禁忌：部分氨基糖甙類抗生素、紅霉素、萬古霉素、頭孢哌酮鈉、氯丙嗪、異丙嗪、麻醉性鎮(zhèn)痛藥等霉素、萬古霉素、頭孢哌酮鈉、氯丙嗪、異丙嗪、麻醉性鎮(zhèn)痛藥等 、外科及手、外科及手術(shù)使用術(shù)使用( (用于預(yù)防深靜脈血栓形成用于預(yù)防深靜脈血栓形成) )：術(shù)前：術(shù)前1212小時(shí)給藥一次，小時(shí)給藥一次，( (用量視不同劑型而異用量視不同劑型而異) )，術(shù)后每日一次，連

15、用術(shù)后每日一次，連用510510日。日。 、體外循環(huán)：普通肝素：、體外循環(huán)：普通肝素：375U375U/kg/kg，體外循環(huán)超過，體外循環(huán)超過1 1小時(shí)者，小時(shí)者，125U125U/kg/kg。 、預(yù)防性使用肝素后，應(yīng)避免硬膜外麻醉、預(yù)防性使用肝素后，應(yīng)避免硬膜外麻醉 、肝素過量，、肝素過量，可用可用1%1%硫酸魚精蛋白中和。硫酸魚精蛋白中和。 2、香豆素類 1)、華法令：為香豆素類口服抗凝劑，結(jié)構(gòu)與VitK類似。 2)、機(jī)制： 、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗VitK的作用，阻斷維生素K環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问剑咕S生素K依賴的凝血因子的-羧化作用產(chǎn)生障礙。 、可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生維生素K依賴性凝血因子前體物質(zhì)，降低凝

16、血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)。 3)、臨床注意事項(xiàng)： 、口服吸收迅速，生物利用度100%。半衰期4050小時(shí)。作用發(fā)揮慢，1224小時(shí)出現(xiàn)抗凝作用，13日達(dá)高峰，單次給藥持續(xù)時(shí)間25日，多次給藥持續(xù)時(shí)間45日。 、近期手術(shù)及術(shù)后3天內(nèi)、腦、脊髓及眼科手術(shù)者禁用。 、長(zhǎng)期應(yīng)用最低維持劑量期間，如需進(jìn)行手術(shù)，可先靜脈注射維生素K150mg，但在進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)及眼科手術(shù)前，應(yīng)先停藥;胃腸手術(shù)后，應(yīng)檢查大便潛血。 、藥物相互作用： 、應(yīng)用INR檢測(cè)，如過度延長(zhǎng)，或出現(xiàn)其他不良反應(yīng)時(shí)，停藥及使用維生素K。 三、促進(jìn)纖維蛋白溶解的藥物 1、 尿激酶 1)、來源：健康人尿液中提取的蛋白水解酶，也可由人腎細(xì)胞培

17、養(yǎng)制取。 2)、機(jī)制 、直接作用于血塊表面的纖溶酶原，產(chǎn)生纖溶酶，使纖維蛋白溶解。凝血因子凝血因子編輯編輯因子因子 I I， 纖維蛋白原纖維蛋白原因子因子 II,II,凝血酶原凝血酶原因子因子 III,III,組織因子組織因子因子因子 IV,IV,鈣因子（鈣因子（Ca2+)Ca2+)因子因子 V,V,促促凝血凝血球蛋白原，易變因子球蛋白原，易變因子因子因子 VII,VII,轉(zhuǎn)變加速因子前體，轉(zhuǎn)變加速因子前體，促凝血酶原激酶促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶原激酶因子因子 VIII,VIII,抗抗血友病血友病球蛋白球蛋白A (A (AHGAHG A), A),抗血友病因子抗血友

18、病因子A A （AHFAAHFA),),血小板血小板輔助因子輔助因子 I,I,血友病因子血友病因子 VIII VIII 或或 A,A,因子因子 IX,IX,抗抗血友病血友病球蛋白球蛋白B (B (AHGAHG B) B)，抗血友病因子抗血友病因子B (B (AHFAHF B) B)，血友病因子，血友病因子 IX IX 或或 B B因子因子 X,STUARTX,STUART(-(-PROWERPROWER)-F,)-F,自體自體凝血酶原凝血酶原C C因子因子 XI,ROSENTHALXI,ROSENTHAL因子，抗因子，抗血友病血友病球蛋白球蛋白C C因子因子 XII,HAGEMANXII,HA

19、GEMAN因子，因子， 表面因子表面因子因子因子 XIII,XIII,血纖維穩(wěn)定因子血纖維穩(wěn)定因子RivaroxabanEINSTEINDVT & EINSTEINDVT & Extension: Oral Extension: Oral Rivaroxaban for Symptomatic Rivaroxaban for Symptomatic Venous Venous ThromboembolismThromboembolismEINSTEINPE: Oral EINSTEINPE: Oral Rivaroxaban for the Rivaroxaban for th

20、e Treatment of Treatment of Symptomatic Symptomatic Pulmonary Pulmonary EmbolismEmbolismMAGELLANMAGELLANRivaroxaban for Rivaroxaban for ThromboprophylaxisThromboprophylaxis in in Acutely Ill Medical Acutely Ill Medical PatientsPatients1) 1) patientswithpatientswith DVT without symptomatic PE (Einste

21、in-DVT) DVT without symptomatic PE (Einstein-DVT) 2) patients with PE with or without symptomatic DVT (Einstein-PE).2) patients with PE with or without symptomatic DVT (Einstein-PE).After After randomization, patients allocated to the rivaroxaban arm will randomization, patients allocated to the riv

22、aroxaban arm will receive rivaroxaban receive rivaroxaban 15 mg twice-daily for a total of 3 weeks 15 mg twice-daily for a total of 3 weeks followed by rivaroxaban followed by rivaroxaban 20 mg 20 mg once-daily. once-daily. Patients Patients allocated to the comparator arm allocated to the comparato

23、r arm will receive will receive enoxaparin twice-enoxaparin twice-daily for at least 5 days in combination with daily for at least 5 days in combination with VKA (overlap VKA (overlap 4 to 5 4 to 5 days) and will continue with VKA only if the INR has been 2 days) and will continue with VKA only if t

24、he INR has been 2 on on two two consecutive measurements at least 24 hours apart. consecutive measurements at least 24 hours apart. The The Continued Treatment Study Continued Treatment Study 3) 3) patients patients with confirmed symptomatic DVT or pulmonary embolism who with confirmed symptomatic DVT or pulmonary embolism who had been treated for 6 or 12 months with a vitamin K antagonist or had been treated for 6 or 12 months with a vitamin K antagonist or rivaroxaban were randomly ass